José Antonio Mata Marín PhD Infectólogo
Descripción Hombre 57 años Empleado de tienda de autoservicio Detección en prueba de escrutinio por pareja infectada, IMC 22 No abuso de alcohol Coinfección VIH Ruta de transmisión H:H VIH-1; sin experiencia a tratamiento, CD4+ 450 células/μl, RNA VIH 57,000 cps/ml Anti-VHC positivo Asintomático AST 22, ALT 18
Alto predominio de genotipo 2 en México, lo que confiere buen pronóstico al paciente Paciente asintomático, por tanto, pocas posibilidades de tener hepatitis C crónica La coinfección con VIH exacerba la historia natural del VHC
Alto predominio de genotipo 2, lo que confiere buen pronóstico al paciente Paciente asintomático, por tanto, pocas posibilidades de tener hepatitis C crónica La coinfección con VIH exacerba la historia natural del VHC
3-4 millones de nuevos infectados cada año en el mundo Prevalencia de infección > 10% 1%-2.50% 2.5%-10% NA World Health Organization 2008. Available at: http://www.who.int/ith/es/index.html. Accessed October 28, 2009.
Tipo 2 27-19% Prevalencia de genotipos Tipo 1 69-73% Genotipo 1: más frecuente en pts coinfectados VIH: 80% Tipo 3 3-8% Otros < 1% Mata-Marín JA, et al. World J Gastroenterol. 2009; 15:4923-4927 Rivas-Estilla AM, et al., Ann hepatol. 2008; 7:144-7 Burguete-García AI, et al; Salud Publica Mex. 2011:53 supl I:S7-S12
Pacientes (%) Cirrosis 7% Sintomáticos 37% 100 80 60 80 56% Asintomáticos 40 20 0 Fatiga Jose A. Mata Marín MCV Hepatitis Program, 1995.
Pacientes con Infección por VHC (%) 100 80 60 40 42 43 20 15 0 ALT Normal Persistentemente ALT Alta Intermitentemente ALT Elevada Persistentemente *Pacientes con 4 el nivel de sérica medida durante 25 meses de seguimiento (n = 1042). Jose A. Mata Marín Inglesby TV, et al. Hepatology. 1999;29:590-596.
Resolución espontánea 15% Crónica 85% Alter MJ, et al. N Eng J Med. 1999;341:556-562.
Ensayos cualitativos Alta sensibilidad ( 50 UI/mL) Está presente el VHC? Ensayos cuantitativos Detección del corte> cualitativo Cuanto virus está presente? Ensayos de genotipos Qué tipo de VHC está presente?
EUA [1] 1998-2008 Cirrosis HCC Mortalidad 61 68 233 Francia [2] 1999-2020 HCC Mortalidad 150 200 Australia [3] 1997-2010 Suiza [4] 2002-2020 Cirrosis HCC HCC Mortalidad 70 90 0 100 200 300 Incremento en la incidencia, % 1. Davis GL, et al. AASLD 1998. Abstract 390. 2. Deuffic S, et al. Hepatology. 1999;29:1596-1601. 3. Law MG, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1999;14:1100-1107. 4. Sagmeister M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14:25-34. 108 150
Virus Carga viral? Genotipo del HCV? Medioambiente Alcohol o drogas Coinfección con el VHB Coinfección con VIH Esteatosis Hierro NASH Huésped Sexo Edad Raza Genética Respuesta Inmunológica Duración de la infección Alberti A, et al. J Hepatol. 1999;31(suppl 1):17-24.
