Duración del tratamiento Cáncer colorrectal avanzado: Objetivo supervivencia

Duración del tratamiento Cáncer colorrectal avanzado: Objetivo supervivencia Cristina Grávalos Hospital Universitario Marqués de Valdecilla

Durante de más de 3 décadas, el 5FU era el único fármaco disponible Duración del tto Tolerancia 5FU < 6 m Buena (5FU IC) Toxicidad acumulativa SG Concepto Escasa 12 m Tratamiento hasta progresión Con la incorporación de los nuevos fármacos Duración del tto Tolerancia Toxicidad acumulativa SG Concepto 5FU, FPO, Oxaliplatino Irinotecan Antiangiogénicos AcMo antiegfr (RAS WT) > 6-20 m Peor que con 5FUic Neurotoxicidad Cutanea? 20-24 m Continuum of care Dificultad de mantener la intensidad de dosis durante largos periodos

ESTRATEGIAS 1. Alternancia 2. Secuencial 3. Stop and go 4. Intermitente 5. Mantenimiento 6. Tratamiento hasta la progresión

1. Alternancia Alternar esquemas de tratamiento con distintos fármacos con una periodicidad establecida Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento A Tratamiento B n Fase Esquemas SLP (m) SG (m) Comentarios Neurotoxicidad G3 Reina 2003 Petrioli 2004 Aparicio 2005 Cassinello 2006 Oki 2013 43 II 5FU/AF (C Mayo) alternando CPT11 41 II Oxa/UFT/LV alternado CPT11/UFT/LV 79 II FOLFOX alternando FOLFIRI (c/2 semanas) 35 II XELOX x 4c alternando XELIRI x 4c 48 II FOLFOX x 4c alternando FOLFIRI x 4c 9 18.5 8.8 -- 2% 13 18 0% 7.4 16.4 6% 10.3 28.4 Conclusiones: - Es una estrategia activa con buen perfil de toxicidad - Sin embargo, solo se ha analizado en estudios fase II y no incluyen anticuerpos monoclonales B García-Paredes y J Sastre. Hª del Cáncer Colorrectal Metastático vol 2, 2013. Reina et al. Cancer Chemother Pharmacol 2003; Petrioli et al. Br J Cancer 2004; Aparicio et al. Clin Colorectal Cancer 2005;

2. Secuencial Se empieza con monoterapia y a la progresión se cambia a combinación N=2.135 N=810 N=410 FOCUS CAIRO FFCD 2000-05 1ª línea 5FU/LV 5FU/LV C-Iri o C-Ox Cape CAPIRI LV5FU2 FOLFOX 2ª línea CPT11 B-Iri o B-Ox No especificada CAPIRI CAPOX FOLFOX FOLFIRI 3ª línea --- --- --- CAPOX --- FOLFIRI --- B-Iri: Estrategia B con QT basada en irinotecan B-Oxa: Estrategia B con QT basada en oxaliplatino C-Iri: Estrategia C con QT basada en irinotecan C-Oxa: Estrategia C con QT basada en oxaliplatino

2. Secuencial: Ramas de combinación Se empieza con monoterapia y a la progresión se cambia a combinación N=2.135 N=810 N=410 FOCUS CAIRO FFCD 2000-05 1ª línea 5FU/LV 5FU/LV C-Iri o C-Ox Cape CAPIRI LV5FU2 FOLFOX 2ª línea CPT11 B-Iri o B-Ox No especificada CAPIRI CAPOX FOLFOX FOLFIRI 3ª línea --- --- --- CAPOX --- FOLFIRI --- B-Iri: Estrategia B con QT basada en irinotecan B-Oxa: Estrategia B con QT basada en oxaliplatino C-Iri: Estrategia C con QT basada en irinotecan C-Oxa: Estrategia C con QT basada en oxaliplatino

2. Secuencial: Resultados SLP Obj 1º= SLP2 FOCUS CAIRO FFCD 2000-05 SLP 1ª línea A favor combinación* A favor combinación* P=0.0004 SLP 2ª línea Sin diferencias* Sin diferencias* P=0.61 *No curva en el artículo Seymour et al. Lancet 2007; Koopman et al. Lancet 2007; Ducreux et al. Lancet Oncol 2011

2. Secuencial: Resultados Obj 1º= SG Obj 1º= SG FOCUS CAIRO FFCD 2000-05 SG P=ns P=0.32 P=0.85 Secuencial A Secuencial B Combinación C Seymour et al. Lancet 2007; Koopman et al. Lancet 2007; Ducreux et al. Lancet Oncol 2011 Secuencial Combinación Secuencial Combinación RR 28% 28% 49-57% 20% 41% 24% 58% SLP 1 SLP 2 6.3 4.3 6.3 4.4 8.5-8.7 4.8 SG 13.9 15.1 15.9 16.3 17.4 16.4 16.2 5.8 8.7 7.8 10.3 5.3 10.5 7.6 10.3

