Interacción Célula-Célula, Célula -Matriz Celular De las células a los tejidos. Nuestro organismo representa uno de los estadios más evolucionados que existen en la naturaleza, pero este grado de enorme complejidad debe de haber surgido originalmente de la asociación de organismos unicelulares que poco a poco fueron desarrollando la capacidad de asociarse y de comunicarse. De organismos unicelulares fueron evolucionado a organismos pluricelulares que a medida que fueron adquiriendo mayor complejidad estructural, debieron autoorganizarse para distribuir las funciones que le permitirían sobrevivir, desarrollando contactos estrechos para poder interactuar con otras células. De esta manera surgen los tejidos, agrupaciones celulares con diferentes funcio nes que permiten a los organismos multicelulares nutrirse, metabolizar, reproducirse, movilizarse, etc. Las primitivas asociaciones de células, que todas eran iguales, evolucionaron y se formaron luego diferentes tejidos dentro de cada organismo. Los teji dos se reunieron para formar órganos y, a partir de ellos, se formaron aparatos y sistemas. Al existir éstos, se establecieron jerarquías, muy diversas interacciones y, finalmente, sistemas de control y regulación. Se formaron las glándulas y un sistema maestro de control. Estos sistemas de control requirieron también, entre otras cosas, de la modificación y adecuación de las membranas de las células en las cuales residían. Hubo necesidad de sistemas receptores más capaces para reconocer, procesar y retrans mitir señales, algunas de ellas a distancias enormes, si se toma en cuenta la dimensión de las células emisoras y receptoras. Los tejidos están constituidos por células que cumplen una misma función. Nosotros, como organismos multicelulares, estamos compuestos por cuatro tipos de tejidos con sus distintas variedades que dependen de la función que desarrollan: epitelial, conectivo, nervioso y muscular. Las células del tejido epitelial tienen múltiples funciones: absorción, secreción, intercambio, protección. El tejido conectivo o conjuntivo como su nombre lo indica conecta, reúne otros tejidos, los sostiene y nutre a través de los vasos sanguíneos que por él circulan y proporciona el sustrato y las células que intervienen en los mecanismos de defensa. El tejido nervioso es el encargado de la comunicación con el mundo exterior y nuestro medio interno a través de la
transmisión del impulso nervioso que obedece a estímulos externos e internos. La contracción del tejido muscular nos provee del movimiento. LAS UNIONES INTERCELULARES Para comprender como las células se mantienen unidas formando los diferentes tejidos y órganos, debemos recordar que las mismas están limitadas por su membrana plasmática (MP) constituida por una bicapa fosfolipídica que le confiere impermeabilidad, elasticidad y resistencia, en la que se insertan proteínas integrales que mantienen la estabilidad de la membrana y permiten el transporte de sustancias a través de la misma, y finalmente, hidratos de carbono, responsables de su asimetría. Para unirse entre sí y a la matriz extracelular que las rodea, las células desarrollan estructuras especiales que les permiten unirse fuertemente, sellarse entre sí o comunicarse entre una y otra Ahora bien, son las proteínas las que intervienen en los procesos de adhesión entre las células y el medio que las rodea, de las cuales existe una gran variedad que se conocen como moléculas de adhesión celular o CAM, las que actúan como su nombre lo indica adhiriendo con firmeza y especificidad las células animales entre sí, permitiendo también su comunicación y estabilizando sus interacciones. Básicamente estas estructuras tienen tres componentes: 1. Moléculas de adhesión celular, CAM, que conectan célula con célula o célula con la matriz extracelular, MEC, que las rodea. 2. Proteínas adaptadoras entre CAM y citoesqueleto. 3. Filamentos del citoesqueleto. Existen 5 tipos de CAM: Cadherinas: son las mas importantes, son glucoproteínas integrales de membrana con una región extracelular N, un segmento transmembrana simple y una cola citoplasmática C. La región extracelular es la responsable de la fijación del calcio y de la adhesión. El extremo C se une al citoesqueleto. De la superfamilia de las Inmunoglobulinas (Ig): son importantes en el tejido nervioso en las neuronas y células de sostén (gliales), sobre todo durante el desarrollo embrionario y diferenciación del tejido nervioso. En estas interacciones no interviene el calcio y se mantienen estables durante toda la vida de las células. Selectinas: intervienen facilitando el pasaje de las células de defensa desde el torrente sanguíneo (glóbulos blancos o leucocitos) a través de las paredes de los capilares sanguíneos en el lugar donde se produce una inflamación o infección. Para poder salir de la circulación estos elementos deben romper los contactos entre las células endoteliales que revisten los vasos y entre los leucocitos de la sangre y estas células. Estas rupturas son mediadas por las selectinas que ocupan vesículas intracitoplasmáticas y que son liberadas al ser estimuladas por señales provenientes del foco infeccioso. Requieren la presencia de calcio para interactuar. Mucinas