VHC VIH Coinfección VHC/VIH 2 Virus = mayor daño hepático
DAD Study. Arch Intern Med. 2006; 166:1632-1641
D:A:D: colaboración de 11 cohortes de personas infectadas con VIH de Europa, US, y Australia (N = 49,734) Seguimiento prospectivo de causas de muerte 3802 muertes ocurrieron en 49,734 individuos con VIH seguidos por 304,695 pts año (tasa: 12.5/1000 pts-año [95% CI: 12.1-12.9]) Proporción de muerte atribuida a causas relacionadas a SIDA disminuyeron de 1999-2000 a 2009-2011 Proporción de muertes atribuidas a neoplasias no definitorias de SIDA (NADM) se incrementó de 1999-2000 a 2009-2011 32% 8% 10% 16% Relacionada a SIDA Relacionada a ECV Otros/desconocido 2009-2011 (N = 548) 34% 1999-2000 (N = 255) Relacionadas a hígado NADM 39% 20% 22% 10% 9% Weber R, et al. AIDS 2012. Abstract THAB0304. Relacionadas a SIDA Relacionadas a ECV Otros/desconocidos Relacionadas a hígado NADM
Asociación entre carga viral RNA VIH-1 y aminotransferasas Correlación moderada con AST (r=0.439, P<0.001) Correlación leve con ALT (r=0.276. P=0.034) Mata-Marín JA. Virology journal. 2009; 6:181
Disminución significativa en los niveles de aminotransferasas posterior al inicio de tratamiento en pacientes infectados con VIH sin experiencia a tratamiento Mata-Marín JA. Current HIV Res. 2011; 9:23-27
En EU y Europa, ~ 33% de las personas infectadas con VIH están coinfectadas con VHC México 3%? (población de multitratados) Coinfección con VIH exacerba historia natural del VHC Niveles más altos de viremia del VHC Menor aclaramiento posterior a la infección aguda por VHC Progresión más rápida de la enfermedad hepática por VHC Menor respuesta a tratamiento para VHC Sulkowski MS. J Hepatol. 2008;48:353-367.
Algunos estudios reportan reconstitución inmune alterada en TARV Sin embargo, el efecto es inconsistente y clínicamente irrelevante [1] Los Pts con mayor frecuencia experimentan hepatotoxicidad por ARV 5x probabilidad de hospitalización por complicaciones hepáticas [2] Estudio D:A:D: Segunda causa principal de muerte después de SIDA y antes de enfermedad CV [3] Con tratamiento efectivo para VIH, el VHC ha emergido como causa significativa de morbilidad y mortalidad 1. Sulkowski MS. J Hepatol. 2008;48:353-367. 2. Gebo KA, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;34:165-173. 3. Weber R, et al. Arch Intern Med. 2006;166:1632-1641.
Descripción Hombre 57 años Empleado de tienda de autoservicio Detección en prueba de escrutinio por pareja infectada, IMC 22 No abuso de alcohol Coinfección VIH/VHC Ruta de transmisión H:H VIH-1; sin experiencia a tratamiento, CD4+ 450 células/μl, RNA VIH 57,000 cps/ml VHC GT 1a, RNA VHC 930,000 UI/mL, log 5.96; AST 22 UI/mL, ALT 18 UI/mL Biopsia hepática F2, USG sin datos de hepatopatía Otra información médica Diabetes mellitus tipo 2 (toma metformin) Prehipertensión (manejo con captopril) Lipidos: CT 193, TGC 172, LDL 89, HDL 33
Requiere inicio de TARV y vigilancia del VHC Iniciar con un TRIO para disminuir DDI Tratar con un régimen que contenga RAL Requiere incio de tratamiento con peginterferon y RBV y diferir TARV Se recomienda manejo conjunto de los 2 virus
Terapia antirretroviral recomendada para todos los pacientes infectados con VIH; la fuerza de recomendación varía de acuerdo a la cuenta de CD4+ o condición Cuenta de CD4+ o Condición Clínica CD4 + < 350 células/mm³ (AI) CD4 + 350-500 células/mm³ (AII) CD4 + > 500 células/mm³ (BIII) Historia de enfermedad definitoria de SIDA (AI) Embarazo (AI) Nefropatía asociada a VIH(AII) Coinfección VHB (AII) Pacientes en riesgo de transmitir VIH a sus parejas (AI, heterosexuales; AIII, otros) Coinfección VHC (BII) Pacientes > 50 años (BIII) *Incluyendo aquellos con CD4+ y/o con cirrosis. Algunos pacientes con CD4+ > 500 células/mm³ podrían elegir diferir la TARV hasta después de que la terapia para VHC con IP VHC se ha completado DHHS Guidelines for Antiretroviral Therapy in Adults and Adolescents. February 12, 2013.
