ACTUALIZACION DEL TRATAMIENTO NEOADYUVANTE EN CANCER DE MAMA HER2+ Barcelona 15/09/2016 Sonia Gonzàlez HUMT

ACTUALIZACION DEL TRATAMIENTO NEOADYUVANTE EN CANCER DE MAMA HER2+ Barcelona 15/09/2016 Sonia Gonzàlez HUMT

INDICE Antecedentes Impacto respuesta completa patológica (RCp) Neoadyuvancia HER2+ Trastuzumab Lapatinib Pertuzumab T-DM1 Indicaciones

POR QUE NEOADYUVANCIA? Reducción tumoral para intentar Cx conservadora si no es posible de entrada (50%) Hacer operable un tumor inoperable de entrada No beneficio global en supervivencia Beneficio en SLE/SG si respuesta completa patológica RCp: ausencia de tumor infiltrante en mama y axila Test de resistencia/sensibilidad

ANTECEDENTES: METAANALISIS 2005 Mauri JNCI 2005 Neoadyuvancia vs adyuvancia N~4000. 9 ensayos No diferencias SLE, SG y recaída a distancia Neoadyuvancia aumento 22% riesgo recaída locorregional Ensayos en los que tras QT neoadyuvante se realizó RT SIN Cx Ausencia de RP, peor px

ANTECEDENTES: ANTRACICLINAS RT+QT>RT (Semiglazov Ann Oncol 94) Antraciclinas vs CMF No hay fases III randomizados Fase II con FAC baja dosis=cmf (Leone Breast Cancer Res Treat 2014) TRc 65% Antraciclinas Mayor RCp 9 vs 2% con FAC NSABP-B18 (Fisher J Clin Oncol 97/Rastogi J Clin Oncol 2008) AC x4 pre o post-cx Más Cx conservadora Beneficio en SLP/SG si RCp. EORTC 10902 (Van der Hage J Clin Oncol 2001/Van Nes Breast Cancer Res Treat 2009) FECx4 pre o post-cx Más Cx conservadora

PACLITAXEL Paclitaxel trisemanal < FAC Buzdar JCO 97/99 Paclitaxel concomitante con antraciclina AT>AC/FAC: Mayor TR y RCp Dieras JCO 2004 Semiglazov SABCS 2002 Gianni ECTO JCO 2009 No superioridad dosis densas secuencial: Edd Tdd=ET AGO-1 Ditsch Anticancer Res 2012 ATx6>4 ciclos Fumoleau SABCS 2001 Paclitaxel trisemanal < semanal: Paclitaxel trisemanal vs semanal FEC Cx Green JCO 2005 (MDACC) RCp 15,7% vs 28,2%

DOCETAXEL No beneficio de docetaxel concomitante con antraciclina A/ETxt = FEC/FAC/AC Luporsi ASCO 00. Evans JCO 05. Vinholes ASCO 01 Beneficio SG con docetaxel: Smith (Aberdeen) JCO 2002 CVAP x4 RP CVAPx4 vs Txtx4 Beneficio adición docetaxel secuencial: Mamounas NSABP B-27 JCO 2008 ACx4 Cx vs ACx4 Txt Cx vs ACx4 Cx Txtx4 Más RCp con ACx4 Txtx4 Cx. Si RCp mejor SLE y SG Dosis densas no mejora resultados: von Minckwitz GEPAR-DUO JCO 2005 ACx4dd Txtx4>ATxtddx4 (no beneficio dd y mayor tox) Más RCp con 6 vs 3 ciclos: Steger ABCSG-14 JCO 2007 ETxt x3 vs 6 Poca probabilidad de respuesta si no aparece tras 2 ciclos o un primer esquema de QT: von Minckwitz GEPARTRIO JNCI 2008 TACx2 TACx4/6 vs NX

OTROS CAPECITABINA von Minckwitz GeparQuattro Ann Oncol 2014 ECx4 Txt/TxtX/Txt X Sin beneficio con la adición de capecitabina CARBOPLATINO (TN) GeparSixto CALGB 40603 NAB-PACLITAXEL Geparsepto ETNA (HER2-)

NEOADYUVANCIA?? Antraciclinas FEC/AC/EC Taxanos Paclitaxel Docetaxel Nab-paclitaxel Carboplatino

