PREVENCIÓN Y DIAGNÓSTICO MOLECULAR EN CÁNCER DE MAMA

IX SIMPOSIO INTERNACIONAL GEICAM Simposio Satélite I para asociaciones de mujeres con Cáncer de Mama 17 de abril de 2013 PREVENCIÓN Y DIAGNÓSTICO MOLECULAR EN CÁNCER DE MAMA Dr Santiago Olmos Antón

Cáncer En los países desarrollados el cáncer es la segunda causa de mortalidad después de las enfermedades cardiovasculares. Con los tratamientos disponibles hoy en los países desarrollados se curan más del 50% de todos los pacientes; La supervivencia media a los 5 años en cancer de mama se ha ido incrementando desde un 39% de 1960 al 61% en 1990 al 82.8% en 2002 Fuente: Estudio Eurocare 4 (The Lancet Oncology 2007 vol. 8 No 9:773-783 y The Lancet Oncol 2007 vol.8 No 9: 784-796). Avance contra el cancer Investigación: básica, clínica Registros de cáncer e investigación epidemiológica Prevención Tratamiento multidisciplinar

*MJ Sánchez et al, Ann Oncol 2010 Cáncer 2ª causa de muerte de los españoles 102.000 muertes anuales* 208.000 nuevos casos/año * Morirán de cáncer: 1 de 5 varones 1 de 6 mujeres Edad: el mayor factor de riesgo Prevenible: 75% de los casos 30% detectable en fases precoces

MJ Sánchez et al, Ann Oncol 2010 Incidencia La incidencia es el número de casos nuevos de cáncer en un periodo determinado de tiempo, generalmente un año. En mujeres se incrementará en 2012 el número de casos nuevos de cáncer de mama, de cáncer colorrectal y de cáncer de pulmón, mientras que disminuirán los casos de cáncer de estómago.

MJ Sánchez et al, Ann Oncol 2010 Mortalidad La mortalidad es el número de fallecimientos por cáncer en un periodo de tiempo determinado, generalmente un año. En mujeres, el cáncer de pulmón aumentará las muertes por cáncer en ~1.300 entre el año 2006 y el año 2012. En cuanto al cáncer de mama, el incremento de la mortalidad es discreto (~ 300). Las muertes por cáncer colorrectal se reducirán en 200 casos y las muertes producidas por el cáncer de estómago disminuirán también.

Predicción Mortalidad UE Febrero 2013 Malvezzi y col, Annals of Oncology predicciones de la mortalidad por cáncer en Europa. En los últimos años la tasa de mortalidad ha disminuído un 5% en las mujeres menores de 65 años, pero ha incrementado un 10% en las mujeres mayores de 65 años

Tendencias de la mortalidad por cancer en España A. Cabanes, et al, Cancer mortality trends in Spain: 1980 2007 Ann. Onc. 2010 21: iii14-iii20.

Predicción Mortalidad UE En los últimos años, la tendencia decreciente de la mortalidad no son iguales en todos los grupos de edad, en concreto, se ha estabilizado en las mujeres mayores en los últimos años y el aumento de las mujeres de edad 85 años. Sin embargo, la tasa de mortalidad ha disminuido en las mujeres jóvenes y de mediana edad. Alvaro-Meca, Public Health Volume 126, Issue 10 2012 891-895

Factores de Riesgo ANTECEDENTES PERSONALES (patología o biopsia mamaria previa; irradiación previa) Factores inmutables SEXO -- EDAD -- RAZA -- GENÉTICA (10%) Factores Modificables: TABACO -- DIETA -- AMBIENTE -- ACT. FÍSICA HIPERESTROGENISMO (menarca temprana; menopausia tardía; nuliparidad; paridad tardía; ausencia de lactancia; obesidad; alcohol; tratamiento con anticonceptivos / hormonas)

