LAS CEFALOSPORINAS Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile En el agua del mar de la costa de Cagliari (Cerdeña), en el año de 1948, Brotzu aisló al hongo Cephalosporium acremonium, de allí se obtuvieron tres antibióticos llamados: cefalosporinas P, N y C. De este último, se obtuvo el núcleo activo de la cefalosporina C; el ácido 7-amino cefalosporánico, del que por sustitución de sus cadenas laterales, se han aislado compuestos con mejor actividad antimicrobiana que la sustancia original. Estructura Química El ácido 7 amino cefalosporánico tiene poca actividad antimicrobiana, mas con la sustitución de uno o dos de sus radicales (R) se obtienen las cefalosporinas semisintéticas. Las cefamicinas (cefoxitina cefmetazol, cefotetán), son compuestos muy similares a las cefalosporinas, pero poseen un grupo metoxi en posición 7 del anillo cefalosporánico. Favor ver Figura 1. Figura 1. Estructura química del anillo 7- amino-cefalosporánico. Al parecer, las modificaciones en la posición 7 (R1) se acompañan de alteraciones de la actividad antibacteriana, en tanto que las sustituciones en la posición 3 (R2) se acompañan de cambios metabólicos y farmacocinéticos de las cefalosporinas. Estos compuestos son relativamente estables en medio ácido y resistentes a la acción de las penicilinasas cuya estabilidad aumenta con la adición de un grupo metoxi en la posición 7.. Clasificación Las cefalosporinas, son una gran variedad de antibióticos en los cuales se han planteado diversas clasificaciones en base a su estructura química, características clínico-farmacológicas, resistencia a las beta-lactamasas o espectro antimicrobiano. Mas se ha aceptado la clasificación en generaciones, que usa un estándar de cobertura antimicrobiana. De esta manera se clasifica a las cefalosporinas en cuatro generaciones que las resumimos en la Tabla No 1. Mecanismo de Acción Las cefalosporinas y las cefamicinas inhiben la síntesis de la pared bacteriana de modo semejante como lo hacen las penicilinas. Favor referirse al módulo 4. Una particularidad determinada por la estructura química de las cefalosporinas de cuarta generación es la de ser un zwitterion (molécula sin carga iónica neta), que les permite pasar la membrana exterior de las bacterias gram negativas hasta 15 veces más rápido que las cefalosporinas de tercera generación ( carga iónica negativa) Espectro Antimicrobiano Las cefaloporinas, en su conjunto, tienen una cobertura muy amplia tanto para cocos Gram positivos, bacilos Gram negativos y microorganismos anaerobios. En relación a su espectro de acción en contra de los microorganismos Gram positivos, son más efectivas las cefalosporinas de primera generación, ligeramente menor para las de segunda y escasa para las de tercera; recuperando su acción contra estos gérmenes las de cuarta generación. A la inversa, en relación a su eficacia en contra los gérmenes Gram negativos, son las cefalosporinas de tercera y cuarta generación las más eficaces, disminuyendo su eficacia en las generaciones 25
Tabla No 1. Las cefalosporinas clasificadas en generaciones y agrupadas por su presentación oral o parenteral precedentes, siendo las de primera las menos eficaces. En relación a los gérmenes anaerobios, a modo general todas las cefalosporinas, a excepción de las cefamicinas (cefoxitina, cefmetazol, cefotetán) que tienen una adecuada acción en contra de anaerobios, no son eficaces contra estos microorganismos. Esta tendencia en la cobertura antimicrobiana se resume en la Figura No 2. Mecanismos de Resistencia Los mecanismos de resistencia son similares a los de las penicilinas: 1. Acción de las betalactamasas. 2. Alteración de las PBP. 3. Disminución de la permeabilidad. Mas es necesario añadir que las cefalosporinas mientras más nueva es su generación, la molécula es más estable a la acción de las betalactamasas, por lo que las cefalosporinas de primera generación son más sensible a la hidrólisis por las enzimas mencionadas. Farmacocinética Todas las cefalosporinas son eliminadas por vía renal. La ceftriaxona y la cefoperazona se eliminan también por vía biliar. Son metabolizadas mediante acetilación la cefalotina y la cefotaxima. En las tablas 2, 3 y 4 se resumen las principales características farmacocinéticas de las cefalosporinas comercializadas en el Ecuador. Figura No 2. Espectro de acción antimicrobiano de las cefalosporinas. Efectos Secundarios Debido a que el sustrato de acción bacteriano no se halla presente en las células eucariotas, los efectos secundarios de las cefalosporinas son muy escasos. Se han descrito efectos locales por la administración parenteral como 26
