Avances en el tratamiento de la diabetes

Algunos datos En España se estima que 5,3 millones de personas son diabéticas y 2 millones de ellas no lo saben. 25.000 españoles mueren cada año a causa de la diabetes. Supone un coste anual al Sistema Nacional de Salud (SNS) de unos 23.000 millones de euros. 17.630 millones son por costes indirectos (8.400 millones por absentismo laboral, 9.484 millones por jubilaciones anticipadas y 101 millones por gastos sociales). Por su parte, los costes directos son de 5.447 millones, siendo 1.708 euros el coste anual por paciente y tratamiento hospitalario. 2

Claves sobre la diabetes tipo 2 Diabetes tipo 2: 87% de los casos diabetes Afecta a todas las edades pero presenta una mayor incidencia con la edad Se relaciona con factores genéticos pero también con otras otros factores prevenibles (obesidad, sedentarismo) Crece de forma alarmante el número de casos y los costes asociados a su tratamiento Las estrategias de prevención (dieta y ejercicio), constituyen además el primer escalón de tratamiento 3

Claves sobre la diabetes tipo 2 Su evolución se asocia con graves complicaciones macro y microvasculares y nerviosas que conducen a un aumento del riesgo cardiovascular (insuficiencia cardiaca, infarto, ictus), ceguera, nefropatía, neuropatía periférica, amputaciones, y más recientemente se ha asociado con deterioro cognitivo, enfermedades neurodegenerativas. Importancia de la prevención y tratamiento de la DM2 4

Fisiopatología de la diabetes tipo 2 Células beta: Secreción de insulina alterada Disminución del efecto incretina Lipolisis aumentada Células alfa: Secreción de glucagón aumentada Hiperglucemia Reabsorción de glucosa aumentada Producción de glucosa aumentada Resistencia a la insulina Disminución de la captación de glucosa 5

Tratamiento de la diabetes Estilo de vida: alimentación y ejercicio Farmacoterapia Educación Terapéutica Control 6

Tratamiento de la diabetes: Estilo de vida No hay una dieta única (mediterránea, DASH, baja en grasas, baja en carbohidratos, etc.) Estrategias de control de dieta (contaje de carbohidratos, método del plato, intercambios, índice glucémico) Definir objetivos teniendo en cuenta al paciente y revisarlos con el tiempo Ejercicio adecuado a la situación del paciente Mantener los cambios en el tiempo Infografía sobre alimentación saludable de la International Diabetes Federation 2015 7

Alternativas farmacológicas Aporte de insulina exógena Aumentar la sensibilidad a la insulina endógena [glucosa] plasmática Reducir la absorción digestiva de glucosa Aumentar la excreción renal de glucosa Aumentar la secreción/liberación de insulina endógena 9

Alternativas farmacológicas Insulina regular Insulina NPH Análogos de acción rápida (lispro, aspart) Análogos de acción lenta (glargina, detemir, degludec) Insulina y análogos Aporte de insulina exógena [glucosa] plasmática Aumentar la sensibilidad a la insulina endógena Reducir la absorción digestiva de glucosa Biguanidas Tiazolidindionas Inhibidores de alfa-glucosidasas Fibra Metformina Pioglitazona Goma-Guar Acarbosa, miglitol Dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina Inhibidores de SGLT-2 Aumentar la excreción renal de glucosa Aumentar la secreción/liberación de insulina endógena Sulfonilureas Meglitinidas ar-glp-1 Glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glisentida, glipizida Repaglinida, nateglinida Exenatida, lixisenatida, liraglutida, dulaglutida, albiglutida Inhibidores de DPP-4 Linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina 10

Tratamiento de la diabetes: Farmacoterapia algoritmo 11

Tratamiento de la diabetes: Farmacoterapia Estilo de vida Farmacoterapia (Monoterapia) 2º fármaco 3 er fármaco y/o insulinoterapia 12

Dispensación por grupos 13

Dispensación por grupos 14

Biguanidas Metformina la glucemia en un 1,5-2% el riesgo cardiovascular en algunos subgrupos Efectos adversos gastrointestinales: incrementar progresivamente la dosis 15

Sulfonilureas Actúan sobre un receptor en asociado al canal de K ATP facilitando la liberación de insulina: Efectos negativos sobre la célula b? Mejor de acción corta, con menor riesgo de hipoglucemia Dan lugar a aumento de peso 16

