WORKSHOP Casos clínicos Dra. Judith Armstrong Medicina Genética y Molecular

WORKSHOP Casos clínicos Dra. Judith Armstrong Medicina Genética y Molecular

Servicio de Medicina Genética y Molecular Qué hacemos? Diagnóstico genético de enfermedades hereditarias, síndrome de Rett y errores congénitos del metabolismo (PKU, enfermedades mitocondriales, encefalopatías epilépticas de los primeros años de origen metabólico ). Qué aproximaciones queremos hacer? Mejoras técnicas en genética molecular que nos permitan dar una respuesta rápida, certera y más económica. Servicios a los que damos respuesta Servicio de Neurología, Gastroenterología, Endocrinología, Genética Clínica del Hospital Sant Joan de Déu y a distintos Hospitales externos.

Diseño panel dirigido (Sure Design) Captura (Haloplex Target Enrichment System) Validación por Sanger, en caso índice y progenitores Secuenciación (Illumina)

38 Panel 1 Panel 2 ECM intermediario AA, AO, orótico, pterinas, DHPR, biotinidasa... 52 Lisosomales Oligosacaridos, Glucosaminoglicanos 12 β-oxidación / Carnitina AO, acilcarnitinas, carnitina libre 21 Peroxisomales AGCML, Fitánico y Pristánico 19 Defectos neurometabólicos NT, Folato, Pterinas, GABA, creatina... 4 ECM colesterol 7-dehidrocolesterol, colestanol... 25 Glucogenosis hipoglucemias, oligosacáridos... 17 Síndrome de Rett 17 Síndrome de Rett S.Angelman, S.Pitt Hopking, S. Dravet,... S.Angelman, S.Pitt Hopking, S. Dravet,...

Paciente IGR FN:17/08/2012 Motivo de consulta Neonato de 7 días de vida que ingresa en UCI-P procedente de otro centro por alteración del nivel de conciencia. Evolución - Segunda gestación controlada sin incidencias. Periodo perinatal hipoactividad, ausencia de llanto ni reclamo de alimento. Destacar bicarbonato 33 con pco 2 59 y ph7.36-1ª semana: mioclonías faciales y de extremidades, ausencia de contacto visual y seguimiento. Estudios de aminoácidos en sangre, LCR y orina compatibles con hiperglicinemia no cetósica, RM con hallazgos sugestivos. -2ª semana: proceso etiológico irreversible, tratamientos paliativos. Extracción de ADN del núcleo familiar. Paciente exitus. Los padres desean tener más hijos. Estudios genéticos realizados: -Genes relacionados hiperglicinemia no cetósica, GLDC negativo

Paciente IGR FN:17/08/2012 Sospecha de hiperglicinemia no cetósica, se solicita estudio de panel génico de genes asociados al metabolismo intermediario. ECM intermediario 38 Acidúria metilmalónica por defecto en el metabolismo de la cobalamina (Cbl C) Acidúria metilmalónica por deficiencia de metilmalonil-coa mutasa Acidemia propiónica Aciduria 3-OH-3-metilglutárica (Deficiencia de 3-OH-metilglutaril-CoA liasa) Acidèmia isovalérica Aciduria alfa-metilacetoacética (Deficiencia de beta-cetotiolasa) Acidúria glutàrica I Deficiencia de biotinidasa Deficiencia de adenilsuccinasa Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa Argininemia Aciduria arginosuccinica Deficiencia de carbamoil fosfato sintasa Deficiencia de ornitina transcarbamilasa Citrulinemia Tipo I y II Deficiencia de N-Acetilglutamato sintasa Hiperglicinemia no cetósica (NKH) MMACHC MUT PCCA PCCB HMGCL IVD ACAT1 GCDH BTD ADSL DPYD ARG1 ASL CPS1 OTC ASS1 SLC25A13 NAGS AMT GCSH GLDC Deficiencia de fosfoserina aminotransferasa Deficiencia de fosfoserina fosfatasa Deficiencia de PHGDH Homocistinuria por decificencia de metilen-tetrahidrofolato reductasa Homocistinuria clásica Enfermedad de jarabe de arce (MSUD) Tirosinemia Tipo I, II y III Enfermedad de Hartnup Galactosemia Tipo I, II y III Fenilcetonúria (PKU) PSAT1 PSPH PHGDH MTHFR CBS BCKDHA BCKDHB DBT DLD FAH TAT HPD SLC6A19 GALT GALK1 GALE PAH