IMPACTO DE LA RCp Kuerer JCO 1999: Beneficio SLE/SG si RCp Guarneri JCO 2006: Beneficio SLE/SG si RCp (RH-) Lum A von Minckwitz JCO 2012 Lum B/HER2- Mejor SLE tras RCp (ausencia de invasivo e intraductal en mama y axila) Mejor SLE tras RCp en Luminal B/HER2-, HER2+/no luminal y TN No mejor SLE tras RCp en Luminal A, Luminal B/HER2+ Excelente pronóstico si RCp en HER2+ no luminal y TN Lum B/HER2+ HER2+/No Lum TN

IMPACTO DE LA RCp Esserman I-SPY 1 trial JCO 2012 Oncotype mal pronóstico (41% RH-; 31% HER2+) Sin trastuzumab neoadyuvante RCp 45% (RH-/HER2+) vs 9% (RH+/HER2-) Si RCp mejor SLrecaída HR SLrecaída con RCp vs norcp: 0.29 RCp más predictiva por subtipos HR RH+/HER2-: 0 HR RH-/HER2-: 0.25 HR HER2+: 0.14

IMPACTO DE LA RCp Cortazar CTNeoBC Lancet 2014. Metaanálisis. 12 ensayos. N=13000 RCp (mama y axila) mejor SG Valor px mayor en TN y HER2+ (trastuzumab) No puede validar RCp como surrogado de SLE y SG Supervivencia libre de eventos Supervivencia 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0,48, P* < 0,001 RpC (n=2131) No RpC (n=9824) HR=0,36, P* < 0,001 RpC (n=2131) No RpC (n=9824) Meses 0.0 0 50 100 150 200

Probabilidad de supervivencia libre de eventos Probabilidad de supervivencia libre de eventos Probabilidad de supervivencia libre de eventos CORTAZAR HER2+ 1.0 1.0 1.0 0.8 0.8 0.8 0.6 0.6 0.6 0.4 HR=0,39, P* < 0,001 0.4 HR=0,58, P* = 0,001 0.4 HR=0,25, P* < 0,001 0.2 RpC (n=586) 0.2 RpC (n=247) 0.2 RpC (n=325) 0.0 No RpC (n=1403) 0.0 No RpC (n=839) 0.0 No RpC (n=510) 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120 Meses desde la aleatorización Meses desde la aleatorización Meses desde la aleatorización HER2+ HER2+/RH+ HER2+/RH-

IMPACTO DE LA RCp Berruti JCO 2014 Metaanálisis. 29 estudios. N=14641 RCp NO surrogado de la SLE y SG FDA 2014 Aumento significativo RCp aprobación acelerada EMA 2015 Aumento significativo RCp con poca toxicidad añadida aprobación acelerada

HER2+. TRASTUZUMAB Buzdar JCO 2005 (MDACC). Fase II. N=40 Paclitaxel trisemanal x4 FEC ± trastuzumab RCp 65 vs 26% Más neutropenia G4 paclitaxel+trastuzumab No aumento tox cardíaca Se adopta paclitaxel semanal por su beneficio desde la adyuvancia/neodyuvancia (Green JCO 2005) Buzdar ACOSOG Z1041 Lancet 2014. Fase III. N=282 FEC-75 Ts+H vs Ts+H FEC+H RCp = (48% vs 46,7%) RH-: 70% vs 77% Descenso FEVI 0,8 vs 2,4% sem 12 7,1% vs 4,6% sem 24

TRASTUZUMAB Gianni NOAH Lancet 2010. Fase III randomizado. N=334 ATx3 Tx4 CMFx3 ± H (+brazo control HER2-) RCp HER2+ 31,7% vs 15,7% HER2- No respondedoras a AC, también mejor RCp posterior 16,7% HER2+ vs 3,9% HER2- RCp 38% vs 19% SLE 3años 71% vs 54% HR 0.59 p.013 Sin diferencia en eventos cardíacos (<2%) Actualización ASCO 2013 SG roza significación Interacción significativa SLevento y RCp

TRASTUZUMAB Untch GeparQuattro JCO 2010. Fase III. N=1509 (445 HER2+) EC x4 Doc+/-X+trastuzumab RCp 31-34% (invasivo+intraductal) Sin cardiotoxicidad significativa Ismael HannaH Lancet Oncol 2012. Fase III. N=596 Doc x4 FEC-75 x4 + Trastuzumab ev/sc RCp 34-39% Eventos cardíacos 1%