Factores de Riesgo Factores de riesgo elevado: (aumentan 3-4x riesgo de carcinoma) Mujeres mayores de 65 años. Mujeres que no han tenido hijos, o que que han tenido hijos por primera vez después de los 30 años. Antecedentes de madre o hermana con cáncer de mama en la premenopausia. Antecedente personal de cáncer de mama. Antecedente personal de cáncer de endometrio u ovario. Antecedente personal de enfermedad fibroquística de la mama, papilomatosis múltiple o hiperplasia atípica. También hay pruebas de un efecto sinergístico entre la paridad y la edad, sugiriendo que el hecho de tener varios hijos a una edad joven (antes de los 30-33 años) puede ser protector

Factores de Riesgo Factores de riesgo intermedio: (aumenta de1-4x riesgo de carcinoma) Edad al nacer el primer hijo igual o mayor a 30 años. Nuliparidad. Menarquia a los 11 años o menos. Obesidad de tipo androide (adiposidad del abdomen). Menopausia tardía (despúes de los 50 años).

Factores de Riesgo Otros Factores de Riesgo Antecedente de haber recibido radioterapia a nivel del tórax. Asociación consistente entre el uso de anticonceptivos orales y el riesgo de desarrollar cáncer de mama. En estudios de inmigración se ha encontrado que son responsables factores ambientales más que genéticos. Alcohol,tabaco, dieta, exposición a plagicidas, actividad física.

4 niveles para la prevención del cáncer: prevención primordial o social Prevención primordial o social Evita el surgimiento y establecimiento de patrones sociales, económicos y culturales de vida que contribuyan a elevar el riesgo de enfermedad Modificado de Basic Epidemiology, R. Beaglehole, et al, 1993

4 niveles para la prevención del cáncer: PREVENCIÓN PRIMARIA Objetivo: reducir la incidencia de cáncer Se refiere a los esfuerzos para reducir o eliminar la exposición a agentes carcinógenos: prevenir la iniciación o la promoción del proceso carcinogénico fundamental Estrategias: -Elimiacion de factores de riesgo modificables - Quimioprevención 1-Hormona leuteinizante 2-Tamoxifén 3-Manipulación dietética Modificado de Basic Epidemiology, R. Beaglehole, et al, 1993

Mortalidad atribuible a factores de riesgo modificable

Factores de riesgo modificable: TABACO TUMORES Pulmón (90%) Laringe Faringe Riñon Vegiga Pancreas PREVENCIÓN Políticas: precios, publicidad, puntos de venta, etc. Jóvenes Acceso a trat. Prioridad médica 30-35% de TODOS LOS TUMORES

Factores de riesgo modificable: TABACO El tabaco es la causa mejor identificada de cáncer y evitable Ingredientes en el humo del tabaco: >4000, (43 carcinógenos). Beneficios del dejar de fumar Mayor supervivencia global Si abandono <35a: evita el 90% de riesgo atribuído a tabaco Si abandono <50a: tienen la mitad del riesgo de morir en los próximos 15 años significat el riesgo de cáncer de pulmón y otros cánceres el riesgo de contraer otras enfermedades La única medida efectiva de prevención No fumar

Factores de riesgo modificable: INFECCIONES VÍRICAS: TUMORES Cervix (cuello útero) Hígado Linfomas/Leucemias Estomago Anogenital Sarcoma de Kaposi PREVENCIÓN Prevención infecciones Vacunas Uso preservativo Tratamiento 9% países desarrollados y 23 % en desarrollo Cáncer de cérvix, estómago y hígado representan el 90% de todos los cánceres asociados con agentes infecciosos (países en desarrollo)

Factores de riesgo modificable: ALIMENTACIÓN TUMORES Mama Colon/Recto Ovario Endometrio Vias Biliares Próstata PREVENCIÓN Dieta de vegetales (fruta, verduras, cereales, fibra) Menos carnes y grasas animales Evitar alimentos ahumados, asador al fuego, salados, adobados, etc. - Todo el mundo come, la exposición a los factores dietéticos es 100%. - La dieta es compleja y difícil de estudiar: hay factores que aumentan y disminuyen el riesgo de cáncer - Factores culturales - económicos: cambio de dieta Alimentación sana: reducción del riesgo de cáncer