2. Secuencial: Conclusiones La tasa de respuestas y la SLP en 1ª L son superiores con los esquemas de combinación, aunque sin diferencias en la SG. El tto secuencial es una opción válida para algunos pacientes con CCRm No incluyen anticuerpos monoclonales

3. Stop and go Parar todos los fármacos tras un nº predefinido de ciclos y reiniciar a la progresión N=354 N=202 (600) N=1.630 MRC CCG OPTIMOX2 COIN Tto inducción (3 m) 5FU o TOM FOLFOX7 Oxa/FP O/FP/Cmab 5FU/TOM Stop-go 5FU/LV Stop-go Oxa/FP Stop-go Continuar TOM: Raltitrexed. FP: fluoropirimidinas. O: oxaliplatino. Cmab: cetuximab

3. Stop and go Parar todos los fármacos tras un nº predefinido de ciclos y reiniciar a la progresión N=354 N=202 (600) N=1.630 MRC CCG OPTIMOX2 COIN Tto inducción (3 m) 5FU o TOM FOLFOX7 Oxa/FP O/FP/Cmab 5FU/TOM Stop-go 5FU/LV Stop-go Continuar Stop-go Continuar OPTIMOX2 : cierre prematuro por resultados de Bevacizumab

3. Stop and go Parar todos los fármacos tras un nº predefinido de ciclos y reiniciar a la progresión Obj 1: Duración control OPTIMOX2 COIN SLP 5FU/LV continuo Stop and go FOLFOX7 5FU/LV Duración control Maughan et al. Lancet 2003; Chibaudel et al. JCO 2007; Adams et al. Lancet Oncol 2011. Stop and go Oxa/FP continuo Supervivencia libre de fallo estrategia Stop ang go O/FP/Cmab continuo RR -- -- 59% 59% 44% 47% -- DCC SLP/SLFE MRC CCG -- 4.9 -- 3.7 OPTIMOX2 13.1 8.6 COIN 9.2 6.6 8.4 7.4 --

3. Stop and go Parar todos los fármacos tras un nº predefinido de ciclos y reiniciar a la progresión SG Obj 1º= SG (no inferioridad) MRC CCG OPTIMOX2 COIN 5FU/LV continuo Stop and go FOLFOX7 5FU/LV Stop and go Oxa/FP continuo Stop ang go O/FP/Cmab continuo SG 11.3 10.9 23.8 19.5 15.8 14.4 -- Maughan et al. Lancet 2003; Chibaudel et al. JCO 2007; Adams et al. Lancet Oncol 2011.

3. Stop and go: Conclusiones La SLP es inferior si discontinuación completa de la QT pero los intervalos libres son una opción para algunos pacientes. Menor toxicidad si vacaciones No se incluyen anticuerpos monoclonales

4. Intermitente (on-off) Parar todos los fármacos tras un nº predefinido de ciclos y reiniciar en un momento predefinido (sin progresión) X meses No tratamiento X meses No tratamiento Autor n Fase Tto inducción Estrategia SLP (m) SG (m) Comentarios GISCAD 337 Rand 1:2 FOLFIRI x 2 m y descanso x 2 m FOLFIRI On-off Continuo 6 6 18.0 17.0 (HR=0.88) Tto intermitente fue no inferior a estándar Misma toxicidad RR 34% vs 42% (p= 0.19); control 67% vs 76% (p=0.10) 6 6 17 m (continuo) 18 m (On-off) Conclusión: Reducir el nº de ciclos no disminuye la eficacia. Se requieren estudios con biológicos Labianca R et al. Ann Oncol 2011; 22: 1236-1242

4. Intermitente (on-off) Intermitente 25 s vs continuo 18 s RESULTADOS: -Esquema intermitente fue superior al continuo en tiempo hasta fracaso del tratamiento (TTF) (HR =0.58, P=0.0026) y tiempo a la progresión (TTP) (HR=0.533, P=0.047). -No efecto de las sales de calcio/magnesio en la respuesta. Hochster et al. Ann Oncol 2014

ESTRATEGIAS 1. Alternancia 2. Secuencial 3. Stop and go 4. Intermitente 5. Mantenimiento 5.1 QT: 5FU, Capecitabina, UFT 5.2 Bevacizumab 5.3 Aflibercept 5.4 Axitinib 5.5 Cetuximab 5.6 Panitumumab 5.7 Otros fármacos 6. Tratamiento hasta la progresión