Terapia antirretroviral recomendada para todos los pacientes infectados con VIH; la fuerza de recomendación varía de acuerdo a la cuenta de CD4+ o condición Condiciones específicas y recomendaciones CD4+ 500 (AIa) CD4+ > 500 (BIII) Embarazo (AIa) Mayores de 60 años (BIIa) Coinfección con VHB activo (AIIa) Coinfección con VHC (CIII)* Nefropatía asociada a VIH (AIIa) Infección primaria (BIII) *Pacientes con coinfección con VHC y cuenta de CD4+ > 500 células/mm³ pueden retardar la terapia ARV hasta completar el tratamiento para VHC. Sin considerar los síntomas Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308:387-402
Infección asintomática CD4+ < 350 células/mm³ CD4+ < 500 y > 350 células/mm³ Recomendación Iniciar tratamiento Individualizar* CD4+ > 500 células/mm³ Diferir Condiciones clínicas que favorecen el inicio de la terapia sin considerar la cuenta de CD4+ Enfermedad en estadio B o C de los CDC Infección oportunista aguda Mujer embarazada Infección activa por VHC o VHB Alto riesgo de enfermedad cardiovascular (> 20% a 10 años) Enfermedad órgano específica atribuible al VIH (nefropatía asociada a VIH, daño neurocognitivo) Parejas serodiscordantes *Valorar inicio de tratamiento de acuerdo a las condiciones individuales de cada paciente En general diferir a excepción que compla con condiciones clínicas que favorezcan el inicio de la terapia independientemente de la cuenta de los CD4+ GPC IMSS 2011
Infección asintomática CD4+ 350-500 células/mm³ Recomendación CD4+ > 500 células/mm³ Diferir Considerar inicio tratamiento Condiciones clínicas que favorecen el inicio de la terapia sin considerar la cuenta de CD4+ Infección primaria por VIH Infección sintomática (Enfermedad en estadio B o C de los CDC) incluyendo tuberculosis Enfermedad renal asociada a VIH Daño neurocognitivo asociado a VIH Linfoma de Hodgkin Cánceres asociados a VPH Enfermedad autoinmune Alto riesgo de ECV (>20% de riesgo a 10 años) ó historia de ECV Mujer embarazada *Valorar inicio de tratamiento de acuerdo a las condiciones individuales de cada paciente En general diferir a excepción que cumpla con condiciones clínicas que favorezcan el inicio de la terapia independientemente de la cuenta de los CD4+ GPC IMSS 2011. In Press
Hepatitis Viral Crónica 350-500 >500 VHB que requiere tratamiento anti-vhb VHB que no requiere tratamiento anti-vhb VHC que requiere tratamiento o bajo tratamiento VHC que no es factible el tratamiento R C/R R R R D D C C: Considerar el uso de tratamiento D: Diferir R: Recomendado GPC IMSS 2011. In Press
Iniciar con TRIO para evitar interacciones Iniciar con TDF/FTC + EFV Iniciar con ZDV/LAM + EFV TDF/FTC + RAL Esquema libre de IP para evitar interacciones IC a Gastro
Iniciar con TRIO para evitar interacciones Iniciar con TDF/FTC + EFV Iniciar con ZDV/LAM + EFV TDF/FTC + RAL Esquema libre de IP para evitar interacciones IC a Gastro
EACS DHHS IMSS NRTIs Preferidos Tenofovir/emtricitabina Abacavir/lamivudina NRTIs Alternativos Zidovudina/lamivudina Didanosina/lamivudina NRTIs Aceptables Tenofovir/emtricitabina Abacavir/lamivudina Zidovudina/lamivudina Tenofovir/emtricitabina Abacavir/lamivudina Zidovudina/lamivudina
EACS DHHS IMSS 3er Fármacos Recomendados Efavirenz Nevirapina Atazanavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Raltegravir 3er Fármacos Alternativos Fosamprenavir/ritonavir Saquinavir/ritonavir Maravioc 3er Fármacos Aceptables Efavirenz Atazanavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Raltegravir Rilpivirine Lopinavir/ritonavir Fosamprenavir/ritonavir Nevirapina Maraviroc Efavirenz Atazanavir/ritonavir Nevirapina Lopinavir/ritonavir Fosamprenavir/ritonavir
Pacientes con SVR (%) Datos previos sugieren baja tasa de respuesta al Tx de PegIFN + RBV con ABC Análisis retrospectivo de 256 pacientes que recibían ABC + 3TC vs TDF + 3TC ó FTC durante su tratamiento para VHC Significativamente menor tasa de RVS en pacientes con ABC En análisis multivariado, TDF se asoció con un incremento de 2.6 veces más posibilidad de alcanzar RVS que con ABC (P =.03) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n = ABC + 3TC TDF + 3TC or FTC P =.02 45 29 70 186 Análisis por ITT Mira J, et al. CROI 2008. Abstract 1074.
