Actualización Médica Periódica Número 118 www.ampmd.com Marzo 2011 ACTUALIZACIÓN EN FARMACOTERAPIA Dr. José Agustín Arguedas Quesada DABIGATRÁN Descripción general En la búsqueda de nuevos anticoagulantes orales que puedan sustituir a la warfarina, evitando sus múltiples inconvenientes farmacológicos y de aplicación práctica, se han desarrollado algunas nuevas drogas que ya están disponibles para su uso en la terapéutica en los seres humanos. Una de ellas, rivaroxabán, un inhibidor directo del factor X activado, fue comentado en el artículo previo de Actualización en Farmacoterapia. En esta ocasión revisaremos brevemente las propiedades farmacológicas de otro anticoagulante oral diferente, llamado dabigatrán. Mecanismo de acción La trombina es una sustancia fundamental en el proceso de la coagulación sanguínea, ya que es la molécula facilitadora de la activación del fibrinógeno a fibrina, que es el objetivo último en todo el proceso de la cascada de la coagulación sanguínea; además, la trombina participa también en la activación del factor XIII, necesario para estabilizar el polímero de fibrina, estimula a otros factores de la cascada y es un estimulante de la agregación plaquetaria (figura 1). Trombina Estímulo a la agregación plaquetaria Activación del fibrinógeno a fibrina Estabilización de la fibrina Estímulo a factores de la cascada Figura 1. Principales acciones de la trombina Dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina (figura 2). La inhibición es de tipo competitivo, potente y reversible. Dabigatrán inhibe a la trombina libre, así como también a la trombina que 118-03-11-AF www.ampmd.com 1
se encuentra ligada a la fibrina o al trombo. Por lo tanto, la principal consecuencia de su acción es inhibir la activación y la estabilización de la fibrina. Por las razones mencionadas antes, dabigatrán también interfiere con la agregación plaquetaria mediada por la trombina. Vía intrínseca Factor XII XII a Factor XI XI a Vía extrínseca Ca ++ Ca ++ Factor IX IX a VII a Factor VII VIII, Ca ++ Factor X X a Factor X V Protrombina Trombina XIII a Factor XIII Sitio de acción de dabigatrán Fibrinógeno Fibrina Fibrina estable Figura 2. Esquema que representa el sitio de acción de dabigatrán El mecanismo de acción de dabigatrán es similar al de ximelagatrán, otro antagonista directo de la trombina usado por la vía oral, que demostró ser eficaz para la prevención del tromboembolismo venoso después de la cirugía de reemplazo de la cadera y de la rodilla, y para prevenir eventos tromboembólicos después de infarto de miocardio o en presencia de fibrilación atrial. Sin embargo, ximelagatrán fue retirado del mercado en el año 2006 por sospechas de posible toxicidad hepática. Farmacocinética Dabigatrán no se absorbe por la vía oral; por lo tanto, se administra como etexilato de dabigatrán, que es una prodroga, sin actividad anticoagulante, que sí se absorbe rápidamente y es convertida a dabigatrán por medio de una reacción de hidrólisis en el hígado. La absorción no se modifica si se ingiere con las comidas grasosas. La máxima concentración sanguínea se consigue unas 2 horas después de la administración oral. Su vida media plasmática es de 12 a 14 horas en los individuos jóvenes sanos, y de unas 11 horas en los adultos mayores. El estado estacionario se alcanza 3 días después de iniciar la administración del fármaco dos veces al día. 118-03-11-AF www.ampmd.com 2
Entre 80 y 85% de una dosis intravenosa se excreta por la orina sin haber sufrido cambios; el resto se elimina en forma de glucurónidos. Dabigatrán no es un sustrato ni modifica la actividad de las enzimas del citocromo P450. Sin embargo la prodroga, el etexilato de dabigatrán, es un sustrato del transportador de eflujo glicoproteína P (P-gp), y las concentraciones sanguíneas pueden aumentar si se combina con inhibidores de la P-gp, tales como amiodarona, claritromicina, ketoconazol y verapamil. Indicaciones y dosificación Las dosis de dabigatrán varían de acuerdo con la indicación clínica (cuadro 1), y no es necesario realizar ninguna prueba de laboratorio para ajustarlas. Está aprobado el uso de dabigatrán para la prevención primaria de los eventos venosos tromboembólicos en los pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de la cadera o de la rodilla. Al evaluar esa condición en los estudios RE-NOVATE y RE-MODEL se observó que