Factores de riesgo modificable: ALCOCHOL Boca Faringe Laringe Esófago Hígado TUMORES PREVENCIÓN Políticas de acceso, publicidad y precios Información y educación públicas Concienciación social Servicios para cuidado a alcohólicos

Factores de riesgo modificable: RADIACIONES ULTRAVIOLETAS Piel Melanoma Basalioma TUMORES PREVENCIÓN Evitar exposición solar y a radiaciones ultravioleta Usar protectores (ropa, cremas)

Factores de riesgo modificable: Factores ambientales /ocupacionales Empleos con incremento de riesgo de cáncer mama Trabajadores con solventes Químicos Enfermeras y médicos Dentistas Pintores Estilistas Carcinógenos humanos conocidos en el ambiente Acrilonitrilo Aflatoxina 4-Amino bifenil Arsénico Benceno Bencidina Berilio Β-Naftilamina Bis (cloro)metileter Componentes de cromo Alquitrán de hulla (hidrocarburos aromáticos) Ciclofosfamida Dietilestibesterol (hormona análoga) Cuero y polvo de madera Gas mostaza Neopreno Componentes de níquel Nitros aminas Radiaciones (ionizantes, ultravioletas, radiofrecuencia) Humo de tabaco Vinil clorado

Factores de riesgo modificable: ACTIVIDAD FISICA Reducción de la incidencia del cáncer de colon en 40-50% comparado con personas sedentarias Reducción de la incidencia de cáncer de mama en 30-40% (3-4 hs/s/reg) Cáncer de pulmón y próstata: <consistencia Peso corporal, distribución de la grasa, aumento de peso en el adulto, interrelacionados con la actividad física) Los beneficios para la salud: asociados con la actividad física

4 niveles para la prevención del cáncer: PREVENCION SECUNDARIA Objetivo: Disminuir la prevalencia (total de casos, en una población y en un período de tiempo definidos) de una enfermedad (acortando su duración) Definición: detección temprana del cáncer de mama en mujeres asintomáticas, pero con factores de riesgo, antes de que se desarrollen signos o sintomas de enfermedad con disminución de la mortalidad Estrategia: Desarrollo de métodos seguros de detección en etapa temprana Actividades: programas organizados de tamizado/mamografias detección temprana: autoexame-examen físico, educacion Modificado de Basic Epidemiology, R. Beaglehole, et al, 1993

Prevención Secundaria del Cancer Mama

4 niveles para la prevención del cáncer: Prevención terciaria Reducción de la morbi-mortalidad ya diagnosticado el cáncer Monitoreo de detección temprana de cánceres primarios secundarios Se dirige a evitar la progresión del tumor maligno ya existente, mediante la aplicación oportuna de métodos racionales de tratamiento. 1-Quimio y radio terapia 2-Cirugía 3-Rehabilitación psíquica y plástica

CÓDIGO EUROPEO CONTRA EL CÁNCER Un estilo de vida sano mejora la salud y evita algunos tipos de cáncer 1. No fume. Si es fumador, deje de fumar lo antes posible y no fume en presencia de otras personas. Si no fuma, no pruebe el tabaco. 2. Si bebe alcohol, ya sea cerveza, vino o licores, modere su consumo. 3. Aumente el consumo diario de verduras y frutas frescas. Coma a menudo cereales con un alto contenido de fibra. 4. Evite el exceso de peso, haga más ejercicio físico y limite el consumo de alimentos ricos en grasas. 5. Evite las exposiciones prolongadas al sol y las quemaduras por el sol, especialmente durante la infancia 6. Respete estrictamente las normas destinadas a evitar cualquier tipo de exposición a sustancias consideradas cancerígenas. Cumpla todas las instrucciones de salud y seguridad en relación con las sustancias que pueden provocar cáncer.

CÓDIGO EUROPEO CONTRA EL CÁNCER La detección precoz cura más casos 7. Consulte al médico si nota algún bulto, una herida que no cicatriza (incluso en la boca), un lunar que cambia de forma, tamaño o color, o cualquier pérdida anormal de sangre. 8. Consulte al médico en caso de problemas persistentes, tales como tos o ronquera permanentes, cambio en sus hábitos intestinales, alteraciones urinarias o pérdida anormal de peso.