NEOADYUVANCIA HER2+?? Antraciclinas y taxanos + trastuzumab FEC T+H T+H FEC+H AT+H T+H CMF+H EC+H D+H D+H FEC+H Sea cual sea la neaodyuvancia Trastuzumab global 1 año (neoadyuvante+adyuvante)

LAPATINIB Untch GeparQuinto Lancet 2012. Fase III. N=620 ECx4 Docx4 +H o L RCp 30,3 vs 20,7% Guarneri CHER-LOB JCO 2012. Fase II. N=121 Paclitaxel FEC+ H vs L vs H+L RCp 25% vs 26% vs 46,7% (s)

LAPATINIB Robidoux NSABP B41 Lancet Oncol 2013. Fase III. N=529 AC paclitaxel+h vs L vs H+L RCp 49,4% vs 47,4% vs 60,2% (ns) Rimawi TBCRC 006 JCO 2013. Fase II. N=64 H+L vs H+L+Letrozol Rcp 22% Hurvitz TRIO US Cancer Res 2013. Fase II. N=128 H/L/H+L Docetaxel+carboplatino+H/L/H+L RCp 43% vs 25% vs 52%

LAPATINIB de Azambuja NeoALTTO Lancet 2014. Fase III. N=455 RCp 20% vs 27% vs 44% (s) Combinación más tóxica: diarrea Sin cardiotoxicidad añadida SLE y SG 3 años mejor si RCp (global)

LAPATINIB Carey CALGB 40601 JCO 2015. Fase III. N=305 Trastu+paclitaxel vs lapa+pacli vs trastu+lapa+pacli x 16 semanas RCp 46% vs 56% (ns) RH- 79% vs 54% (s) Por subtipos

PERTUZUMAB: NEOSPHERE 4 ciclos CMT HER2+ localmente avanzado, inflamatorio, u operable, y tumores primarios > 2cm (N = 417) A (n = 107) B (n = 107) C (n = 107) D (n = 96) T + D Ptz + T + D Ptz + T Ptz + D C I R U G Í A FEC x3 trastuzumab q3w FEC x3 trastuzumab q3w docetaxel x4 FEC x3 trastuzumab q3w FEC x3 trastuzumab q3w (trastuzumab para completar 1 año) Fase II randomizado Gianni ASCO 2015 Gianni Lancet Oncol 2012

NEOSPHERE RCp (mama y axila) 100 90 80 70 60 p = 0,0047* Δ RpCm % Grupo A frente a Grupo B RpCt 17,8** 50 39,3 40 30 20 10 21,5 11,2 17,7 *p-valor calculado ** Δ RpCm = 16,8% 0 T + D Ptz + T + D Ptz + T Ptz + D A B C D

NEOSPHERE

NEOSPHERE

NEOSPHERE Beneficio en SLP y SLE si RCp Más RCp y mayor beneficio si RH- Sin exceso de cardiotoxicidad ni toxicidad a largo plazo con triplete Tasa de Cx conservadora?

PERTUZUMAB: TRYPHAENA Fase II randomizado Schneeweiss Ann Oncol 2013

Respuesta patológica completa (%) TRYPHAENA 100 90 80 70 60 50 56,2 54,7 63,6 40 30 pns 20 10 0 Ptz+T+FEC Ptz+T+D (n = 73) FEC Ptz+T+D (n = 75) Ptz+TCH** (n = 77) Grupo: A B C RCp (mama y axila)

TRYPHAENA IC 2,7% rama B Descenso FEVI 5,5% rama A, 5,3% rama B 3,9% rama B Diarrea EA no hematológico más frecuente

GEPARSEPTO

Percentage GEPARSEPTO pcr (ypt0 ypn0) GLOBAL 60 50 40 P =.001 38% pcr (ypt0 ypn0) HER2+ 54,1 61,8 30 29% 20 10 Ptz+T+NabPac Ptz+T+EC 0 Pac Albumin-Bound Pac Grupo A Grupo B Untch Lancet Oncol 2016

GEPARSEPTO Aumento global RCp con Nab-paclitaxel: OR 1.53 p<.001 Beneficio en todos los subgrupos, sobretodo TN: OR 2.6 Mayor neurotoxicidad con Nab-paclitaxel Sin datos de SLE y SG

