Efectos de la co-infección por Hepatitis Virales y VIH

Efectos de la co-infección por Hepatitis Virales y VIH Dr. Carlos Pérez. FACP. FIDSA Profesor Titular de Medicina Departamento de Enfermedades Infecciosas Pontificia Universidad Católica de Chile XVI Simposio Internacional de VIH (AMMVIH) 7 de Noviembre, 2015. Hualtulco, México

Declaración conflictos de interés Consultor, honorarios y/o Advisory boards: Abbvie, BMS, Gador (Gilead), GSK, MSD, Roche Financiamiento investigación: BMS, GSK, MSD

Temario Co-infección VIH-Virus Hepatitis B (VHB): Antecedentes, epidemiología, historia natural y principios del tratamiento. Co-infección VIH-Virus Hepatitis C (VHC): Antecedentes, epidemiología, historia natural y principios del tratamiento.

Co-infección VIH-VHB

Antecedentes La infección por el VHB, es la infección viral crónica inmunoprevenible más frecuente en el mundo. Alrededor de 1/3 de la población mundial tiene evidencia serológica de infección actual o pasada por VHB y 350 millones de personas son portadores crónicos de HBsAg. Vías de transmisión: Vertical, sexual y menos frecuentemente sanguínea, diálisis, instrumental médico, Tx órganos y otros. AASLD Practice Guidelines. Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-36 EASL Clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection J Hepatol 2012;57:167-85 Sun. World J Gastroenterol 2014;20:14598-614. Trepo. Lancet 2014;384:2053-63

Antecedentes (cont.) Siguiendo una infección aguda por VHB el 95% de los neonatos, el 20-30% de los niños y 5% de los adultos, desarrollarán una infección crónica. Un 15% a 40% de los portadores de VHB pueden evolucionar a Cirrosis hepática o desarrollar un Carcinoma hepatocelular. Cada año ocurren 0.5 a 1 millón de muertes relacionadas a VHB y este virus representa un 5-10% de los casos de trasplante hepático. Existen 10 genotipos del VHB (A-J). AASLD Practice Guidelines. Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-36 EASL Clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection J Hepatol 2012;57:167-85 Sun. World J Gastroenterol 2014;20:14598-614. Trepo. Lancet 2014;384:2053-63

Antecedentes (cont.) VIH comparte con VHB factores de riesgo y modos de transmisión, por lo que en muchas regiones del mundo la co-infección es frecuente. El VHB no es citopático, por lo que el daño hepático y el control viral dependen de la respuesta inmune del hospedero. La historia natural de la infección con VHB varía dependiendo del genotipo, presencia de co-infección con otros virus (VHC, VHD, VIH), abuso de alcohol y obesidad entre otros factores. AASLD Practice Guidelines. Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-36 EASL Clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection J Hepatol 2012;57:167-85 Sun. World J Gastroenterol 2014;20:14598-614. Trepo. Lancet 2014;384:2053-63

Enfermedades hepáticas como causa de muerte en pacientes con infección por VIH-1 en la era de la TARV moderna

Enfermedad hepática: Una causa frecuente de muerte en la era de la TARV Mortalidad en una cohorte de 23.441 pacientes en HAART (Estudio D:A:D) 61% de los pacientes co-infectados con HCV Mortalidad (%) 35 30 25 20 15 10 31% 15% 11% 9% 5 0 SIDA Enfermedad hepática Enfermedad cardiovascular Canceres no-sida Weber R, et al. Arch Intern Med 2006; 166: 1632

Estudio D:A:D: Recuento de CD4+ asociado con riesgo de muertes no relacionadas a VIH 23.441 pacientes en Europa, Australia, USA 1.248 (5.3%) muertes 2000 2004 (1.6/100 personasaño) De estas, 82% en TAR RR 100 10 1.0 RR of death according to immune function and specific cause <50 50 99 100 199 200 349 350 499 Overall HIV Malignancy Liver Heart >500 0.1 CD4 count Weber R, et al. Arch Intern Med 2006; 166: 1632 *Liver-related: Chronic viral hepatitis, liver failure (other); malignancy-related: malignancy, non-aids hepatitis; heart-related: MI, other CVD, other heart disease