una dosis diaria de 150 mg de dabigatrán era no inferior en eficacia a una dosis diaria de 40 mg de enoxaparina, sin diferencias significativas en la incidencia de sangrado. Por el contrario, en el estudio RE-MOBILIZE, dabigatrán no alcanzó el criterio de no inferioridad con una dosis enoxaparina de 30 mg dos veces al día. En el tratamiento del tromboembolismo venoso agudo, en RE-COVER se determinó que 150 mg dos veces al día de dabigatrán resultaron similares en eficacia y en seguridad a una dosis ajustada de warfarina para mantener el INR entre 2,0 y 3,0. Más recientemente, basado en los resultados del estudio RE-LY, se ha aceptado el uso de dabigatrán como una alternativa a la warfarina para la prevención del accidente vascular cerebral y el tromboembolismo en los pacientes portadores de fibrilación atrial. En este estudio, una dosis de 110 mg de dabigatrán dos veces al día mostró una eficacia similar, pero menos riesgo de sangrado, que el uso de warfarina; por su parte, la dosis de 150 mg de dabigatrán dos veces al día se asoció con menor frecuencia de la combinación de accidente vascular cerebral y de eventos tromboembólicos, pero con una tasa de sangrado similar a warfarina, además de una menor frecuencia de hemorragia intracraneana. Cuadro 1. Dosis recomendadas para el uso de dabigatrán Indicación Dosis Frecuencia de la administración Prevención de los fenómenos 150 mg por la vía oral 1 vez al día tromboembólicos en los pacientes sometidos a reemplazo de la rodilla o de la cadera Tratamiento del tromboembolismo 150 mg por la vía oral 2 veces al día venoso Prevención de las complicaciones 150 mg por la vía oral 2 veces al día tromboembólicas de la fibrilación atrial Prevención de las complicaciones tromboembólicas de la fibrilación atrial en los mayores de 80 años 110 mg por la vía oral 2 veces al día 118-03-11-AF www.ampmd.com 3
Efectos adversos Como se ha mencionado, la frecuencia de sangrado asociado al uso de dabigatrán ha sido similar a la warfarina. Otros efectos adversos descritos con frecuencia han sido dolor y distensión abdominal, dispepsia, diarrea, esofagitis, reflujo gastro-esofágico, úlcera y sangrado gastroduodenal. Menos frecuentemente se han descrito reacciones de hipersensibilidad, urticaria, prurito, brote cutáneo y edema. A diferencia de lo ocurrido con ximelagatrán, no se ha demostrado riesgo aumentado de toxicidad hepática asociado al uso de dabigatrán. Precauciones e inconvenientes Al igual que con cualquier otra droga que altere el mecanismo de la coagulación, los pacientes tratados con dabigatrán deben tomar precauciones para prevenir traumatismos, y evitar la aplicación de medicamentos intramusculares. El efecto anticoagulante puede magnificarse si se combina con antiagregantes plaquetarios, heparinas, abciximab o dextrán. También debe vigilarse por sangrado cuando el paciente ingiera un antiinflamatorio no esteroideo. El efecto de dabigatrán puede potencializarse con el uso concomitante con amiodarona, por lo que en esas circunstancias la dosis debe reducirse a 150 mg una vez al día. El efecto también podría aumentarse si se combina con quinidina, verapamil, claritromicina o ketoconazol. Por el contrario, los inductores potentes de P-gp, como rifampicina, pueden reducir su acción farmacológica. No se ha observado una interacción clínicamente relevante con digoxina. No existe antídoto para revertir el efecto de dabigatrán. No se recomienda el uso de dabigatrán en los pacientes anestesiados que tengan un catéter epidural postoperatorio. En esos casos la primera dosis debe administrarse al menos 2 horas después de haber retirado el catéter, y vigilar la aparición de síntomas y signos de lesión enurológica. No se recomienda el uso de dabigatrán en los sujetos que tengan daño renal severo, y la dosis debe reducirse si el aclaramiento de creatinina está entre 30 y 50 ml/min. Tampoco se recomienda su uso en presencia de hepatopatías (niveles de enzimas hepáticas mayores del doble del límite superior normal). No existen datos suficientes sobre la eficacia y la seguridad de dabigatrán en la población pediátrica ni durante la lactancia. Los estudios en los animales de experimentación durante el embarazo han mostrado un aumento de los efectos adversos y muerte intrauterina del producto. Conclusión Dabigatrán es un fármaco de reciente introducción, que se presenta como una alternativa en sustitución de warfarina. Su perfil de eficacia y de seguridad es bastante similar, pero con las 118-03-11-AF www.ampmd.com 4
ventajas prácticas de que no se requiere de monitoreo de laboratorio para ajustar la dosis y que tiene una frecuencia mucho menor de interacciones medicamentosas. Además de usarse para la prevención y el tratamiento de los eventos tromboembólicos venosos, su reciente introducción en las guías de manejo de la fibrilación atrial de los Estados Unidos y de Canadá le brinda en la actualidad una ventaja adicional sobre los otros nuevos fármacos orales que inhiben la cascada de la coagulación sanguínea. Bibliografía complementaria 1. Agnelli G, Becattini C. Acute pulmonary embolism. N Eng J Med 2010;363:266-74. 2. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al, for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med 2009;361:1139-51. 3. Eikelboom JW, Weitz JI. New anticoagulants. Circulation 2010;121:1523-32. 4. Eikelboom JW, Weitz JI. A replacement for warfarin: the search continues. Circulation 2007;116:131-3. 5. Eriksson BI, Dahl OF, Rosencher N, et al, RENOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, doubleblind, non-inferiority trial. Lancet 2007;370:949-56. 6. Eriksson BI, Dahl OF, Rosencher N, et al, RE-MODEL Study Group. Oral dabigatran etexilate vs subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-Model randomized trial. J Thromb Haemost 2007;5:2178-85. 7. Ezekowitz M, Wallentin L, Connolly SJ, et al, for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran and warfarin in vitamin K antagonist-naive and experienced cohorts with atrial fibrillation. Circulation 2010;122:2246-53. 8. Fisher M, Loscalzo J. The perils of combination antithrombotic therapy and potential resolutions. Circulation 2011;1123:232-5. 9. Gage BF. Can we rely on RE-LY? N Eng J Med 2009;361:1200-2. 10. Levy JH, Key NS, Azran MS. Novel oral anticoagulants. Implications in the perioperative period. Anesthesiology 2010;113:726-45. 11. Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversión. Circulation 2011;123:131-6. 12. RE-MOBILIZE Writing Group, Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC, et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009;24:1-9. 13. Schulman S, Kearon C, Kakkar A, et al for the RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Eng J Med 20009;361:2342-52. 14. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. 15. Weitz JI, Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3:1843-53. 16. Wann LS, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Update on Dabigatran): A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Circulation, Feb 2011; doi:10.1161/cir.0b013e31820f14c0 118-03-11-AF www.ampmd.com 5
Palabras claves Dabigatrán etexilato antitrombina trombina coagulación anticoagulantes warfarina trombosis tromboembolismo fibrilación atrial hematología Autoevaluación 1. Una característica cinética de dabigatrán es: a. Se metaboliza extensamente por el citocromo 3A4 b. Tiene una elevada biodisponibilidad por la vía oral c. Se administra como una prodroga d. Sólo una pequeña cantidad de la droga se elimina por el riñón e. Ninguna es correcta 2. El mecanismo de acción de dabigatrán es: a. Inhibe la síntesis de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K b. Inhibe a la trombina de manera directa y competitiva c. Estímula la actividad de la antitrombina d. Inhibe al factor Xa e. Antagoniza al receptor IIb/IIIa 3. La acción farmacológica de dabigatrán se antagoniza con el uso de: a. Sulfato de protamina b. Rivaroxabán c. Vitamina K reducida d. Antitrombina e. Ninguna es correcta 4. Está aprobado el uso de dabigatrán para: a. La prevención de los eventos tromboembólicos en los pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de la rodilla b. La prevención de los eventos tromboembólicos en los pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de la cadera c. La prevención de los eventos tromboembólicos en los pacientes portadores de fibrilación atrial d. Todas son correctas e. Sólo a y b son correctas 5. Se ha demostrado que el efecto de dabigatrán puede aumentarse si se combina con los siguientes fármacos, excepto: a. Digoxina b. Clopidogrel c. Diclofenaco d. Quinidina e. Verapamil 118-03-11-AF www.ampmd.com 6
Respuestas correctas 1- c 2- b 3- e 4- d 5- a 118-03-11-AF www.ampmd.com 7