T-DM1: ADAPT Adjuvant Dynamic marker-adjusted Personalized Therapy trial (ADAPT) N=376 Fase II Harbeck ASCO 2015 Presented By Nadia Harbeck at 2015 ASCO Annual Meeting

ADAPT HER2+/HR+: pcr <br />(no invasive tumor in breast and nodes) Presented By Nadia Harbeck at 2015 ASCO Annual Meeting

T-DM1: KRISTINE Stage II-IIIC HER2+ EBC with tumor > 2 cm (N = 444) T-DM1 + Pertuzumab (n = 223) 6 cycles neoadjuvant therapy Docetaxel + Carboplatin + Trastuzumab + Pertuzumab (n = 221) Surgery T-DM1 + Pertuzumab 12 cycles adjuvant HER2 therapy* Trastuzumab + Pertuzumab *Adjuvant therapy recommended for pts in T- DM1/pertuzumab group with residual disease in lymph nodes or breast (> 1 cm).

KRISTINE Outcome pcr (ypt0/is, ypn0), % pcr by receptor status, % ER- and PR- ER+ and/or PR+ BCS rate, % Actual Conversion* TCHP (n = 221) T-DM1 + P (n = 223) 56 44 Difference: -11.3 (95% CI: -20.5 to -2.0; P =.0155) 73 44 53 70 54 35 42 66 *Pts originally needing mastectomy who became eligible for BCS after neoadjuvant therapy Mejor perfil toxicidad con T-DM1+pertuzumab

NERATINIB Jacobs NSABP FB-7 2015. FB-7. Fase II. IIB-IIIC H/N/H+N + paclitaxel AC RCp 38% vs 33% vs 50%

TABLA ENSAYO GEPAR SEPTO NSABP B-41 TRY PHAENA (II) CALGB 40601 ADAPT (II) ACOSOG Z1041 KRISTINE (II) NEO ALTTO NEO SPHERE (II) HANNAH NOAH GEPAR QUATTRO GEPAR QUINTO RCp (T y N) Nº CICLOS 61,8% 61% 54-63% 56% 45,8% 45% 44% 44% 39,8% 39% 38% 34% 30% 8 4 6 5 4 4 6 4-6 4 8 10 8 8 ESQUEMA NabT+H+P EC+H+P AC T+H+L FEC+P+H D+P+H FEC D+P+H T+H+L T-DM1 + HORMONA FEC T+H T-DM1+P T+H+L D+H+P D+H FEC+Hsc AT+H T+H CMF+H EC+H D/X+H EC+H D+H DC+H+P T: paclitaxel H: trastuzumab D: docetaxel L: lapatinib P: pertuzumab X: capecitabina C: carboplatino

NEOADYUVANCIA HER2+ Quimioterapia + anti-her2 Trastuzumab > Lapatinib Trastuzumab + Lapatinib > Trastuzumab En contra Sin indicación Mayor toxicidad Sin impacto en SLE/SG a 3 años Trastuzumab + Pertuzumab > Trastuzumab A favor No aumento cardiotoxicidad En contra Sin datos de SLE/SG T-DM1 + Pertuzumab < D+C+H+P En indicación Inminente indicación

NEOADYUVANCIA PERTUZUMAB GeparSepto (8 ciclos triplete/6 meses NEO) NabT+H+P x4 EC+H+P x4 Tryphaena FEC+H+P x3 D+H+P x3 (6 ciclos triplete/5 meses NEO) FECx 3 D+H+P x3 (3 ciclos triplete/5 meses NEO) D+C+P+H x6 (6 ciclos cuatriplete/ 5 meses NEO) Neosphere D+H+P (4 ciclos triplete/3 meses NEO)

PREGUNTAS Tamaño tumoral para plantear neoadyuvancia HER2+? La mayoría de estudios de neoadyuvancia: ct2 NeoSphere y Tryphaena ct2 y GeparSepto 1cm T1N0? Esquema? Localmente avanzados esquemas largos? Si T1-2N0 RCp con D+H+P (NeoSphere) FEC adyuvante? Datos supervivencia Personalización de tratamiento en función de test genético

PERSONALIZACION PAMELA Fenotipo HER2-enriquecido determinado por la plataforma PAM50 como predictor de respuesta temprana a la administración neoadyuvante de la combinación de lapatinib y trastuzumab con o sin terapia hormonal en cáncer de mama HER2+ estadios I a IIIA

Títol: Abc Abc Abc