Prevalencia de la co-infección VIH-VHB en el mundo

Distribución geográfica de la infección por VHB MMWR 2008;57(RR-8):1-20

Distribución geográfica de los genotipos de VHB Trepo.Lancet 2014;384:2053-63

Adults and children estimated to be living with HIV 2014 North America and Western and Central Europe 2.4 million [1.5 million 3.5 million] Middle East & North Africa Caribbean 240 000 280 000 [150 000 320 000] [210 000 340 000] Latin America 1.7 million [1.4 million 2.0 million] Sub-Saharan Africa 25.8 million [24.0 million 28.7 million] Eastern Europe & Central Asia 1.5 million [1.3 million 1.8 million] Asia and the Pacific 5.0 million [4.5 million 5.6 million] Total: 36.9 million [34.3 million 41.4 million]

Distribución de la infección por VHB y VIH en el mundo Un 6-14% de personas infectadas por VIH están co-infectadas con VHB Levy V, Grant R M Clin Infect Dis. 2006;43:904-910 AASLD Practice Guidelines. Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-36 Trepo. Lancet 2014;384:2053-63

En 311 pacientes con infección por VIH, se detectó co-infección con VHB en el 46.3 % de los casos (47.5% de los hombres y 22.5% de las mujeres). El 6.1% tenían Infección crónica por VHB (HBs Ag + por más de 6 meses). En 3 hombres se detectó triple co-infección (VHB-VHC-VIH)

Co-infecciones en la Cohorte SIDA Chile HBsAg+ 8,1% 91,9% Cortesía Dr. C. Beltrán

Historia natural de la co-infección VIH-VHB

Historia natural de la co-infección VIH-VHB La co-infección es más frecuente en personas de regiones donde ambos virus son endémicos, como en África Subsahariana. Pacientes con co-infección VIH-VHB tienden a tener niveles de DNA VHB más elevados, menor frecuencia de seroconversión espontánea de HBeAg, enfermedad hepática más severa y aumento de la mortalidad de causa hepática. A su vez el VHB afecta la recuperación de LT CD4+, acelera deterioro inmunológico y aumenta morbimortalidad en infectados con VIH. AASLD Practice Guidelines. Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-36 EASL Clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection J Hepatol 2012;57:167-85 Sun. World J Gastroenterol 2014;20:14598-614. Trepo. Lancet 2014;384:2053-63

Historia natural de la co-infección VIH-VHB (cont.) Pueden ocurrir exacerbaciones de la hepatitis en pacientes co-infectados VIH-VHB que experimentan reconstitución inmune luego del inicio de la TARV. La elevación de enzimas hepáticas en pacientes coinfectados VIH-VHB, también puede deberse a la TARV o a infecciones oportunistas tales como CMV y MAC. Algunos pacientes con VIH y Anti HB core(+), pero HBsAg (-), pueden tener HBV DNA (+) en suero (Hepatitis B oculta). AASLD Practice Guidelines. Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-36 EASL Clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection J Hepatol 2012;57:167-85 Sun. World J Gastroenterol 2014;20:14598-614. Trepo. Lancet 2014;384:2053-63

HIV-1, hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality in the Multicenter Cohort Study (MACS) Thio CL, Seaberg EC, Skolasky R Jr, Phair J, Visscher B, Muñoz A, Thomas DL; Multicenter AIDS Cohort Study. Lancet. 2002;360:1921-6 Estudio prospectivo de 5.293 hombres que tienen sexo con hombres (cohorte MACS) de los cuales 326 (6%) eran HBsAg (+) y 213 (65%) eran VIH (+). De los 4.967 hombres HBsAg (-), 2.346 (47%) estaban infectados con VIH. Mortalidad de origen hepático fue de 1.1/1.000 personas año y fue mas alta en hombres con VIH/HBsAg (+) (14.2/1.000) que en aquellos sólo con infección por VIH (1.7/1000, p<0.001) o sólo HBsAg (+) (0.8/1000, p<0.001). En personas co-infectadas la mortalidad de origen hepático fue mayor a menor nadir de LT CD4+ y fue dos veces mas alta después de 1996 cuando se introdujo la TARV de alto grado de eficacia.

Estudio de muertes relacionadas a enfermedad hepática de cohorte EuroSIDA. Hubo 184 muertes por esta causa en 52.236 personas-año de seguimiento. Las muertes bajaron de 6.9 a 2.6 por 1.000 persona-año desde antes a después de 1995 (inicio HAART). Desde que se inició HAART, las muertes por causa hepática aumentaron un 12% por año de exposición a TARV. Esto puede deberse a toxicidad hepática de ARV, progresión de enfermedad hepática por VHC o VHB en pacientes que sobreviven mas tiempo u otro factor.