Adenilsuccinato sintetasa-liasa Adenilato cinasa ABC ABV-MP RBV CBV-MP RBV-MP Guanilato cinasa CBV-DP RBV-DP Nucleosido difosfo cinasa CBV-TP RBV-TP
Agente anti- VIH Abacavir Atazanavir Agente anti- VHC Ribavirina (800 mg) Interferón/ Ribavirina Razón para evitar Reduce niveles intracelulares de RBV, lleva a disminución en la eficacia del tratamiento para VHC Incrementa hiperbilirrubinemia Didanosina Ribavirina Toxicidad significativa; acidosis láctica fatal Efavirenz Interferón Incremento en alteraciones del SNC Estavudina Ribavirina Toxicidad mitocondrial significativa Zidovudina Interferón/ Ribavirina Incrementa la mielosupresión Datos que sugieren problema Farmacocinética; estudios de cohorte sugieren baja respuesta, aunque algunas otras cohortes no refieren cambios Reporte de casos Reporte de casos; datos de ECC Reporte de casos; datos de ECC Reporte de casos; datos de ECC Reporte de casos; datos de ECC Recomendación Evitar uso concomitante o ajustar dosis de RBV > 1,000 mg o > 13.2 mg/kg Observación Contraindicación absoluta Observación estrecha e individualizar Tx Evitar si es posible Evitar si es posible
Peginterferon alfa 2a a 180 μg/semana + RBV Peginterferon alfa 2b a 1.5 μg/kg/sem + RBV Iniciar con terapia triple PEG IFN + RBV + BOC Terapia triple con PEG IFN + RBV + TVR IC a Gastroenterología
Genotipo 1/4 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN (dosis semanal) 180 µg 1.5 µg/kg RBV (dosis diaria) 15 mg/kg 15 mg/kg Duración planeada * 48 semanas 48 semanas Genotipo 2/3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN (dosis semanal) 180 µg 1.5 µg/kg RBV (dosis diaria) 800 mg 800 mg Si se anticipa respuesta lenta 15 mg/kg 15 mg/kg Duración planeada 24 semanas 24 semanas *24 semanas de Tx puede considerarse en pacientes con RNA VHC bajo (< 400,000-800,000 IU/mL) con RVR 12-16 semanas pueden darse en pacientes que tienen RVR Craxi A, et al. J Hepatology. 2011;[Epub ahead of print].
SVR Durable Lleva a mejoría histológica Llega a la mejoría clínica Disminuye la descompensación Previene las várices esofágicas Disminuye el riesgo de carcinoma hepatocelular Disminuye la mortalidad Bruno S, et al. Hepatology. 2010;51:2069-2076. Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147:677-684. Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008;135:821-829.
Pacientes con SVR (%) Casi 100% de los pacientes que efectuan SVR permanecen indetectables durante seguimiento a largo plazo [1-4] 100 99 [1] 99 [2] 100 [3] 100 [4] 80 60 40 20 0 3.9 años (media) 3.4 años (mediana) 3.3 años (mediana) 5.4 años (mediana) Duración del seguimiento 1. Swain MG, et al. Gastroenterology. 2010;139:1593-1601. 2. Giannini EG, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31:502-508. 3. Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008;135:821-829. 4. George SL, et al. Hepatology. 2009;49:729-738.
SVR (%) PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/semana + RBV 800 mg/día por 48 semanas PegIFN alfa-2a 180 µg/semana + RBV de acuerdo al peso (1000 o 1200 mg/d) por 48 semanas 100 100 80 82 80 76 60 40 54 42 60 40 56 46 20 0 n = 511 348 163 n = 453 0 General General Genotipo 1 Genotipo 2/3 298 140 Genotipo 1 Genotipo 2/3 Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 20
Pacientes (%) 100 80 60 40 Análisis por Intención a Tratar PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/sem+ RBV 800-1400 mg/día 40 38 41 PegIFN alfa-2b 1.0 µg/kg/sem + RBV 800-1400 mg/día PegIFN alfa-2a 180 µg/sem + RBV 1000-1200 mg/día 20 0 SVR McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593.
80% 70% P = 0.14 Figure 1. Treatment Response P = 0.15 60% 50% P = 0.17 40% 30% P = 0.45 Peginterferon α2a Peginterferon α2b 20% 10% 0% RVR EVR EOT SVR
Pacientes (%) 100 80 SVR al final del seguimiento 24 sem de RBV 800 mg/día + pegifn alfa-2a 24 sem de RBV 1000-1200 mg/dia + pegifn alfa-2a 48 sem de RBV 800 mg/día + pegifn alfa-2a 48 sem de RBV 1000-1200 mg/día + pegifn alfa-2a 75 74 70 73 87 84 81 83 60 40 20 26 26 28 41 29 46 45 57 0 Genotipo 1 Genotipo 2/3 Genotipo 1 Genotipo 2/3 Fibrosis avanzada Fibrosis mínima Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.