IDPP-4 Aumentan la vida media de las incretinas: aumentan la liberación de insulina y reducen los niveles de glucagón de forma dependiente de la glucemia. Se emplean en asociación Riesgo de hipoglucemia y molestias gastrointestinales y pancreatitis (vigilar riesgo de cáncer de páncreas con sitagliptina). Con saxagliptina, edema maleolar e insuficiencia cardiaca. 17

Inhibidores de SGLT-2 1 os en demostrar disminución del riesgo cardiovascular Canagliflozina: Estudio CANVAS Dapagliflozina: Estudio DECLARE- TIMI 58 Emplagliflozina: Estudios EMPA-REG y CDV-REAL: hospitalización por IC: 39% muerte: 51% riesgo combinado: aprox. el 42% 18

Meglitinidas Secretagogos de acción corta. Actúan sobre un receptor diferente a sulfonilureas sobre el canal K ATP. Repaglinida acapara prácticamente toda la prescripción de este grupo y se puede usar en monoterapia como alternativa a metformina, mientras que nateglinida sólo está autorizada en asociación. Baja incidencia de hipoglucemias, infecciones respiratorias, molestias digestivas. 19

Tiazolidindionas Pioglitazona es un agonista de PPARg indicada como segunda o tercera opción. Aumenta la sensibilidad a insulina por un mecanismo diferente a metformina y se emplea como alternativa o en asociación. Aumenta la transcripción génica de factores vinculados al metabolismo hidrocarbonado y lipídico (6-8 semanas hasta efecto máximo). Efectos adversos: aumento de peso, edema, malestar abdominal, riesgo incrementado de fractura ósea y de cáncer de vejiga. 20

Inhibidores de alfa-glucosidasas Impiden la obtención de glucosa a partir de los carbohidratos impidiendo su absorción y reduciendo así la glucemia postprandial. Su prescripción es baja en nuestro medio (<1%), mayoritaria para acarbosa (80%) frente al miglitol (20%). 21

ADO en asociación Metformina + IDPP-4 Pioglitazona y otros Metformina + ISGLT-2 Persiguen un efecto sinérgico y la mejora del cumplimiento terapéutico. Representan actualmente el 17% de las prescripciones de antidiabéticos. Asocian fundamentalmente metformina, que aumenta la sensibilidad a insulina, con IDPP-4 (secretagogos), pioglitazona y más recientemente ISGLT-2 (glucosúricos) Asociaciones con pioglitazona, alternativa para pacientes que no toleran la metformina 22

Agonistas del receptor de GLP-1 Péptidos obtenidos por tecnología de ADN recombinante que presentan diferentes variaciones frente al GLP- 1 natural que les confiere resistencia frente a la DPP-4, prolongando su vida media. Difieren en su duración de acción que dependerá de su estructura y formulación galénica. Facilitan la liberación de insulina. 23

Ar-GLP-1 K K E H G E G T F T S D L S R V A E E E M Q K F I E W L K N G G E L K K K K S P P A Lixisenatida G P S H A E G T F T S D V S K A A Q G E L Y S F I A W L V R G R G Liraglutida S H A E G T F T S D V 7 9 S K A A Q G E L Y S E F 36 I A W L V K G R G Secuencia 7-37 de GLP-1 E F Lugar diana de DPP-4 H G E G T F T S D V S K A A Q G E L Y S I A W L V K G R Albiglutida E H G E G T F T S D L L S R V A E E E M Q K F I E W L K D G G P S S P P A Exenatida H G E G T F T S D G S K A A Q G E L Y S F I A W L V K G R G V S G V S G G G G S S V rh- Albúmina G S D G D Y R S R Y S L G L T G T E K E F K F G V G S G G G G S G G G S G G G G S G G T V G T Q L G L Q G A W A E W E A A A G A G K I I K H E F H F E G G S A G G S A Fc IgG Fc IgG Dulaglutida 24

Insulinas Difieren en su inicio y duración de acción, determinados por factores galénicos y biológicos y se dispone de asociaciones bifásicas Glulisina ejerce un efecto antiapoptótico sobre la célula b FDA ha autorizado una nueva insulina inhalada (Afrezza Tm ). 25

Insulinas Cadena A Insulina Asn- 3 Cadena B -Thr-Pro 27 28 -Lis -Thr 29 30 Cadena A Cadena A Asn- 3 Cadena B -Thr 27 Insulina lispro -Lis 28 -Pro 29 -Thr 30 Cadena A Asn- 3 Cadena B -Thr-Asp 27 28 Insulina aspart -Lis -Thr 29 30 Lis- 3 Cadena B -Thr 27 -Pro 28 -Glu 29 -Thr 30 Insulina glulisina 26