Integrinas: actúan entre las células y la MEC, son proteínas de transmembrana que constituyen un complejo de receptores celulares que unen las células a componentes de la MEC, entre ellos, al colágeno y la laminina. El extremo externo se une a los componentes del colágeno mientras que el interno lo hace con el citoesqueleto (actina) a través de la proteína talina. De esta manera se explica la acción que ejerce el la MEC sobre el citoesqueleto. La matriz extracelular es secretada por las propias células y es una red de proteínas e hidratos de carbono que forma un ambiente especial que permite la difusión de gases, nutrientes y productos secretados y de deshecho entre la sangre y los tejidos. Contiene proteínas como el colágeno que le confiere resistencia, proteoglucanos y glucoproteínas que proveen viscosidad reteniendo agua y las fibronectinas, proteínas multiadhesivas, tienen afinidad tanto para el colágeno como para las integrinas de la membrana de las células. Su función principal es la fijación de células a matrices que contienen colágeno Las uniones entre las células constituyen los: Desmosomas: están constituidos por una placa proteica en la cara interna citosólica de la MP, llamada placa del desmosoma en la cual se insertan filamentos intermedios del citoesqueleto, que se continúan con las cadherinas que se proyectan al espacio intercelular entrelazándose a las de la otra célula uniéndolas entre sí. Estas uniones requieren la presencia de calcio extracelular. Los filamentos intermedios varían en los distintos tipos celulares, así en las células epiteliales son filamentos de queratina, en las células musculares del corazón están compuestos de vicentina. Entre las células epiteliales no existe matriz extracelular, por eso apoyan en una membrana especial denominada lámina basal que las separa del tejido conectivo, pues bien en este caso las células epiteliales que tienen contacto con esta lámina desarrollan estructuras parecidas para fijarse a las mismas, pero como solo están en la célula se llaman hemidesomosomas. Unión o zónula adherente: se encuentra en varios tipos celulares y es semejante al desmosoma solo que la placa proteica es menos densa y en ella se insertan filamentos de actina, también poseen un material electrodenso entre
las membranas que es atravesado por las cadherinas. Unión o zónula oclusiva u ocluyente: en este tipo de unión se fusionan las dos membranas externas de dos células contiguas impidiendo el pasaje de iones y moléculas entre las células, obligándolas al control estricto de la MP. Se las encuentra separando los líquidos extracelulares que bañan las regiones apicales y basales de las células (con el objeto de que cumplan sus respectivas funciones) y forman barreras que tornan impermeables determinadas cavidades (como la luz del intestino). En este tipo de relación entre células, hileras de proteínas integrales de membrana (como la ocludina y la claudina) forman, con la porción que se proyecta al espacio intercelular, uniones extremadamente fuertes con las similares de la célula adyacente y prácticamente fusionan ambas células estableciendo una unión impermeable. La porción citosólica de estas células se relaciona al citoesqueleto. Complejo de unión: está presente en la zona apical de varios epitelios y está constituido por unión oclusiva, adherente y una hilera de Desmosomas. En el caso del epitelio intestinal constituyen la trama terminal, conteniendo filamento de actina y miosina que se fijan a la zónula de adhesión y se continúan con el resto de los filamentos del citoesqueleto. Unión comunicante, gap, nexo o unión en hiato: permite la comunicación entre las células permitiendo que las mismas actúen en forma coordinada y armónica. Se las encuentra prácticamente en todos los tipos celulares. Las células presentan canales o tubos proteicos paralelos que atraviesan las membranas de las dos células. Cada tubo está constituido por la aposición de dos tubos menores llamados conexones, cuyos poros hidrofílicos se abren o se cierran regulando el pasaje de pequeñas moléculas, hormonas, iones y mensajeros citoplasmáticos, para coordinar las respuestas de las células a estímulos fisiológicos. Con respecto a los gaps agreguemos aquí que son canales llenos de agua que comunican el citosol de una célula con el de otra adyacente permitiendo el desplazamiento de moléculas muy pequeñas entre ellas, por Ej. iones, aminoácidos, fosfatos de nucléosidos, mensajeros