Paciente inicia: Tenofovir/emtricitabina + efavirenz Peginterferon alfa 2b 100 μg cada sem + RBV 1,000 mg/día Basal 4 sem 12 sem Glucosa 95 98 90 Creatinina 1.1 1.0 1.1 AST 22 33 40 ALT 18 22 27 CT 193 198 211 TGC 172 182 190 CD4+ 450 512 535 RNA VIH-1 57,000 47 RNA VHC 930,000 Log 5.3 28,000 4.4 1200 3.0
Paciente inicia: Tenofovir/emtricitabina + efavirenz Peginterferon alfa 2b 100 μg cada sem + RBV 1,000 mg/día Basal 4 sem 12 sem Hb 16 14.2 10.8 Hto 48 40 36 WBC 4.4 3.9 3.2 Neu 2300 1800 1500 PLT 156,000 112,000 97,000
Termino Tiempo Nivel de RNA VHC Respuesta Viral Rápida (RVR) Respuesta Viral Temprana (EVR) Respuesta Viral Temprana Completa (cevr) Semana 4 de tratamiento Semana 12 de tratamiento Semana 12 de tratamiento Indetectable Disminución de 2 log 10 UI del basal Indetectable Respuesta Viral Lenta (Respondedor Lento) Respuesta al Final del Tratamiento (EOT o ETR) Respuesta Viral sostenida (SVR) Semana 24 de tratamiento Final de tratamiento 6 meses postratamiento Indetectable (pero con carga viral detectable a la semana 12) Indetectable Indetectable
Paciente mantiene: Tenofovir/emtricitabina + efavirenz Peginterferon alfa 2b 100 μg cada sem + RBV Basal 4 sem 12 sem 24 sem Glucosa 95 98 90 103 Creatinina 1.1 1.0 1.1 1.1 AST 22 33 40 37 ALT 18 22 27 36 CT 193 198 211 214 TGC 172 182 190 195 CD4+ 450 512 535 556 RNA VIH-1 57,000 47 < 40 RNA VHC 930,000 Log 5.3 28,000 4.4 1200 3.0 < 15 < 1.17
Paciente mantiene: Tenofovir/emtricitabina + efavirenz Peginterferon alfa 2b 100 μg cada sem + RBV 1,000 mg/día Basal 4 sem 12 sem 24 sem Hb 16 14.2 10.8 10.2 Hto 48 40 36 30 WBC 4.4 3.9 3.2 2.8 Neu 2300 1800 1500 1,200 PLT 156,000 112,000 97,000 72,000
Paciente mantiene: Tenofovir/emtricitabina + efavirenz Peginterferon alfa 2b 100 μg cada sem + RBV 48 sem 72 sem 96 sem Glucosa 98 87 89 Creatinina 1.1 1.0 1.1 AST 39 42 49 ALT 45 43 57 CT 208 213 199 TGC 195 187 203 CD4+ 560 545 564 RNA VIH-1 < 40 < 40 < 40 RNA VHC < 15 Log < 1.17 < 15 < 1.17 1200 837,000
Paciente inicia: Tenofovir/emtricitabina + efavirenz Peginterferon alfa 2b 100 μg cada sem + RBV 48 sem 72 sem 96 sem Hb 9.8 10.2 12.6 Hto 29 32 36 WBC 2.7 2.9 4.0 Neu 1300 1100 1700 PLT 67,000 52,000 99,000
Pacientes con SVR (%) 100 APRICOT VIH Positivo SVR General: 40% PRESCO VIH Positivo SVR General: 50% FRIED VIH Negativo SVR General: 56% 80 60 40 29 62 36 72 46 76 20 0 n = 176 95 191 152 298 140 GT1/4 GT2/3 48 Semanas de Terapia, 600 mg RBV GT1/4 GT2/3 24, 48, o 72 Sem de Terapia RBV por Peso GT1/4 GT2/3 48 Sem de Terapia, RBV por Peso Soriano V, et al. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendations from the HCV HIV International Panel AIDS. 2007;21:1073-1089.