Estudio de Universidad de Atenas. Muestras de suero de pacientes infectados por VIH obtenidas entre 1984 y 2003, fueron testeadas en forma retrospectiva para HBsAg (1.729 pacientes, 6% HBsAg +). No se demostró impacto de co-infección VIH/VHB en mortalidad. Metanálisis de 12.382 pacientes enrolados en 11 estudios si demostró impacto de coinfección en mortalidad (1.6 IC 1.07-2.39).

Tratamiento de la co-infección VIH-VHB

Efecto benéfico de la TARV en mortalidad de causa hepática Mortalidad global Mortalidad causa hepática 1.1 1.1 Survival 0.9 0.7 Pacientes en HAART p < 0,0001 Survial 0.9 0.7 p < 0,018 Pacientes en HAART Pacientes terapia ARV no HAART Pacientes no tratados 0.5 0.3 0 0.3 1000 20003000 4000 5000 6000 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 Tiempo (días) Pacientes terapia ARV no HAART Pacientes no tratados 0.5 Tiempo (días) 285 pacientes. 18 casos de hepatotoxicidad por ARV, sin muertes relacionadas a esta Qurishi N et al. Lancet. 2003 362:1708-13

Tratamiento de la co-infección VIH-VHB Los objetivos del tratamiento de la Infección por VHB son similares en mono y co-infectados: Suprimir la replicación del VHB y así prevenir el desarrollo o progresión de la enfermedad hepática hacia Cirrosis y sus complicaciones (insuficiencia hepática y hepatocarcinoma) Las indicaciones de tratamiento de VHB son las mismas que en pacientes VIH (-) y se basan en carga viral VHB, elevación de transaminasas y lesiones histológicas AASLD Practice Guidelines. Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-36 Guía Clínica de Manejo y tratamiento de la infección por VHB. Minsal Chile 2010 EASL Clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection J Hepatol 2012;57:167-85 DHHS Guidelines 2015. http://www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/adultandadolescentgl.pdf.

Tratamiento de la co-infección VIH-VHB (cont.) Tratamientos para VHB sin actividad contra VIH: PegIFN α, Adefovir y Telvibudina. Tratamientos para VHB con actividad débil contra VIH: Entecavir La tendencia actual es a tratar a todos los pacientes co-infectados, con drogas activas para ambos virus: Tenofovir, Emtricitabina y Lamivudina. AASLD Practice Guidelines. Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-36 Guía Clínica de Manejo y tratamiento de la infección por VHB. Minsal Chile 2010 EASL Clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection J Hepatol 2012;57:167-85 Antiretroviral treatment of adult HIV infection. IAS. Jama 2012;308:387-402 DHHS Guidelines 2015. http://www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/adultandadolescentgl.pdf

AASLD Practice Guidelines. Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-36

EASL Clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection J Hepatol 2012;57:167-85

Tratamiento de la co-infección VIH-VHB (cont.) Tratamiento de elección para la co-infección en pacientes vírgenes a terapia con Tenofovir (TDF) + Emtricitabina (FTC)/Lamivudina (3TC). La TARV debe incluir además una tercera droga activa contra el VIH. Si el paciente no puede recibir TDF, debe adicionarse Entecavir. Adefovir tiene menor eficacia. No se debe discontinuar agentes activos contra VHB por riesgo de reactivación. AASLD Practice Guidelines. Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-36 Guía Clínica de Manejo y tratamiento de la infección por VHB. Minsal Chile 2010 EASL Clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection J Hepatol 2012;57:167-85 Antiretroviral treatment of adult HIV infection. IAS. Jama 2012;308:387-402 DHHS Guidelines 2015. http://www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/adultandadolescentgl.pdf

Conclusiones co-infección VIH-VHB La co-infección VIH-VHB es frecuente, dado que ambos virus comparten factores de riesgo y modos de transmisión. Pacientes con co-infección VHB-VIH tienen enfermedad hepática más severa, aumento de la mortalidad de causa hepática y menor recuperación de LT CD4+. La tendencia actual es al tratamiento precoz de ambas infecciones, con drogas antivirales activas contra ambos virus.