5. Mantenimiento Fluoropirimidinas Parar solo el/los fármaco(s) responsable(s) de la toxicidad acumulativa Tto inducción Mantenimiento Autor n Fase Tto inducción Estrategia mto SLP SG Comentarios OPTIMOX 1 GERCOR 2006 620 III FOLFOX7 x 3m 3. Mantenimiento FOLFOX4 5FU/LV x 6m y reintroduccion FOLFOX7 Continuo 9.0 8.7 P=ns 19.3 21.2 P=ns Menor toxicidad RR 58.5% vs 59.2%; p=ns Conclusión: El oxaliplatino se puede suspender tras 6 ciclos SLP Tournigand C et al. J Clin Oncol 2006 SG Mto: mantenimiento

5. Mantenimiento Capecitabina vs observación Tto inducción Mantenimiento Autor n Fase Tto inducción Estrategia mto SLP SG Comentarios Sun Yatsen Univ NCT02027363 245 II rand QT 4-6 m 3. Mantenimiento Capecitabina Observación En marcha En marcha Objetivo 1º: SLP Samsung Medical Center NCT02060669 270 III XELOX x 8 ciclos Capecitabina Observación En marcha En marcha Objetivo 1º: SLP Haemck Medical Center NCTO01668680 80 II rand FOLFIRI + bev Cape metronómica Observación En marcha En marcha Objetivo 1º: SLP

5. Mantenimiento Bevacizumab vs observación Autor n Fase Tto inducción Estrategia mto SAKK 41/06 262 III QT + Bev 16-20 o 21-24s 3. Mantenimiento CAIRO 3 558 III Xelox + Bev x 6 ciclos Bev Observación Bev + Cape Observación TTP/SLP/TFS SG Comentarios 17,9 s 12,6 s (HR 0.72) 11.7* 8.5 P<0.0001 24,9 22,8 21.6 18.1 P=0.22 Objetivo 1º: TTP Obj 1º: SLP2 AIO KRK 0207 473 (840) III Oxa/FP + Bev x 24s Bev + FP Bev Observación 6.8 6.5 6.1 P=0.09 23.8 26.2 23.1 p=0.70 Obj 1º: Tiempo a fallo de estrategia (TFS) desde inicio mantenimiento FFCD0802 PRODIGE-9 492 III FOLFIRI + Bev x 12 ciclos Bev Observación -- -- -- -- Obj 1º: Tasa de control * SLP2 Koeberle et al. JCO 2013 (abst 3503), Koopman et al. JCO 2014; abstr 3504. Arnold et al. JCO 2014; abstr 3503

ASCO 2013 # 3503 Oral Abstract Session N= 262 BEV nobev BEV nobev Median HR 95% CI 17,9 weeks (13,3-23,4) 12,6 weeks (12-16,4) HR O,72 (95% CI 0,56-0,92) Median 24,9 m. 22,8 m. HR 95% CI HR O,87 (95% CI 0,64-1,18) Beneficio en TTP (Obj 1º) sin diferencias estadísticamente significativas en SG

N=558 Cape 625 mg/m2/12 h continuo Bev 7.5 mg/k cada 3 s

Conclusiones: El mantenimiento con capecitabina y bevacizumab es eficaz en SLP1, SLP2 y tiempo a la 2ª progresión sin beneficio estadísticamente significativo en SG

N= 453 TFS: tiempo hasta fracaso de estrategia FP + Bev 6.8 vs Bev 6.5 vs observación 6.1 P=0.09

6.2 vs 4.8 vs 3.6 m 23.8 vs 26.2 vs 23.1 m Conclusiones: - Tiempo hasta fracaso de estrategia: Bev no es inferior a Bev + Cape y no se puede concluir la no inferioridad de observación -SLP 1: FP/Bev es mejor que Bev, y Bev mejor que no tratamiento -SG preliminar: no diferencias

5. Mantenimiento XELOX + Bev vs Bev +/- Cape Autor n Fase Tto inducción Estrategia mto SLP SG Comentarios MACRO TTD 480 III Xelox + Bev x 6 ciclos 3. Mantenimiento Turco 123 III XELOX + Bev x 6 ciclos XELOX + Bev Bev XELOX + Bev Bev + Cape 10.4 9.7 P=0.38 8.3 11 P=0.002 23.2 20.0 P=0.65 20.2 23.8 P=0.1 Obj 1º: SLP Obj 1º: SLP

MACRO 1 Xelox-Bev 10.4 m Bev 9.7 m P=0.38 Bev 20 m P=0.65 Xelox-Bev 23.2 m SLP SG Conclusiones: No diferencias estadísticamente significativas en SLP y SG Díaz-Rubio E, et al. The Oncologist 2012; 17:15-25

Rama A Xelox-Bev Rama B Cape-Bev SLP 8,3 m 11 m p=0,002 Suayib Yalcin et al. Oncology 2013 SG 20,2 m 23,8 m p=0,1