Insulinas Insulina glargina Cadena A -Gly 21 Cadena B -Thr 27 -Pro 28 -Lis -Thr 29 30 -Arg 31 -Arg 32 Insulina Cadena A Insulina detemir Cadena A -Pro 21 Asn- 3 Cadena B -Thr-Pro 27 28 -Lis 29 -Thr 30 Insulina degludec Cadena B Cadena A Cadena B -Thr 27 -Pro 21 -Thr 27 -Pro 28 -Pro 28 -Lis -Ácido mirístico 29 -Lis -L-g-Glu -Ne-hexadecandioico 29 27

Tratamiento de la diabetes: Educación Terapéutica Conocimientos Habilidades Actitudes Planes de cuidados Objetivos de control Prevenir la aparición de complicaciones y optimizar los resultados del tratamiento Estudio observacional transversal Diabetes Attitudes Wishes and Needs (DAWN) (2001-2006): únicamente el 2,9% de los pacientes seguían la recomendaciones de autocuidado en cuanto a dieta y ejercicio DAWN2 en España (2015) - Reforzar mensajes sobre el beneficio del autocuidado - Promoción social del ejercicio físico y los hábitos alimentarios saludables - Formación al paciente, a los familiares y los profesionales 29

Tratamiento de la diabetes: Control Parámetros de referencia Parámetro Sistemas de autocontrol Objetivo HbA1C <7% Presión arterial Colesterol total 140/86 mm Hg IMC <27 Kg/m 2 <185 mg/dl o menor si hay factores de riesgo cardiovascular Aplicaciones informáticas de ayuda al paciente diabético - Sociedad Española de Diabetes - 31

Tratamiento de la diabetes: Control Sistemas de autocontrol 32

Tratamiento de la diabetes: Control Aplicaciones informáticas de ayuda al paciente diabético -Sociedad Española de Diabetes 33

Velocidad de absorción y excreción de glucosa (mg/min) 800 600 400 Excreción normal Excreción en DM2 Reabsorción DM2 Reabsorción normal 200 0 0 200 400 600 800 Rango de glucemia normal Glucosa plasmática (mg/dl) 35

Insulina mu/l Resistencia a la insulina 80 Sobrecarga oral de glucosa 60 40 Normal Sobrecarga oral en DM2 Infusión i.v. en DM2 20 DM2 0 Infusión i.v. de glucosa 0 60 120 180 Tiempo (min) 36

Resistencia a GIP Glucotoxicidad Resistencia a la insulina Incretinas Deficiencia de GLP-1 Patogénesis del fallo de la célula betapancreática en la DM2 Lipotoxicidad Edad Genes Hipersecreción de PAI 37

Tratamiento de la diabetes: Control Tipo de valoración Fotometría de reflectancia Electroquímicos GOD (Glucosa oxidasa) GDH-NAD (glucosa-deshidrogenasa con nicotinamida-adenina-nucleótido) Sistemas de autocontrol GDH-FAD (glucosa-deshidrogenasa con flavin-adenina-dinucleótido) Glucosa-deshidrogenasa-pirrolquinolinaquinona (GDH-PQQ) (reacciones cruzadas con maltosa, galactosa o xilosa, icodextrina o inmunoglobulinas que incluyen maltosa como excipiente) 38

Some studies started during phase 3. All are randomized and double blind in patients with type 2 diabetes receiving usual care plus test agent and compared with placebo (or to comparator in CAROLINA). Recruited patients include a high proportion with high CV risk (e.g., history of CV events) or, specifically, recently experienced an acute coronary syndrome event. The primary end point is a composite of (time to) major cardiovascular events. ACE, Acarbose Cardiovascular Evaluation Trial; Angh, unstable angina requiring hospitalization; CANVAS, Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study; CAROLINA, Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes; DECLARE-TIMI58, Multicenter Trial to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Cardiovascular Events; ELIXA, Evaluation of Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes After Acute Coronary Syndrome During Treatment with AVE0010 (Lixisenatide); EXAMINE, Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin versus Standard of Care; EXSCEL, Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering; LEADER, Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results; NCT, clinical trials identifier number; NFMI, nonfatal MI; NFS, nonfatal stroke; REWIND, Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes; SAVOR-TIMI 53, Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus; TECOS: Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin. 39