intracelulares como el AMPc. Están formados por una proteína transmembrana llamada conexina que se dispone formando un canal hexagonal. ADHESION CELULA MATRIZ EXTRACELULAR En los animales no todas las células se unen entre sí como sucede con las del tejido epitelial, sino que en otros tejidos están rodeadas de un ambiente especial llamado matriz extracelular (MEC) que es secretado por las propias células. Es una red o malla de proteínas e hidratos de carbono que rellena los espacios entre las células formando un armazón que adhiere y sostiene a las células y al mismo tiempo sirve de medio de difusión vehiculizando nutrientes, gases, productos de secreción y deshecho de la célula desde y hacia la sangre así como tiene un papel relevante en la transducción de señales como factores de crecimiento y reordenamiento celular. Estas funciones se pueden realizar por interacciones entre las CAM de la MP que se fijan a los componente de MEC y del citoesqueleto. Las integrinas son las principales CAM que intervienen, también las selectinas y proteoglucanos. En los vegetales la pared celular tiene la misma función que la MEC pero diferente composición química. La MEC está compuesta por un material hidrofílico, la sustancia amorfa o sustancia fundamental con un componente inorgánico de agua y sales y otro orgánico, rico en proteoglucanos y proteínas multiadhesivas, que fijan estos componentes a receptores de la superficie celular. Además contiene fibras, que son moléculas proteicas alargadas, que se agregan en estructuras fibrilares o fibrosas, de colágeno y elastina. La calidad y las variaciones en cantidad de células y MEC, así como la arquitectura como se organizan, son los responsables de la diversidad de los tejidos. Por ejemplo, la disposición de cristales de fosfato de calcio explica porqué son duros el hueso y los diente, mientras que otros son gelatinosos o son rígidos pero ceden ante presiones como el cartílago. Otros en cambio como los tendones, son resistentes por la disposición de las fibras colágenas. En la capa intermedia entre el tejido epitelial y el tejido conectivo, alrededor de las células musculares, de los capilares sanguíneos y vasos linfáticos, la MEC toma la forma de una delgada capa laminar, llamada lámina basal que es un trenzado de moléculas muy importante para la función celular. La MEC es secretada por las células del tejido conectivo, principalmente los fibroblastos, mientras que la lámina basal es secretada por las células epiteliales. Sustancia amorfa: constituida por glicoproteínas alargadas: fibronectina que adhiere células no epiteliales a la MEC y laminina que adhiere células epiteliales a la lámina basal. Además contiene los glucosaminoglucanos (GAG) que forman un gel hidratado que contiene a los otros elementos y que permite la circulación en los tejidos conectivos de nutrientes, hormonas y otros mensajeros químicos. Los GAG más abundantes son el ácido hialurónico, condroitinsulfúrico, dermatansulfato, queratansulfato y heparansulfato. Los GAG se unen por uniones covalentes a proteínas formando los proteoglucanos.
Los GAG son polímeros lineales de disacáridos con un grupo radical amino, otro carboxilo y otro radical sulfato, excepto el ácido hialurónico. Su carácter hidrófilo se debe a que estas moléculas tienen elevadas cargas negativas que atraen una gran cantidad de cationes (sobre todo sodio), siendo osmóticamente activa para atraer el agua. Este gel es muy importante en el proceso de desarrollo embrionario, en la regeneración y cicatrización de los tejidos e interacciona con el colágeno. También la MEC es muy importante en patología, por su viscosidad retarda la penetración de bacterias y aquéllas que secretan enzimas como la hialuronidasa (estafilococos) o la colagenasa (Clostridium del tétanos), digieren la MEC y se diseminan con mayor facilidad. La fibronectina y la laminina son glicoproteínas alargadas adhesivas y extracelulares que contienen en sus moléculas sitios que las unen a células y a componentes de la MEC. Las fibronectinas actúan como puentes de unión entre la célula y la MEC. Tienen un papel muy importante en el desarrollo embrionario porque orienta las células que van a formar el mesodermo que es una región del embrión donde se diferenciará el tejido conectivo. La laminina está compuesta por tres polipéptidos enrollados en forma de cruz, que también presentan porciones que se unen al colágeno de tipo IV, al heparansulfato y a receptores celulares de laminina formando puentes. La lámina basal es un trenzado de moléculas constituido por colágeno de tipo IV más una inmensa cantidad de proteínas, de las cuales la más importante es la laminina y el proteoglucano heparansulfato. El colágeno de tipo IV forma una malla de gallinero entre las cuales se disponen las proteínas. Por su contenido en GAG tiene una carga negativa que sirve como filtro aniónico, razón por la cual se produce el filtrado del plasma sanguíneo en el riñón. En el pulmón la lámina basal impide el paso de material extraño inspirado en el aire a los tejidos.