Co-infección VIH-VHC

Antecedentes En el mundo viven más de 170 millones de personas infectadas con el VHC. La seroprevalencia anti-vhc en el mundo ha aumentado del 2.3% (1990) al 2.8% (2005). Cada año fallecen más de 350.000 personas a consecuencia de la infección por VHC. El VHC es una causa frecuente de Cirrosis hepática (25-50% ), Carcinoma hepatocelular (25%) y de necesidad de trasplante hepático (40%). Kim. Gastroenterology 2009;137:795-814. Clausen. World J Gastroenterol 2014;20:12132-143. Webster. Lancet 2015;385:1124-35

Antecedentes (cont.) Existen 6 genotipos del VHC y el 80-85% de los casos evoluciona a la cronicidad. Las personas que se curan del VHC espontáneamente o a raíz de tratamiento pueden reinfectarse. En la era de la TARV moderna, las enfermedades hepáticas son la segunda causa de muerte en pacientes con infección por VIH-1. Kim. Gastroenterology 2009;137:795-814. Clausen. World J Gastroenterol 2014;20:12132-143. Webster. Lancet 2015;385:1124-35

Antecedentes (cont.) VIH comparte con VHC factores de riesgo y modos de transmisión, por lo que en muchas regiones del mundo la co-infección es frecuente. La vía más frecuente de co-transmisión es la DIV y transfusiones de productos sanguíneos en el pasado (hemofílicos). VHC raramente se transmite por sexo heterosexual no protegido, sin embargo en HSH el riesgo de transmisión permucosa es mayor debido a las prácticas sexuales. Kim. Gastroenterology 2009;137:795-814. Clausen. World J Gastroenterol 2014;20:12132-143. Webster. Lancet 2015;385:1124-35

Prevalencia de la co-infección VIH-1-VHC en el mundo

Clausen. World J Gastroenterol 2014;20:12132-143

Mohd et al. Hepatology. 2013; 57:1333 1342.

Prevalencia mundial de VHC en pacientes co-infectados con VIH-1 30% de los pacientes con VIH están co-infectados con VIH; entre los pacientes VIH (+) drogadictos intravenosos la prevalencia aumenta a 75 90% USA 1,2 16%* 89% México: 12,1% España 4 39%* 74% Europa 3 34%* 75% Asia 26% * Población general VIH + DIV Chile: 2,6-5,3% Argentina: 8-53% Australia 5 13%* 1. Sherman K, et al. Clin Infect Dis 2002; 34: 831 2. Strasfeld L, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 33: 356 3. Rockstroh J, et al. J Infect Dis 2005; 192: 992 4. Nuñez, et al. J Infect Dis 2005; 191:1 5. Dore G and Sasadeusz J, ed. Australasian Society for HIV Medicine 2003 6. Pérez C, et al. Rev Med Chile 2009;137: 641 7. Rivas-Estilla AM et al. Hepatol Res. 2007;37:311 8. Laufer N et al. Sex Transm Dis. 2010; 37: 342

En 273 pacientes con infección por VIH, se detectó co-infección con VHC en el 2,6 % de los casos En hombres 6/249 (2,4%) en mujeres 1/24 (4,2%) (p= 0,48). En 3 hombres se detectó triple co-infección (VHB-VHC-VIH)

Co-infecciones en la Cohorte SIDA Chile VHC 5,3% 94,7% Cortesía Dr. C. Beltrán

De 1.687 muestras de pacientes pertenecientes a Adult AIDS Clinical Group Registry (n: 57.064), 213 muestras representativas fueron analizadas. Prevalencia estimada de VHC en al cohorte 16.1% (IC 14.3%-17.8%). En grupo de alto riesgo (DIV y hemofílicos) prevalencia 72.7%, en bajo riesgo prevalencia 3.5%. Genotipo 1: 83.3%.

Enfermedad hepática: Una causa frecuente de muerte en la era de TARV moderna Mortalidad en una cohorte de 23.441 pacientes en HAART 61% de los pacientes co-infectados con HCV Mortalidad (%) 35 30 25 20 15 10 31% 15% 11% 9% 5 0 SIDA Enfermedad hepática Enfermedad cardiovascular Canceres no-sida Weber R, et al. Arch Intern Med 2006; 166: 1632

Historia natural de la co-infección VIH-1-VHC

Co-infección VIH-VHC VIH-VHC (1990) SIDA VIH-VHC (2007) Cirrosis TARV Cortesía Dr. A. Soza