CÓDIGO EUROPEO CONTRA EL CÁNCER Para las mujeres 9. Hágase un frotis vaginal regularmente. Participe en los programas organizados de detección de cáncer de cuello de útero. 10. Examine periódicamente sus senos. Si ha cumplido 50 años de edad, participe en los programas de detección precoz del cáncer de mama

CANCER Y HERENCIA De acuerdo a los antecedentes familiares: 1.- Esporádico (70%) La mujer afectada no tiene familiares con este diagnóstico en dos generaciones (madre, hermana, hija; abuela, tía, prima) 2.- Agregacion familiar (15-20%) Uno o más parientes de 1ª y 2ª generación con diagnóstico de cáncer de mama o de otro tipo de cáncer 3.- Hereditarios (5-10%): mutaciones en línea germinal de genes de susceptibilidad a cáncer de alta penetrancia como el BRCA1 y el BRCA2

CANCER Y HERENCIA Gen BRCA-1 La mutación que sufre el gen BRCA-1 (brazo largo del cr 17) se transmite de forma autosómica dominante. Aproximadamente el 80% de las familias con casos múltiples de cáncer mamario y de ovario presentan dicha mutación. Los portadores de este gen mutado presentan un riesgo elevado de padecer cáncer de mama (54%) y/o de ovario (30%) antes de los 60 años de edad. El BRCA-1 mutado es responsable del 5% de todos los cánceres de mama; representa el 45% de todos los tumores hereditarios de inicio temprano. Existe un riesgo aumentado de padecer cáncer contralateral (37% hacia los 70 años). En hombres no se asocia con aumento de riesgo, pero los portadores sí pueden transmitir el riesgo a su descendencia.

CANCER Y HERENCIA Genes BRCA-2 Se localiza en el brazo largo del cromosoma 13. No tiene relación con el gen BRCA- 1. No tiene relación con carcinoma de ovario. Es responsable del 30% de los cánceres de mama hereditarios novinculados con el gen BRCA- 1 Ambos genes en conjunto (BRCA-1 y BRCA-2) son responsables del 5-10% del total de los casos de cáncer de mama.

CANCER Y HERENCIA Criterios para remision UCG, CV - Familias con un único caso de Cáncer de Mama Cáncer de mama primario bilateral antes de los 40 años, o Cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años, o Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en la misma paciente - Familias con dos casos en familiares de primer grado Dos cánceres de mama diagnosticados, al menos uno <50 años o bilateral Dos o más casos de cáncer de ovario, o Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en dos familiares, o Un cáncer de mama en una mujer y un cáncer de mama en un varón Familias con tres o más casos afectados por Cáncer de Mama, al menos dos en familiares de primer grado (Nota: familiares de primer grado son madres, hijas o hermanas)

VALORACIÓN DE RIESGO EN LA POBLACION GRUPOS DE RIESGO RIESGO HABITUAL: SIN factores de riesgo Desde los 20-30 años Iniciar el examen clínico mamario periódico (anual o cada 3 años) - Auto-examen? Desde los 40-45 años: Examen clínico mamario anual y PRIMERA MAMOGRAFÍA Desde los 60-70 años: Valorar en cada mujer riesgos y beneficios en función del estado global de salud

VALORACIÓN DE RIESGO EN LA POBLACION GRUPOS DE RIESGO ALTO RIESGO: La mamografía: por primera vez: a los 30 años de edad (o 5-10 años antes que el antecedente familiar) repetir cada año (ECM cada 6 meses) asociar una ecografía o resonancia nuclear magnética? (controvertido) Quimioprofilaxis?

Cuál es el método de SCREENING ideal? 1. Simple de realizar y de interpretar 2. No invasivo 3. Costo efectivo 4. Universalmente accesible 5. Aceptado por el paciente 6. Alta sensibilidad (probabilidad de detectar cáncer cuando está presente) 7. Alta especificidad (probabilidad de no detectar cáncer cuando no existe) LA MAMOGRAFÍA GOLD STANDARD!