Reiniciar peginterferon a dosis dobles Mantener peginterferon a bajas dosis Cambiar tratamiento ARV Iniciar un TRIO Modificar EFV e iniciar un inhibidor de proteasa Cambio de servicio a gastro
Reiniciar peginterferon a dosis dobles Mantener peginterferon a bajas dosis Cambiar tratamiento ARV Iniciar un TRIO Modificar EFV e iniciar un inhibidor de proteasa Cambio de servicio a gastro
HCV RNA (log 10 UI/mL) 7 6 PegIFN alfa y RBV Respuesta Nula* 5 4 Respuesta Parcial* 3 2 Recaída 1 Indetectable RVR EVR ETR SVR 0-8 -4-2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72 Semanas Después de Iniciar Terapia Antiviral *Subgrupo de No Respondedores Jose A. Mata Marín Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.
Pacientes Considerando que no habrá cambios en SOC y 40-50% de los pacientes naïve tratados no alcanzarán SVR Pool de No Respondedores Pacientes naïve tratados 2009 2012 2015 2018 2021 2024 2027 Jose A. Mata Marín Año
Individuos Asumiendo sin cambios en SOC 250,000 200,000 150,000 100,000 50,000 0 2009 2012 2015 2018 2021 2024 2027 Año Trasplante hepático Carcinoma hepatocelular Cirrosis descompensada El total de pacientes con enfermedad hepática avanzada en 20 años se proyecta sea > 4 veces el actual The Milliman Report. Consequences of Hepatitis C Virus (HCV): May 2009. Full report available at:: http://www.milliman.com/expertise/healthcare/publications/rr/pdfs/consequences-hepatitis-c-virus-rr05-18-09.pdf. Jose A. Mata Marín
SVR (%) SVR (%) SVR (%) REPEAT [1] EPIC3 [2] DIRECT [ 3] 100 100 100 80 80 80 60 60 60 40 40 40 20 8.0 20 6.3 20 10.7 0 PegIFN alfa-2a/rbv por 48 Sem en PegIFN alfa-2b/rbv No respondedores 0 PegIFN alfa-2b/rbv por 48 Sem en PegIFN/RBV No respondedores 0 cifn for 48 Sem in PegIFN/RBV No respondedores 1. Jensen D, et al. Ann Intern Med. 2009;150:528-540. 2. Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:1618-1628. 3. Bacon BR, et al. Hepatology. 2009;49:1838-1846.
SVR (%) SVR (%) McHutchison et al [1] EPIC3 [2] 100 80 60 100 80 60 40 20 20 40 20 33 0 PegIFN alfa-2a/rbv por 48 Sem en Recaedores a PegIFN/RBV 0 PegIFN alfa-2b/rbv por 48 Sem en Recaedores a PegIFN/RBV 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2010;362:1292-1303. 2. Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:1618-1628.
Esperar nuevas terapias (Boceprevir) Evitar el consumo de alcohol El mantener CD4+ > 500 células evitará aumento de la progresión y mantener mismo TARV USG y alfa-fetoproteína en escrutinio anual Recomendar no más de 2 litros de cerveza al día
Esperar nuevas terapias (Boceprevir) Evitar el consumo de alcohol El mantener CD4+ > 500 células evitará aumento de la progresión y mantener mismo TARV USG y alfa-fetoproteína en escrutinio anual Recomendar no más de 2 litros de cerveza al día
Unión de receptores y endocitosis Transporte y liberación Fusión y descubrimiento (+) RNA LD Luz RE LD Ensamblaje del virión Transcripción Inhibidores de y procesamiento proteasa de poliproteínas NS3/4 Luz RE Red membranosa LD Inhibidores de la polimerasa Replicación RNA NS5B Nucleosidos/nucleotidos No nucleósidos Inhibidores del NS5A* *Papel en el ensamblaje del virus y liberación Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
Inhibidores de proteasa Inhibidores de la polimerasa No nucleósidos Inhibidores de la polimerasa nucleósidos Fase I Fase II Fase III Fase IV ABT-450 ACH-1625 GS 9451 MK-5172 VX-985 BI 207127 IDX375 Inhibidores del NS5A A-831 PPI-461 BMS-650032 CTS-1027 Danoprevir GS 9256 IDX320 Vaniprevir ABT-333 ABT-072 ANA598 BMS-791325 Filibuvir Tegobuvir VX-759 VX-222 IDX184 PSI-7977 RG7128 BMS-790052 BMS-824393 CF102 Faldaprevir Simeprevir Boceprevir Telaprevir
Sem 12 Sem 48 Sem 72 Parte A: Sin TARV Pacientes coinfectados VIH/VHC sin ARV; CD4+ 500 células/mm³; RNA VIH-1 100,000 c/ml (N = 13) Telaprevir 750 mg q8h + PR (n = 7) Placebo + PR (n = 6) PR (n = 7) PR (n = 6) Seguimiento Parte B: En TARV estable Pacientes coinfectados VIH/VHC en TARV estable, con TDF/FTC/EFV o TDF + (FTC or 3TC) + ATV/RTV; CD4+ 300 células/mm³; RNA VIH-1 50 c/ml (N = 46) Telaprevir* 750 mg q8h + PR (n = 30) Placebo + PR (n = 16) PR (n = 30) PR (n = 16) Seguimiento *Telaprevir se incrementó a 1125 mg q8h con efavirenz. Peginterferon alfa-2a 180 μg/sem; ribavirina 800 mg/día o de acuerdo al peso, en Francia y Alemania (1000 mg/día si, peso < 75 kg; 1200 mg/día si peso 75 kg). Sulkowski M, et al. CROI 2011. Abstract 146LB.