Paciente IGR FN:17/08/2012 Mutaciones detectadas en el gen AMT (NM_000481; OMIM 605899) c.2t>c (p.met1thr) exón 1 c.878-1g>a anterior al exón 8 c.2t>c (p.met1thr) c.878-1g>a c.878-1g>a c.2t>c (p.met1thr) c.878-1g>a AMT- AminoMethyilTransferase, una de las 4 subunidades que forman el complejo enzimático de la degradación de la Gly Caracterizado por discapacidad intelectual, crisis epilépticas, disfunciones respiratorias y acumulación de Gly

Paciente PRR FN:21/09/2002 Motivo de consulta Paciente de 11 años de edad que acude por dificultades en el aprendizaje y posible déficit de atención desde hace 3 años. Antecedentes de trastornos psiquiátricos en la familia. Evolución -Marzo 2012: falta de expresividad y respuestas lentas. Sospecha de cuadro neurodegenerativo: Hormonas tiroideas, cortisol, ACTH y screening metabólico normal. -Junio 2012: episodios de crisis tónico-clónico generalizado. Controlado con VPA. -Octubre 2012: deterioro cognitivo y motor. RM marcada atrofia cerebelosa. Estudios de conducción nerviosa: neuropatía axonal motora distal. Sospecha de Niemann-Pick tipo C. Estudio de Chitotriosidasa negativo. -Actualidad: cuadro neurodegenerativo con deterioro cognitivo, ataxia, epilepsia generalizada con aparición de mioclonías y atrofia de cerebelo. Estudios genéticos realizados: -genes NPC1 y NPC2, negativos (Niemann-Pick)

Paciente PRR FN:21/09/2002 Sospecha diagnóstica de cereidolipofucinosis infantil tardía, GM2, Enfermedad de Schindler. Lisosomales 52 Mucopolisacaridosis tipo I (Síndrome de Hurler, Hurler- Scheie, Scheie) Mucopolisacaridosis tipo II (Síndrome de Hunter) Mucopolisacaridosis tipo IIIA (Síndrome de Sanfilippo A) Mucopolisacaridosis tipo IIIB (Síndrome de Sanfilippo B) Mucopolisacaridosis tipo IIIC (Síndrome de Sanfilippo C) Mucopolisacaridosis tipo IIID (Síndrome de Sanfilippo D) Mucopolisacaridosis tipo IV A (Síndrome Morquio A) Mucopolisacaridosis tipo IV B (Síndrome Morquio B) Mucopolisacaridosis tipo VI (Síndrome Maroteaux-Lamy) Mucopolisacaridosis tipo VII (Deficiencia de βglucuronidasa o síndrome sly) Mucopolisacaridosis tipo IX (Deficiencia de hialuronidasa) Enfermedad de Fabry Enfermedad de Farber Gangliosidosis tipo 1 y 2 (GM1) Gangliosidosis tipo II (GM2, Enfermedad de Tay Sachs) Gangliosidosis tipo II (GM2, Enfermedad de Sandhoff) Gangliosidosis tipo II por deficiencia de proteína activadora (variante AB) IDUA IDS SGSH NAGLU HGSNAT GNS GALNS GLB1 ARSB GUSB HYAL1 GLA ASAH1 GLB1 HEXA HEXB GM2A Enfermedad de Gaucher (perinatal, tipo I, II, III, IIIC) Enfermedad de Krabbe Leucodistrofia metacromática Aspartilglucosaminuria Fucosidosis α-manosidosis (tipo I y II) β-manosidosis Enfermedad de Schindler Sialidosis tipo I y II (mucolipidosis tipo I) Enfermedad de Wolman Enfermedad de Krabbe y leucodistrofia metacromática atípica Enfermedad de depósito de ácido siálico libre Cistinosis Enfermedad de Niemann-Pick tipo A y B Enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 Enfermedad de Niemann-Pick tipo C2 GBA GALC ARSA AGA FUCA1 MAN2B1 MANBA NAGA NEU1 LIPA PSAP SLC17A5 CTNS SMPD1 NPC1 NPC2

Lisosomales 52 Mucolipidosis tipo II αβ / Mucolipidosis tipo III αβ Mucolipidosis tipo III (pseudo-polidistrofia de Hurler) Mucolipidosis tipo IV (Sialolipidosis) Galactosialidosis Sialuria tipo francés Síndrome Marinesco-Sjogren Deficiencia múltiple de sulfatasa Lipofuscinosis ceroidea tipo I (CLN1) Lipofuscinosis ceroidea tipo II (CLN2) Lipofuscinosis ceroidea tipo III (CLN3). Enfermedad de Batten Lipofuscinosis ceroidea tipo IV (CLN4B). Enfermedad de Kufs Lipofuscinosis ceroidea tipo V (CLN5) Lipofuscinosis ceroidea tipo IV (CLN4A). Enfermedad de Kufs Lipofuscinosis ceroidea tipo VI (CLN6) Lipofuscinosis ceroidea tipo VII (CLN7) Lipofuscinosis ceroidea tipo VIII (CLN8) Lipofuscinosis ceroidea tipo X (CLN10) Lipofuscinosis ceroidea tipo XI (CLN11) Lipofuscinosis ceroidea tipo XIV (CLN14) Lipofuscinosis ceroidea del adulto GNPTAB GNPTG MCOLN1 CTSA GNE SIL1 SUMF1 PPT1 TPP1 CLN3 DNAJC5 CLN5 CLN6 MFSD8 CLN8 CTSD GRN KCTD7 CTSF

Paciente PRR FN:21/09/2002 Mutaciones detectadas en el gen TPP1 (NM_000391; OMIM 607998) c.622c>t (p.arg208term) exón 6 c.687-10t>c intrón 7, proteína con tres aminoácidos extra entre los codones 295 y 296

Lisosomales 52 Mucolipidosis tipo II αβ / Mucolipidosis tipo III αβ Mucolipidosis tipo III (pseudo-polidistrofia de Hurler) Mucolipidosis tipo IV (Sialolipidosis) Galactosialidosis Sialuria tipo francés Síndrome Marinesco-Sjogren Deficiencia múltiple de sulfatasa Lipofuscinosis ceroidea tipo I (CLN1) Lipofuscinosis ceroidea tipo II (CLN2) Lipofuscinosis ceroidea tipo III (CLN3). Enfermedad de Batten Lipofuscinosis ceroidea tipo IV (CLN4B). Enfermedad de Kufs Lipofuscinosis ceroidea tipo V (CLN5) Lipofuscinosis ceroidea tipo IV (CLN4A). Enfermedad de Kufs Lipofuscinosis ceroidea tipo VI (CLN6) Lipofuscinosis ceroidea tipo VII (CLN7) Lipofuscinosis ceroidea tipo VIII (CLN8) Lipofuscinosis ceroidea tipo X (CLN10) Lipofuscinosis ceroidea tipo XI (CLN11) Lipofuscinosis ceroidea tipo XIV (CLN14) Lipofuscinosis ceroidea del adulto GNPTAB GNPTG MCOLN1 CTSA GNE SIL1 SUMF1 PPT1 TPP1 CLN3 DNAJC5 CLN5 CLN6 MFSD8 CLN8 CTSD GRN KCTD7 CTSF

Paciente PRR FN:21/09/2002 Mutaciones detectadas en el gen TPP1 (NM_000391; OMIM 607998) c.622c>t (p.arg208term) exón 6 c.687-10t>c intrón 7, proteína con tres aminoácidos extra entre los codones 295 y 296 Actividad enzimática de TPP1 8 nmol/h/mg prot (Normalidad:173-318) Tripeptidyl Aminopeptidase, exopeptidasa lisosomal que rompe tripéptidos por N-ter Lipofuscinosis ceroidea neuronal de inicio tardío (CLN2) Bessa et al. (2008) describieron un paciente con inicio de la enfermedad a los 10 años con disfunción motora y cognitiva acompañado de epilepsia