LA MAMOGRAFIA Es una imagen radiográfica de la mama, realizado por un sencillo procedimiento de rayos X. Las mamografías revelan crecimientos tanto de tipo benigno como maligno de hasta 2 años de evolución antes de ser palpable por la paciente o su médico. Como resultado, estos tejidos anormales pueden ser detectados cuando aún son pequeños, haciendo más fácil su tratamiento y curación. La eficacia del screening: realmente disminuye la mortalidad, o sólo lo diagnosticamos antes? Mamografía en mujeres de 50 a 74 años: 26% de descenso. Mamografía en mujeres de 40 a 49 años: 14-20% de descenso.

LA ECOGRAFÍA PROS: -simple de realizar -no invasiva -universalmente accesible y aceptada -útil como complemento de la mamografía en mamas densas -útil para distinguir entre: lesiones benignas y malignas imágenes sólidas y líquidas -útil como guía en punciones diagnósticas CONTRAS: -menor sensibilidad y especificidad (adquiere valor al asociarla a la mamografía) - operador-dependiente (alta subjetividad)

LA RESONANCIA NUCLEAR MAGNÉTICA NO es una estrategia válida de screening, puesto que: es muy cara (no costo/efectiva) difícil de realizar (personal - aparatología) no es aceptada universalmente, No es universalmente accesible por su alto costo, es difícil reiterar el estudio comparar con anteriores gran cantidad de falsos positivos

Introducción El cáncer de mama es una enfermedad diversa y heterogénea. No es nuevo. La complejidad del CM no se explica sólo por parámetros clínicos y biomarcadores utilizados para clasificar pacientes y seleccionar tratamientos La caracterización del CM ha sufrido un avance desde el nuevo milenio debido al desarrollo tecnológico Medida simultanea de miles de genes permite crear un retrato molecular del tumor. Se han desarrollado diferentes plataformas/ firmas/ perfiles genéticos

Herramientas Clínicas

Reproductibilidad de GH es Subóptimo Concordancia global = 43%!!! Paik S et al, NEJM 2004

REPRODUCIBILIDAD DE IHQ EN ENSº ALTTO 8000 mujeres todo el mundo, trastuzumab, lapatinib o ambos, CMP «HER2 +». ER PgR 8 % 13 % Central lab U.S. : ER 21 % PgR 22 % Central lab Rest of the world : 26 % HER2 (IHC) 25 % HER2 (FISH) 19 % HER2 (IHC) 12 % HER2 (FISH) Courtesy of M Piccart

Perfiles de Expresión Génica Microarrays de expresión génica miden de forma semicuantitativa el nivel de expresión de genes, comparando respecto a un mrna del mismo gen de una muestra patrón Precisa extracción de cdna/mrna, marcaje sonda fluorescente, aplicación a matriz (array) e hibridación a sondas genéticas Arbitrariamente tumor marca rojo y patrón ref verde El predominio refleja nivel de expresión de cada gen Software determina patrones de expresión de miles de genes y jerarquizan

Perfiles de Expresión Génica Dos tipos de perfiles de expresión: No supervisados (sin considerar variables clínicas, reflejan diferencias intrínsecas Análisis informático comparan perfiles de centenares de tumores, y expresan diagramas jerárquicos o dendogramas (+ similares, + próximos) Ej: subtipos intrínsecos de Perou Supervisados: se diseñan buscando genes seleccionados que muestren ciertas características Ej: Oncotype, Mammaprint, PAM50

Subtipos Intrínsecos de CM Base : 38 cánceres de mama (36 CDI y 2 CLI), 1 CDIS, 1 fibroadenoma y 3 muestras de mama normal definió genes intrínsecos (genes cuya expresión varía mucho entre los tumores en comparación con las muestras repetidas del mismo tumor/paciente). El análisis de agrupamiento jerárquico reveló la existencia de cuatro subtipos moleculares CM: luminal, tipo HER2, basal y similar a la mama normal.