Patients With SVR12 (%) 100 80 71 69 80 No terapia antirretroviral Terapia ARV con EFV Terapia ARV con ATV 60 50 50 40 33 20 0 n/n = 5/7 11/16 12/15 2/6 4/8 4/8 TVR + P/R Placebo + P/R Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.
Aleatorizados 2:1; estratificados por cirrosis/fibrosis y RNA VHC (< vs 800,000 UI/mL) Sem 4 Sem 48 Sem 60 (SVR12) Sem 72 (SVR24) Pts VIH coinfectados con CHC GT1 naive a tratamiento, con terapia antirretroviral efectiva (N = 100) PegIFN/RBV* lead-in (n = 64) PegIFN/RBV* lead-in (n = 34) BOC 800 mg TID + PegIFN/RBV* (n = 64) Placebo + PegIFN/RBV* (n = 34) seguimiento *PegIFN 1.5 µg/kg/sem; RBV 600-1400 mg/día, de acuerdo al peso, dividido en 2 dosis. Sulkowski MS, et al. CROI 2012. Abstract 47.
SVR12 (%) Datos interinos reportados (3 pts en el brazo de BOC no han alcanzado SVR12) 100 80 60 40 20 0 26.5 n/n = 9/34 P/R Blips de RNA VIH-1 observados en 7 pts BOC más P/R: n = 3 (Todos con IP reforzado) Placebo más P/R: n = 4 60.7 37/61 BOC + P/R SVR12 por Régimen ARV, % BOC + PegIFN/RBV (n = 61) PegIFN/R BV (n = 34) ATV/RTV 67 62 LPV/RTV 67 0 DRV/RTV 67 0 Otros IP reforzados con RTV* 57 0 Raltegravir 43 33 Otros 0 0 *SQV, FPV, TPV. MVC, EFV. Sulkowski MS, et al. CROI 2012. Abstract 47.
Concentración de TVR (ng/ml) 3000 0 2 4 6 8 0 2 4 6 8 LPV ATV DRV fapv n=14 n=17 n=16 n=20 TVR solo 2000 1000 0 AUC = area bajo la curva 42% AUC 54% 15% 32% 30% n=12 n=14 n=11 n=18 AUC 20% AUC 35% 0 2 4 6 8 0 2 4 6 8 Tiempo (horas) AUC 32% TVR + ARV van Heeswijk R. CROI 2011.