Motivo de consulta Paciente de 3 meses con episodios de fijación de la mirada asociado a movimientos orolinguales. Crisis no controladas con Fenobarbital Evolución -4ª gestación (dos abortos espontáneos + embarazo ectópico) mediante fertilización in vitro. No incidencias prenatales ni perinatales. -20 días: desde los 3 días de vida presenta episodios de desconexión ambiental, hiperextensión cefálica, supraversión ocular e hipotonía. Analítica sanguínea, orina y LCR, normal. EEG y PSGN, normal. RM, cuerpo calloso fino. -3 meses: movimientos tónico-clónicos generalizados, después de dos meses sin crisis. Analítica sanguínea, normal. Combinación de antiepilépticos. -Actualidad: retraso motor. Escaso contacto visual, no señala, no lenguaje expresivo. Descompensación epiléptica en fase de descenso de medicación antiepiléptica. Estudios genéticos realizados: -cariotipo, normal (epilepsia ligada al cromosoma 20) Paciente APA FN:18/02/2012

Sospecha diagnóstica de canalopatía neonatal asociada al gen KCNQ2. Paciente APA FN:18/02/2012 Síndrome de Rett 17 Rett clàssic Rett atípic-epilèpsia precoç Rett atípic- Forma congènita Rett-like: forma atípica congènita: S. de Pitt-Hopkins Rett-like: forma atípica congénita Rett-like/Angelman-like Rett-like/Angelman-like Rett-like:retraso mental ligado al X/EIEE1 Rett-like: gen relacionado con Rett Rett-like: EIEE1 Rett-like: casos aislados Rett-like: Dravet Rett-like: RM Rett-like: acidúria 4-OH-Butírica Rett-like: EIEE4 (MUNC-18) Modulador clínico Rett-like:Speech-language disorder-1 MECP2 CDKL5 FOXG1 TCF4 MEF2C UBE3A HERC2 ARX NTNG1 KCNQ2 PLP1 SCN2A SHANK3 ALDH5A1 STXBP1 BDNF FOXP2

Mutaciones detectadas en el gen FOXG1 (NM_005249; OMIM 164874) c.209a>c (p.gln70pro) Paciente APA FN:18/02/2012 Forkhead Box G1, factor de transcripción neuronal que reprime la expresión de genes diana mediante el reclutamiento de proteínas represoras Asociado a la variante congénita del S. Rett: caracterizada por no existir un periodo de normalidad respecto la forma clásica: grave afectación de la motricidad gruesa (retraso importante en el sostén cefálico y la sedestación), microcefalia (-3 ds) antes de los 4 meses, tendencia a un estrabismo convergente, estereotipias manuales de línea media o de protrusión de la lengua y hipoplasia del cuerpo calloso.

Mutaciones detectadas en el gen FOXG1 (NM_005249; OMIM 164874) c.209a>c (p.gln70pro) Herencia dominante Paciente APA FN:18/02/2012 proteína PPPPPPQQQPPPPP proteína PPPPPQQQQPPPPP proteína PPPPPPQQQPPPPP

Mensaje para llevarse a casa Ventajas y desventajas de los paneles génicos vs. Secuenciación Sanger los paneles génicos vs. Exoma Cuando utilizar paneles génicos? Diagnóstico clínico certero Diagnóstico clínico compatible con más de una entidad Casos bien estudiados sin diagnóstico etiológico Si los padres desean tener más hijos Preguntas que se nos plantean: Cómo interpretar la información que se deriva de los paneles génicos? Qué esperamos de esta información? Nos dan la respuesta adecuada? Debemos comprobar los resultados de los paneles génicos? Con otras pruebas complementarias? Cómo dar el consejo genético? Varia de cómo lo damos ahora?