Subtipos Intrínsecos Subtipos Intrínsecos de CM CM Descritos por Perou et al. Luminal A Luminal B HER2+ Basal-like Expresión de Citoqueratinas Luminales & Marcadores Genéticos Expresión de EGFR, c-kit, & fact crezto De cel Epiteliales (HGF e IGF) Luminales o Tejido Normal Sotiriou, C. et al. NEJM, 2009.

Clasificación molecular Pronóstico en función de los subtipos Supervivencia global Supervivencia libre de enfermedad Sorli T et al, PNAS 2001

El desafio: identificar aquellos pacientes que se beneficiarán de la quimioterápia T1, N0, ER+, Grado 2. Curación quirúrgica Candidatos a quimioterápia Curación por terapia hormonal Solo 2 pacientes de cada 100 se benefician de la quimioterápia según Adjuvant on line

La Qt no aporta beneficio Punto de corte La QT aporta beneficio

Firmas genéticas pronósticas Genomic Grade Mammaprint H/I + MGI Oncotype DX Sotiriou et al. J Natl Cancer Inst. 2006 Ma et al. Cancer Cell. 2004 Van t Veer et al. Nature,2002 Paik et al. NEJM, 2004 Population: Untreated Tissue: Fresh/Frozen Population: Tamoxifen-treated Tissue: FFPE

La Plataforma 70-genes: MammaPrint Base: análisis por microarray DNA de 78 CM primarios no ttdos Ptes <55 años, enfermedad T1-2/N0 Ptes seleccionados según su Pº: Enf distancia (M1) antes 5 años Tras análisis estadístico, la clasificación supervisada identificó 231 genes relacionados con Pº selección de 70 Top genes Genes regulan ciclo celular, invasión, metástasis y angiogenesis Categorización dicotómica como Buen Pronóstico o Mal Pº Mostró ser el mejor predictor de Enf a distancia <5 años que el resto de variables en el estudio inicial. Odds ratio (metástasis a distancia): Mal vs Buen Pº = 15

Van de Vijver. NEJM, 2002. Mammaprint: Validación retrospectiva 295 mujeres, 52a, CM T1-2, N-/+: - 226 RE+ / 69 RE- - QT 31%; HT 7%; ambos 7% Supervivencia Libre Supervivencia global de progresion 85 % ±4.3% 995% ±2.6% 51 % ±4.5% 55% ±4.4%

Mammaprint: Validación retrospectiva Pacientes con ganglios negativos (151) Probabilidad de no desarrollar metástasis St Gallen and NIH use clinical and histological features El valor pronóstico del perfil de expresión génica es mejor que los criterios de St. Gallen y el consenso del NIH En analisis multivariado, se presenta como el principal predictor independiente de riesgo de M+ distancia como 1er

Proliferation score Fenotipos beneficiados de evitar QT Mammaprint High DFS proliferative tumors (luminal B) Low proliferative tumors ER- /HER2- HER2+ ER+/HER2- (luminal A) Low risk High risk Wirapati et al. Breast Cancer Res, 2008

MammaPrint: Valor predictivo Criterio de inclusión 541 pacientes (provenientes de 6 estudios) T1-T3, N0-N1 M0 Cirugía conservadora ó mastectomía Supervivencia específica de cáncer de mama Terapia endócrina / terapia endócrina + quimioterapia Ciclofosfamida, metotrexato y 5FU (CMF) ó antraciclinas Tamoxifeno Knauer M et al. Breast Cancer Res Treat. 2010. 120(3):655-61

Validación Prospectiva Mammaprint: The MINDACT Trial Valoración de riesgo Clinicopatológica 6,000 Pacientes N- (Adjuvant!) + Mammaprint Alto Riesgo QT + HT Bajo riesgo HT Casos Discordantes: Aleatoriza método clinicopatologico vs genómico Reclutamiento inició 2/07 previsto finalizar en 3 años Cardoso, F. JCO, 2008.