5. Mantenimiento Doble terapia antidiana Autor n Fase Tto inducción Estrategia mto SLP SG Comentarios DREAM OPTIMOX 3 GERCOR 452 (700) III FOLFOX/XELOX + BEV x Bev + erlotinib Bev 5.9 4.8 P=0.01 28.5 27.9 P=0.31 Obj 1º: SLP durante mantenimiento NORDIC ACT 162 (249) 3. Mantenimiento III QT + BEV x 4 m Bev + erlotinib Bev 5.7 4.2 P=0.19 21.5 22.8 P=ns Obj 1º: SLP Johnsson et al. Ann Oncol 2013

Uso continuado de Bevacizumab : Fase III DREAM- OPTIMOX3 Diseño del estudio Previously untreated patients with metastatic CRC (n=640) mfolfox7 x6 Bev mxelox x6 PR/SD Bev + Erlotinib Bev PD PD Bev Primary endpoint: PFS on MT C. Tournigand. ASCO-13 # 3515 Bev Bev + Erlotinib Conclusiones: - Beneficio de asociar erlotinib en SLP y SLP mantenimiento - El estado de KRAS no afecta al erlotinib

N= 162 Bev + Erlotinib 5.7 m Bev 22.8 m Bev + Erlotinib 21.5 m Bev 4.2 m P= 0.19 P= ns Conclusión: No beneficio de asociar erlotinib

5. Mantenimiento Otros antiangiogénicos Autor n Fase Tto inducción Estrategia mto SLP SG Comentarios Drop and go NCT02085005 120 II XELOX + aflibercept x 6 ciclos Capecitabina + aflibercept En marcha En marcha Objetivo 1º: SLP a 10 meses GERCOR NCT01802684 49 II FOLFOX7 + 3. Mantenimiento aflibercept x 3 m 5FU/cape + aflibercept En marcha En marcha Objetivo 1º: SLP Autor n Fase Tto inducción Estrategia mto SLP SG Comentarios TTD 80 II rand Cualquier tto Axitinib Observación En marcha En marcha Objetivo 1º: SLP SCRI NCT01490866 69 II FOLFOX + bev x 4 m Axitinib En marcha En marcha Objetivo 1º: SLP Mto: mantenimiento

5. Mantenimiento Cetuximab Autor n Fase Tto inducción Estrategia mto SLP KRAS WT COIN-B 169 II rand FOLFOX + Cmab x 12s Cmab Intermitente 14.3 12.2 SG KRAS WT 22.2 16.8 Comentarios Obj 1º: SLF a 10 m MACRO 2 192 II rand 3. Mantenimiento FOLFOX + Cmab x 8 ciclos FOLFOX + Cmab Cmab En marcha -- Objetivo 1º: SLP KRAS/RAS WT NORDIC VII 303* (571) Tianshu NCTO2071069 III FLOX FLOX + Cmab FLOX intermitente + Cmab 54 II FOLFIRI + Cmab x 8 ciclos Cmab + CPT11 o Cmab + 5FU 8.7 7.9 7.5 P= ns 22.0 20.1 21.4 P=ns Objetivo 1º: TTP No selección por KRAS WT -- -- Objetivo 1º: SLP RAS WT *KRAS WT SLF: superviviencia libre de fracaso

N= 169 SLF a 10 meses: 50% vs 52% 12.2 14.3 16.8 22.2 Conclusiones: - Estudio diseñado como generador de hipótesis - Cetuximab continuo produjo mejor SLF y SG - Requiere validación en un fase III y selección molecular de pts

FLOX FLOX + Cetuximab FLOX intermitente + Cetuximab Población KRAS WT= 303 (61% del total) Conclusiones: - Cetuximab no añadió beneficio al asociarse a FLOX - La SLP y SG fueron similares en las 3 ramas

5. Mantenimiento Panitumumab (RAS WT) Parar solo el/los fármaco(s) responsable(s) de la toxicidad acumulativa X meses Mantenimiento Reiniciar todo el tto a la progresión Autor n Fase Tto inducción Estrategia mto SLP SG Comentarios PanaMa AIO NCT01991873 280 II FOLFOX + 3. Mantenimiento rand Pmab x 3 m 5FU/LV/Panitumumab 5FU/LV En marcha En marcha Objetivo 1º: SLP durante mantenimiento

Conclusiones 1. Las estrategias de alternancia, secuencia y tratamiento intermitente son opciones de duración, que en la práctica diaria se emplean poco. 1. El stop and go (vacaciones) puede ser una alternativa para pacientes seleccionados. 2. El mantenimiento es la estrategia más investigada, sobre todo con bevacizumab y fluoropirimidinas y permite periodos de menor intensidad de tratamiento y menos efectos secundarios. 3. El mantenimiento con cetuximab debe explorarse en pacientes con RAS nativo y existe menos evidencia científica que con el bevacizumab. 4. El mantenimiento con otros fármacos está en una fase más preliminar de investigación. 5. La selección de los pacientes es clave en la decisión de la estrategia a emplear.