Atazanavir/r: Sin cambio en el AUC de BOC Disminucuión de 18% en la C min Darunavir/r: Disminuye 32% AUC de BOC Disminución de 35% en la C min Lopinavir/r: Disminuye 45% el AUC de BOC Disminuye 57% la C min Hulskotte E et al. #771LB CROI 2012
Análisis interino de fase III ensayo TMC435-C212 (N = 106) 82% blancos; 82% VHC GT1a; 12% sin TARV; de aquellos que tenían TARV, 99% con NRTI (LAM, ABC, FTC, TDF), 87% con RAL, 15% con RPV, 3% con MVC, 3% ENF; IP reforzado y EFV excluido Pts no cirróticos con Coinfección VHC/VIH GT1; VHC naïve a tx o previos recaedores Pts con infección VHC/VIH GT1 y previos respondedores paciales o respondedores nulos RGT* Simeprevir 150 mg QD + PegIFN/RBV Simeprevir 150 mg QD + PegIFN/RBV Simeprevir 150 mg QD + PegIFN/RBV Sem 12 Sem 24 Sem 48 PegIFN/RBV PegIFN/RBV PegIFN/RBV a Tx VHC o ccirrosis *Pacientes con RNA VHC < 25 IU/mL (tanto detectable o indetectable) a Sem 4 y RNA VHC indetectable a Sem 12 recibieron 24 semanas en total de tratamiento; todos los demás pacientes recibieron 48 sem de terapia. Dieterich D, et al. CROI 2013. Abstract 154LB. 24-m seg 24-m seg 24-m seg
Pacientes (%) Resultados preliminares en pacientes tratados con Simeprevir 100 86 90 84 80 77 80 75 SVR4 SVR12 60 40 20 n/n = 0 30/ 35 10/ 13 General Perfil de EA con terapia trople ampliamente consistentes con el pefil de efectos adversos con pegifn/rbv Incremento de bilirrubinas en 5% de los pacientes durante el periodo de administración de simeprevir *Incluye solo pacientes no cirróticos Dieterich D, et al. CROI 2013. Abstract 154LB. 21/ 25 Naive* 6/ 8 9/ 10 4/ 5 Recaída*
Análisis interido de fase III del ensayo STARTVerso 4 79% blancos/13% negros, 78% VHC GT1a, 4% sin TARV, 27% con uso de EFV, 22% con ATV/RTV o DRV/RTV, 47% con RAL u otra TARV Aleatorización o distribución de acuerdo con el régimen ARV Pacientes coinfectados con VIH y VHC GT1, VHC naïve a tratamiento ó previo recaedor (N = 308) Faldaprevir 240 mg QD + PegIFN/RBV Sem 12* Faldaprevir 120 mg QD + PegIFN/RBV Faldaprevir 240 mg QD + PegIFN/RBV PegIFN/RBV Sem 24 TGR PegIFN/RBV No más Tx TGR PegIFN/RBV No más Tx Sem 48 *A Sem 12, pts rrecibieron 240 mg QD + P/R fue aleatorizado a 1:1 para continuar terapia triple o para P/R a Sem 24. A Sem 24, pts con ETS fueron aleatorizados para continuar P/R vs no más tratamiento; pts sin ETS continuaron P/R a Sem 48. ETS definido como RNA VHC < 25 UI/mL a Sem 4 y RNA VHC < 25 UI/mL, blanco no detectable a Sem 8. Dieterich D, et al. CROI 2013. Abstract 40LB.
Respuesta a Sem 12 (%) Respuesta a Sem 12 de Terapia (RVS Datos aún no disponibles) [1] Naïve a Tratamiento < LLoQ Naïve a Tratamiento < LLoQ TND Recaedor < LLoQ Recaedor < LLoQ TND 100 93 91 86 82 80 60 40 20 n/n = 0 206/ 239 195/ 239 64/ 69 63/ 69 Perfil de efectos adversos consistente con el perfil de EA por pegifn/rbv [1] Estudio de PK y DDI realizados por separado [2] Efecto de FDV sobre ARV: pequeño incremento en exposición a DRV/RTV y TDF; no considerado clinicamente relevante Efecto de los ARV sobre FDV: FDV AUC 130% con DRV/RTV, 22% con TDF, 30% con EFV 1. Dieterich D, et al. CROI 2013. Abstract 40LB. 2. Sabo JP, et al. CROI 2013. Abstract 35.
Considerar para ensayos clínicos si estan disponibles Situación de si tratar más que si usar un IP Estadios temprano de la enfermedad ( fibrosis mínima) Diferir la terapia en la mayoría de los casos excepciones Otra enfermedad que pueda ocasionar daño hepático Intolerancia a fármacos ARVs Previo recaedor: probablemente tenga excelente respuesta Fibrosis leve-moderada Preferencia de los pacientes (disposición para tratarse con IFN) Enfermedad más avanzada que requerirá tratamiento Fibrosis/cirrosis avanzada Tratar con PEG/RBV/IP Incluyendo previos respondedores nulos
Régimen HAART incompatible Resistencia a VIH limita las opciones de switch Darunavir/ritonavir Etravirine Maraviroc Imperativo conocer el estadio de fibrosis IL28B puede ser de utilidad Si IL28B-CC puede considerarse uso de PEG/RBV Discusión detallada riesgo/beneficio Usarían boceprevir en algunos pacientes con DRV/r?
Todos los pacientes con VIH deben de tener un escrutinio para VHC, no basarse en síntomas y anti-vhc Evitar el alcohol Usar preferentemente TDF/FTC como backbone Disminución de la RVS en pacientes coinfectados VHC/VIH Inhibidores de proteasa para el VHC tales como Boceprevir y Telaprevir actualmente en fase III para uso en pacientes coinfectados con VIH