La plataforma de 21-genes Recurrence Score: Oncotype DX

Oncotype Dx: El array de 21-Genes Diseñado para cuantificar el riesgo de recaída a distancia en ptes N-, RE+ que reciben tamoxifeno La cuantificación se practicó mediante RT-PCR desde muestras fijadas y parafinadas Basado en la selección de 250 genes candidatos según la literatura, bases datos genómicas y experimentos basados en otros arrays DNA sobre tejido freso-congelado Aplicado sobre 3 estudios independientes (447 ptes) que incluyó la rama de sólo tamoxifeno de NSABP B-20 Finalmente se seleccionaron 21 genes relacionados con proliferación y respuesta hormonal

Recaída a Distancia como función de RS La Probabilidad de recaída a distancia continuamente según RS Paik, S. JCO, 2004.

Validación Prospectiva Plataforma 21-Genes Oncotype fue evaluado en ensayo NSABP B-14 (TAM,n=290, vs & placebo n=355) para determinar el valor pronóstico en población no ttda Índice de recidiva a distancia a 10 años: Bajo riesgo 6.8% Riesgo Intermedio 14.3% No recurrencia a distancia (bajo riesgo) = 93.2% Alto Riesgo 30.5% (similar a riesgo de N+) p<0.001 Pacientes con bajo RS (p=0.02) e intermedio (p=0.04) obtuvieron beneficio de tamoxifeno, mientras No altos recurrencia RS (p=0.82) a distancia no (Alto riesgo) = 69.5% RS identifica extenso grupo bajo riesgo de recaida RS es un predictor de recurrencia a distancia independ de la edad, tamaño y GH Paik, S. JCO, 2004.

Predice Plataforma 21-Genes Respuesta a Quimioterapia? Predictivo? NSABP20 ER+; N0 NSABP B20: 651 ptes valorables (de 2363pts randomizadas) a: R Tam+CMF Tam n= 651 QT+ Tam (n=424) Tam (n=227) SLEdistancia 92.2% 87.7% SLE 90.1% 83.5% SG 89,5% 86,4% El brazo TAM sólo, se utilizó en el desarrollo del perfil de 21-genes

Kaplan-Meier Plots para recurrencia a distancia 92.2% 87.7% All patients Low Risk RS <18 88% Intermediate Risk RS 18-30 High Risk RS 31 60% Paik, S. JCO, 2006.

Validacion Prospectiva de Oncotype DX: Ensayo TAILORX 11.248 pacientes RE+/N- Bajo RS: HT Alto RS: QT + HT Hormonoterapia QT + HT Dowsett, M. & Dunbier, A. Clin Cancer Res, 2008.

Respondiendo Cómo son de buenos los actuales y clásicos factores Pº? Los factores pronósticos clásicos son mejorables pero aun importantes Añaden algo los arrays a los predictores clínicos clásicos? Sí aportan mucha y buena información y mas que aportarán Deberían reemplazar los arrays a los predictores clínicos clásicos? No definitivamente o al menos por el momento Qué mujeres con CMP podrían evitar QT innecesaria Probablemente las de bajo riesgo en arrays, RRHH + y baja carga tumoral Qué mujeres con CMP se benefician de QT? mujeres con CM her2+, basal-like y luminalb con alto riesgo según arrays Firmas genéticas: se usan hoy? Se usan pero se financian? Direcciones futuras y retos : microambiente tumoral y descifrado de vías de señalización

Conclusiones Los parámetros stándar clínico-patológicos son todavía muy útiles Las firmas de primera generación, que sobre todo cuantifican proliferación, ofrecen un mejor pronóstico (potentes, significativos e independientes) Ptes de completar estudios prospectivos (MINDACT / TAILORx) Identifica un grupo de bajo riesgo (aprox 40%) con un excelente pronóstico, en el que se podría prescindir de la QT adyuvante con garantías Los pacientes de alto riesgo por array predicen beneficio de la QT La biología (y no la edad) deberían guiar las decisiones de tratamiento (la QT es beneficiosa en RS alto, independientemente de la edad) Prioridad: Estudios prospectivo y randomizados de QT + HT vs HT sola en pacientes N+ y RH+ con un RS bajo

Consorcio Hospitalario Provincial de Castellón 2011