Los componentes de la lámina basal son producidos por células epiteliales, endoteliales, musculares pero no por células del tejido conectivo. Fibras: Colágeno: Se trata de una proteína que apareció en forma temprana durante la evolución a partir de una proteína inicial que fue adoptando estructuras, funciones y reacciones diferentes. Es la principal proteína fibrosa insoluble de la MEC y la más abundante de las proteínas animales, constituyendo el 25% del total de las proteínas del cuerpo. Su unidad estructural corresponde a una proteína larga y delgada compuesta por tres subunidades arrolladas que forman una estructura helicoidal debido a su abundante contenido de tres aminoácidos; glicina, prolina e hidroxiprolina, cada uno de ellos con una función precisa. Estas triples hélices se asocian entre sí formando estructuras con creciente grado de polimerización, de la cual dependen los diferentes tipos de colágeno. Existen por lo menos 16 tipos, pero el 80 90% se compone de los tipos I, II, III y IV, todos tienen la misma finalidad que es la de ofrecer resistencia al estiramiento. En los tipos I, II y III, las moléculas se asocian paralelamente formando fibrillas. El tipo IV forma un retículo bidimensional, red de malla de gallinero, porque las moléculas se asocian en sus extremos. El colágeno de tipo I presenta el mayor grado de polimerización, con múltiples y fuertes enlaces covalentes que lo adaptan para resistir fuertes tensiones. Las fibras son más gruesas y se asocian formando haces constituyendo las fibras colágenas del tejido conectivo. Por estas características forman tendones, aponeurosis, dermis de la piel y huesos. En el tipo II que forma la MEC del cartílago, la polimerización se detiene en fascículos de fibrillas que al asociarse con condroitinsulfato, le confiere la compresibilidad por su carácter altamente hidrófilo, funcionando como una esponja que pierde agua al ser comprimida y se embebe en la misma cuando cesa la compresión. Esta característica es muy importante en el caso de las articulaciones sometidas a presiones. En el tipo III las fibrillas se agrupan formando fibras delgadas, llamadas fibras reticulares del tejido conectivo, las cuales son muy importantes en los órganos sometidos a cambios de volumen y forma como las arterias, el músculo liso el tubo digestivo, del útero, etc. Se forman puentes de proteoglucanos entre las fibrillas confiriendo una elasticidad limitada a dichos órganos. La síntesis del colágeno se inicia en los ribosoma como procolágeno que ingresa al RER donde sufre varias reacciones de procesamiento y luego es glicosilado en el aparto de Golgi donde se empalman y alinean las tres cadenas y es secretado a la MEC como procolágeno. Allí una enzima los transforma en tropocolágeno que luego se polimeriza formando las fibrillas de colágeno. En este proceso es importante la vitamina C que actúa como cofactor
esencial. En su ausencia se produce el escorbuto que se caracteriza porque no se forman las triples hélices y en consecuencia se produce debilitamiento de las paredes de los vasos con frecuentes hemorragias y de los ligamentos dentarios con caída de los dientes. Las fibras elásticas son responsables de la elasticidad y resistencia de la piel, arterias y pulmones donde son muy abundantes. Al ser traccionadas se estiran volviendo a su longitud inicial cuando cesa la tracción. Están constituidas por una glucoproteína, la elastina, altamente hidrofóbica cuyas moléculas parcialmente enrolladas, se unen entre sí formando una red (piel y pulmón). Al lado de las fibras se disponen otras proteínas diferentes que forman fibrotúbulos.