Historia natural de la infección por virus VHC en pacientes co-infectados con VIH-1 VIH-1 y VHC, tienen la capacidad de producir infecciones persistentes, que resultan en viremias elevadas de carácter crónico y permanente. VIH-1 se integra al genoma de la célula hospedera vía transcriptasa reversa. VHC se replica por vía de la RNA polimerasa RNA dependiente sin DNA intermediario. Al cabo de años a décadas llevan a destrucción del sistema inmune (VIH-1) o fibrosis hepática avanzada (VHC). Kim. Gastroenterology 2009;137:795-814. Clausen. World J Gastroenterol 2014;20:12132-143. Webster. Lancet 2015;385:1124-35

Historia natural de la infección por VIH-1 y VHC Kim. Gastroenterology 2009;137:795-814

Historia natural de la infección por virus VHC en pacientes co-infectados con VIH-1 La presencia de infección por VIH-1 tiene varios efectos en la patogenia de la infección por VHC en pacientes co-infectados: Mayor frecuencia de persistencia viral Aumento de la carga viral VHC Progresión a fibrosis más rápida Mayor frecuencia de descompensación hepática Kim. Gastroenterology 2009;137:795-814. Clausen. World J Gastroenterol 2014;20:12132-143. Webster. Lancet 2015;385:1124-35

Influencia de la replicación del VIH-1 y su tratamiento sobre el hígado en la co-infección con VHC Kim. Gastroenterology 2009;137:795-814

Pérdida del tejido linfático mucoso relacionado a infección por VIH-1 puede promover enfermedad asociada a VHC Kim. Gastroenterology 2009;137:795-814

Influencia del orden de la infección sobre la persistencia de la infección por VHC en pacientes co-infectados con VIH-1 Kim. Gastroenterology 2009;137:795-814

Meta análisis de 8 estudios que incluían información sobre Cirrosis histológica y enfermedad hepática descompensada. RR combinado de enfermedad hepática en co-infectados 2,92 (IC 1.7-5.01) Para enfermedad hepática descompensada RR 6,14 (2,86-13,2) y para Cirrosis 2,07 (1,4-3,07)

Co-infección VIH-VHC acelera la progresión de la enfermedad hepática Pacientes con co-infección VIH-VHC 6.9 años Celulas normales Pacientes con monoinfección VHC Cirrosis 23.2 años Soto B, et al. J Hepatol 1997; 26: 1

Se seleccionaron 10 estudios de era pre-haart y 27 de la era HAART. RR de mortalidad en co-infectados en era pre-haart 0.68 (IC: 0.53-0.87) RR de mortalidad en era HAART 1.35 (IC 1.11-1.63). RR eventos definitorios de SIDA 1.12 (IC 0.82-1.51). En la era HAART co-infección con HCV aumenta la mortalidad, pero no el riesgo de eventos definitorios de SIDA

Trece publicaciones (Densidad Mineral ósea -DMO- N=6 y Fractura N=7) de 2.064 fueron incluidas en este Meta análisis con un total de 427.352 personas. Co-infección VIH-VHC aumenta riesgo de baja DMO y de fracturas, comparado con pacientes monoinfectados con VIH.

DMO baja Riesgo Fracturas

Tratamiento de la co-infección VIH-VHC

Respuesta virológica sostenida (SVR) con diferentes regímenes Hilgenfeldt et al. World J Hepatol 2015;7:1953-63

Tratamiento de la co-infección VIH-1-VHC En pacientes con recuento de LT CD4+ > 500 céls/mm3 se recomienda inicio de tratamiento de VHC antes de inicio de TARV. En pacientes con LT CD4+ < 500 céls/mm3 se debe iniciar TARV primero. Existen múltiples interacciones entre los ARV y las drogas utilizadas para el tratamiento del VHC, que es necesario revisar. No se debe utilizar AZT junto con Rivabirina ni Interferón. Clausen. World J Gastroenterol 2014;20:12132-143. DHHS Guidelines 2015. http://www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/adultandadolescentgl.pdf.

Conclusiones co-infección VIH-VHC La co-infección VIH-VHC es frecuente, dado que ambos virus comparten factores de riesgo y modos de transmisión. La presencia de infección por VIH-1 acelera la progresión de la infección por VHC. La co-infección VIH-VHC aumenta riesgo de DMO baja y de fracturas. Todos los pacientes co-infectados deben ser tratados para ambas infecciones.

MUCHAS GRACIAS!