Tabla No 2. Características farmacocinéticas de las cefalosporinas de primera generación. Tabla No 3. Características farmacocinéticas de las cefalosporinas de segunda generación. Tabla No 4. Características farmacocinéticas de las cefalosporinas de tercera generación. flebitis, miositis y gastritis luego de la administración IV, IM u OR respectivamente. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser importantes como exantemas, prurito, anafilaxia, fiebre, enfermedad del suero, adenopatías o eosinofilia. Puede existir hipersensibilidad cruzada con la penicilina entre un 3 al 7 %, por lo que no se recomienda su administración a pacientes que hayan tenido anafilaxia a la penicilina. Cefamandol, cefoperazona, cefmetazol y cefotetan pueden desencadenar reacciones tipo disulfiram con la ingesta de alcohol o bloquear la síntesis de protrombina o los 27
Tabla No 5. Características farmacocinéticas de las cefalosporinas de cuarta generación. factores dependientes de vitamina K. Las cefalosporinas que se excretan por vía biliar pueden causar diarreas o la aparición de barro biliar. Indicaciones Terapéuticas Es muy amplio el grupo de indicaciones terapéuticas de las cefalosporinas, las que en su conjunto se utilizan para el tratamiento de las diversas enfermedades infecciosas. La mejor manera de sintetizar estas indicaciones, es a partir de su clasificación en generaciones: 1.- Cefalosporinas de Primera Generación. Se las recomienda en infecciones comunitarias de tipo respiratorio o neumonías. Infecciones de piel y tejidos blandos. Infecciones de tracto urinario y pielonefritis. Infecciones ósteoarticulares y asociadas a prótesis o material de osteosíntesis. Son la mejor alternativa a las penicilinas isoxazólicas en el manejo de las estafilococcemias como en endocarditis, bacteriemia y sepsis. Por su vida media prolongada, la cefazolina se ha convertido en la cefalosporina de elección para la profilaxis quirúrgica. 2.- Cefalosporinas de Segunda Generación. Las indicaciones son similares a las anteriores a excepción de la mejor cobertura que tiene las cefalosporinas de primera en relación a las infecciones provocadas por estafilococos sensibles a meticilina. Mas su recomendación predominante se sustenta en infecciones respiratorias altas y bajas. Las cefamicinas como la cefoxitina se recomiendan en infecciones mixtas, aerobias y anaerobias. 3.- Cefalosporinas de Tercera generación. Se recomiendan en infecciones comunitarias graves y severas e infecciones intrahospitalarias provocadas por gérmenes multiresistentes. Se aconseja su uso en meningitis bacteriana, neumonía, pielonefritis, bacteremia, sepsis, neutropenia febril. Combinadas con nitroimidazoles o lincosamidas ofrecen una excelente cobertura en infecciones por anaerobios como neumonía necrosante, abscesos intrabdominales y cerebrales. Por su vida media larga, la ceftriaxona se ha convertido en la cefalosporina de uso ambulatorio, disminuyendo los costos de la estancia hospitalaria. La ceftazidima es muy efectiva en contra de infecciones por seudomonas así como, las ceftriaxona para salmonellas. 4.- Cefalosporinas de Cuarta generación. Estas son de uso exclusivo en el manejo de una gran variedad de infecciones intrahospitalarias, en las que otorgan una adecuada cobertura a gérmenes gram negativos multiresistentes. Cefepima, añade al espectro antimicrobiano previo, una mejoría en su indicación en contra de gérmenes Gram positivos como estafilococos sensible a meticilina. Interacciones Medicamentosas Son escasas las interacciones con otros fármacos. No se recomienda la administración conjunta con otros antibiótico ya que pueden ser antagónicos. La asociación terapéutica con aminoglucósidos es sinérgica. El probenecid disminuye el aclaración renal de todas las cefalosporinas a excepción de la ceftazidima y la cefaloridina. Dosis y vías de administración Como se habrá visto, las cefalosporinas comprenden una amplia variedad de fármacos antimicrobianos que son comercializados en presentaciones orales y parenterales, por lo que resumimos en las tablas 6,7,8 y 9 sus principales dosificaciones, intervalos y vías de administración. 28
Tabla 6. Dosis, intervalos y vías de administración de las cefalosporinas de primera generación. 29
Tabla 7. Dosis, intervalos y vías de administración de las cefalosporinas de segunda generación. 30
Tabla 8. Dosis, intervalos y vías de administración de las cefalosporinas de tercera generación. Tabla 9. Dosis, intervalos y vías de administración de las cefalosporinas de cuarta generación. 31
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34 USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS