RACECADOTRILO TIORFAN (Ferrer) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (A) APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO. - Grupo específico: A07XA. ANTIDIARREICOS, ANTIINFECCIOSOS Y ANTIINFLAMATORIOS INTESTINALES. Otros antidiarreicos. INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento sintomático de la diarrea aguda. LA DIARREA AGUDA La diarrea supone un incremento de la frecuencia de defecación por encima del ritmo normal de cada persona. La calificación de diarrea no precisa que las heces sean líquidas o semilíquidas, aunque ésta es la situación más común. Clínicamente, se clasifica en aguda cuando la duración es inferior a dos semanas, o crónica cuando persiste más tiempo. Según su gravedad, la diarrea aguda se califica como leve cuando el número de deposiciones diarias es inferior a tres, el dolor abdominal es escaso o nulo y no existe fiebre, deshidratación o presencia de sangre en las heces. Por el contrario, es moderada o grave cuando hay fiebre, deshidratación, elevado número de deposiciones al cabo del día, presencia de dolor abdominal grave y duración superior a tres días. Una forma peculiar de diarrea aguda es la llamada diarrea del viajero, que afecta a personas procedentes de áreas con alto nivel higiénico que viajan a zonas con bajas condiciones de higiene. Se manifiesta generalmente a los dos o tres días de llegar y en más del 80% de los casos la diarrea es autolimitada. La diarrea aguda produce una elevada morbilidad, especialmente en los niños pequeños y en los ancianos, debido a la tendencia de estos en manifestar deshidratación y desnutrición. Es una de las causas primarias de mortalidad en los países subdesarrollados. La diarrea es considerada fundamentalmente como un signo, más que una enfermedad en sí misma. La etiología de la diarrea aguda puede ser muy variada: Infecciosa: bacteriana (Shigella, Salmonella y, especialmente, Escherichia coli), viral (rotavirus, etc), parasitaria (Giardia, Entamoeba, etc), hongos (Candida). Medicamentos: Antibióticos, digitálicos, quinidina, salicilatos, etc. Intoxicación por metales pesados: Arsénico, plomo, mercurio, cadmio, etc. Enfermedades sistémicas: Uremia, acidosis, diabetes, amiloidosis, etc. Cuadros inflamatorios abdominales: Peritonitis, diverticulitis, etc. Tumores: Linfomas, etc. Alergia (gluten) o intolerancia (lactosa) a determinados constituyentes de alimentos. La causa más frecuente de diarrea aguda es la infecciosa. Sin embargo, en niños menores de dos años más del 60% de los casos no se identifica ningún germen causante, mientras que un 25% de los casos tienen etiología viral y sólo un 10% bacteriana. Por el contrario, la diarrea del viajero tiene un origen bacteriano en el 90% de los casos En las personas mayores las causas más frecuentes de diarrea son medicamentos, neoplasia e impactación fecal (pseudodiarrea). En los pacientes hospitalizados, la causa más común es la infección por Clostridium difficile, especialmente en aquellos sometidos a tratamiento antibiótico. En la mayoría de los casos las diarreas agudas son leves y tiene un carácter claramente autolimitado. Por ello, el tratamiento es típicamente sintomático, con reposición de líquidos y electrolitos. Los medicamentos más utilizados son:
Soluciones de rehidratación oral.- Es la parte esencial del tratamiento, y es especialmente importante en niños y en ancianos. La reposición debe hacerse en pequeñas cantidades para facilitar la tolerancia, pero en forma frecuente hasta alcanzar 2-4 litros/día. La preparación recomendada por la Organización Mundial de la Salud, consiste en 20 g de glucosa, 3,5 g de cloruro sódico, 1,5 g de cloruro potásico y 2,5 g de bicarbonato sódico. Existen especialidades farmacéuticas con esta composición, fácilmente utilizables. Adsorbentes.- Existen dudas acerca de su eficacia real. Son sustancias con un elevado poder de adsorción, actuando sobre el contenido intestinal (fermentos, toxinas, etc). Los más empleados son carbón micronizado, atapulgita o combinaciones de diversos almidones, pectina y gelatina. Estos productos son poco tóxicos, pero pueden interferir con la absorción de diversos nutrientes y medicamentos. Fermentos lácticos y afines.- Teóricamente reemplazan la flora intestinal alterada. Sólo han mostrado cierto grado de eficacia en cuadros diarreicos asociados a Clostridium difficile. La administración de preparados con bacterias como Lactobacillus acidophilus, Saccharomyces boulardii o Bacillus subtilis, no parece producir efectos cualitativamente diferentes a los obtenidos tomando yogur en la mayor parte de las diarreas agudas de carácter leve. Inhibidores de la motilidad intestinal.- Se trata de fármacos derivados de estructuras opioides o atropínicas, pero no absorbibles en el intestino, de ahí que no produzcan efectos sistémicos significativos. Entre los derivados opioides se encuentran loperamida y difenoxilato. Entre los derivados atropínicos, se emplea atropina y extracto de belladona. Loperamida es probablemente el mejor de ellos, en términos de relación eficacia/riesgo. Su uso está recomendado en cuadros diarreicos agudos sin fiebre ni sangre. En otras circunstancias su uso es más controvertido, ya que para algunos especialistas la potente acción antidiarreica podría prolongar el proceso infeccioso intestinal, sobre todo en ancianos y pacientes graves, al frenar el tránsito intestinal. Antiinfecciosos intestinales.- Se estima que menos del 5% de las diarreas agudas requiere el uso de agentes antibacterianos de uso tópico (no absorbibles). Por ello, su uso ha decaído mucho en los últimos años. Endorfinas y encefalinas Uno de los elementos esenciales del denominado "control de barrera" del dolor es el sistema inhibitorio descendente. Mediante él, el cerebro es capaz de modular, parcialmente al menos, la percepción de los estímulos dolorosos. Este sistema inhibitorio descendente basa su actividad en dos tipos de neurotransmisores, la serotonina y unas sustancias de carácter peptídico conocidas como encefalinas. Estas sustancias actúan como transmisores inhibitorios, uniéndose a receptores específicos situados en las membranas de las neuronas "enfalinérgicas". La estimulación de tales receptores parece capaz de anular la liberación de neurotransmisores excitatorios, bloqueando así la transmisión del impulso doloroso. En 1973 se demostró que sobre tales receptores se fijan los medicamentos analgésicos derivados del opio, como la morfina y sus análogos farmacológicos. Por ese motivo, a tales receptores se les denominó opioides. Hasta el momento, se reconoce la existencia de cuatro grandes familias de receptores opioides: mu (µ), kappa (κ), sigma (σ) y delta (δ), cada una de las cuales presenta una variedad de subtipos, con diversas localizaciones tisulares, tanto en el sistema nervioso como en tejidos periféricos. Concretamente, los receptores delta (δ) pueden presentarse periféricamente en el intestino delgado, estando implicados en la regulación de la reabsorción intestinal de agua y de electrolitos.
El término encefalina fue acuñado en 1975 cuando se aisló por vez primera a una sustancia endógena capaz de actuar sobre tales receptores. El motivo fue simplemente que esa sustancia, un pentapéptido denominado met-encefalina, fue aislada en el cerebro de cerdo. Posteriormente se aislarían otras sutancias estrechamente relacionadas, como la Leuencefalina, que se diferencia en un único aminoácido. Más tarde (1976), se descubrieron nuevos péptidos opioides mayores, aislados en esta ocasión en la glándula hipófisis, que fueron denominados endorfinas (morfinas endógenas), para diferenciarlos de las encefalinas; todas ellas derivan de la met-encefalina. En 1977 se aisló otro péptido, denominado dinorfina, que supuso el inicio de una nueva familia de péptidos opioides, derivados de la leu-encefalina. Tabla 1. Péptidos opioides FAMILIA SECUENCIA DE AMINOÁCIDOS Encefalinas Met-encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met (5 aminoácidos). Leu-encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu (5). Endorfinas α-endorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr (16) ß-Endorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asp-Ala-Ile-Ile- Lys-Asn-Ala-His-Lys-Lys-Gly-Gln (31).?-Endorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu (17). d-endorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asp-Ala-Ile-Ile- Lys-Asn-Ala-His (27). Dinorfinas Dinorfina A Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln (17). Dinorfina B Tyr-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile (8) α-neoendorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys (10). ß-Neoendorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro (9). ACCIÓN Y MECANISMO El racecadotrilo es un profármaco del tiorfano, verdadero metabolito activo, que es formado mediante mediante hidrólisis. El tiorfano es un inhibidor selectivo de la encefalinasa plasmática, una peptidasa membranal responsable de la degradación de las encefalinas naturales. El efecto inhibidor sobre la encefalinasa se traduce a nivel de la mucosa intestinal en un efecto mantenido de las encefalinas sobre los receptores opioides de tipo delta, implicados en la regulación de la reabsorción intestinal de agua y de electrolitos. La acción mantenida de las encefalinas sobre tales receptores es responsable del efecto antisecretor intestinal de agua y de electrolitos, neutralizando la hipersecreción inducida por diversos agentes, tanto químicos como biológicos. La inhibición de la encefalinasa periférica conduce a un aumento de la permanencia de encefalinas, con el consiguiente efecto regulador de la secreción intestinal. No parece que el racecadotrilo afecte de forma significativa a la secreción basal, ni modifique el tiempo de tránsito intestinal. La acción es exclusivamente periférica (sólo se distribuye en los tejidos un 1% de la dosis de racecadotrilo), sin que se hayan apreciado efectos significativos sobre el sistema nervioso central. Tras la administración oral, el efecto inhibidor de la encefalinasa comienza a manifestarse en 30 minutos, alcanzando la máxima actividad al cabo de dos horas. Con dosis orales de 1,5 mg/kg, el
nivel de inhibición enzimática máxima es de alrededor del 90%. El efecto inhibidor se mantiene de forma significativa en torno a ocho horas. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO Todos los péptidos opioides, incluidas las encefalinas, tienen una estructura común. La secuencia N-terminal de aminoácidos característica está formada por tirosina (Tyr) y glicina (Gly); siendo la tirosina el aminoácido amino-terminal. Esta fracción de la molécula de encefalina constituye el sustrato bioquímico natural del enzima plasmático encefalinasa, encargado de metabolizar este tipo de péptidos opioides endógenos de forma natural. El racecadotrilo es un profármaco del tiorfano, que actúa como un falso sustrato del enzima encafalinasa, fijándose selectivamente a ella y provocando su inhibición. Destaca en la molécula la presencia de un resto tiólico (-SH), muy común entre los agentes inhibidores enzimáticos. EFICACIA CLÍNICA La eficacia clínica y la seguridad del racecadotrilo han sido constatadas en un buen número de amplios ensayos clínicos adecuadamente controlados, tanto frente a placebo como con tratamientos activos, especialmente con loperamida. En un ensayo clínico multicéntrico y ciego, realizado sobre 945 pacientes adultos con diarrea aguda, se administró racecadotrilo (Ra) en dosis de 100 mg/8 h o loperamida (Lo) en dosis de 2 mg/8 h. El tratamiento fue eficaz en el 92% con Ra y 93% con Lo, siendo la duración media del cuadro idéntico para ambos tratamientos (55 h). No obstante, la duración media de la distensión abdominal fue de 5,4 h con Ra y de 24,4 h con Lo, mientras que el estreñimiento de rebote asociado al tratamiento se observó en el 14,2% con Ra y en el 23,9% con Lo. En otro estudio multicéntrico, aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo, realizado sobre 157 adultos, se les administró 100 mg/8 h de Ra y 2 mg de Lo tras cada deposición, durante un período de una semana o hasta resolución del cuadro. El número medio de deposiciones producidas antes de la resolución fue de 3,5 para el Ra y de 2,9 con Lo, siendo la duración media del cuadro de 14,9 h con Ra y de 13,7 con Lo. La incidencia de estreñimiento de rebote fue dek 9,8% con Ra y del 18,7% con Lo. También en niños se han llevado a cabo varios ensayos clínicos. En un grupo de niños de 2 a 10 de edad, se les administró Ra (1,5 mg/kg/8 h) o Lo (0,03 mg/kg/8 h). El número medio de deposiciones antes de la resolución del cuadro diarreico fue de 2,7 para el Ra y de 2,1 con Lo, con una duración similar del proceso. La incidencia de efectos adversos fue del 11,5% con Ra y del 22% con Lo. En otro grupo de 135 niños, con edades comprendidas entre 3 y 35 meses, se realizó un estudio doblemente ciego, aleatorizado y controlado con placebo, administrando durante cinco días o hasta la resolución del cuadro, Ra o placebo (junto con solución fisiológica). El grupo tratado con Ra experimentó una reducción media del 46% en el volumen de heces eliminadas durante las primeras 48 h, y del 53% en el volumen total. La duración media del cuadro fue de 28 h con Ra y de 52 con placebo. ASPECTOS INNOVADORES El racecadotrilo es un antidiarreico que actúa retrasando el metabolismo de las encefalinas, con ello, incrementando la permanencia de estas últimas en los receptores delta (δ) opioides, lo que permite una regulación de la secreción intestinal de agua y de electrolitos. Aunque el mecanismo farmacológico aparentemente es innovador, conviene no olvidar que la loperamida se trata de un agonista de los receptores mu opioides, que inhibe la secreción de acetilcolina y prostaglandinas, reduciendo los movimientos propulsivos intestinales. Por consiguiente, la novedad bioquímica es relativa.
La eficacia antidiarreica del racecadotrilo ha sido adecuadamente contrastada, tanto frente a placebo como frente al comparador estándar del grupo, la loperamida. En este sentido, mientras que su superioridad sobre el placebo es manifiesta, no parece que existan diferencias notables con la loperamida en este aspecto. Por el contrario, sí parece que existen diferencias significativas con la loperamida en lo referente a los efectos secundarios. El característico estreñimiento de rebote que se manifiesta en el 20-25% de los pacientes tratados durante dos o más días con loperamida, aparece con menor frecuencia en los pacientes tratados con racecadotrilo, constituyendo ésta la principal diferencia en términos clínicos. También otras manifestaciones adversas relacionadas con la loperamida, como la distensión abdominal, son menos comunes con el racecadotrilo. En definitiva, se trata de una alternativa a valorar en el tratamiento de los cuadros agudos de diarrea, junto con medidas adecuadas para evitar la deshidratación (especialmente importantes en los niños y en los ancianos), especialmente en aquellos pacientes que tengan un historial de estreñimiento. COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Dosis diarias y coste RACECADOTRILO LOPERAMIDA Dosis infantil (25 kg) 30 mg/8 h 2 mg/8 h Coste diario niños 1,06 0,74 VALORACIÓN RACECADOTRILO TIORFAN (Ferrer) Grupo Terapéutico (ATC): A07XA. ANTIDIARREICOS, ANTIINFECCIOSOS Y ANTIINFLAMATORIOS INTESTINALES. Otros antidiarreicos Indicaciones autorizadas: Tratamiento sintomático de la diarrea aguda VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Reduce la incidencia o la frecuencia de efectos adversos de la terapia farmacológica estándar. Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada. Cabeza de serie de una nueva línea molecular. BIBLIOGRAFÍA - Cezard JP, Duhamel JF, Meyer M, et al. Efficacy and tolerability of racecadotril in acute diarrhea in children. Gastroenterology 2001; 120(4): 799-805. - Cheng AC, Thielman NM. Update on Traveler's Diarrhea. Curr Infect Dis Rep 2002; 4(1): 70-77. - Guandalini S. The treatment of acute diarrhea in the third millennium: a pediatrician's perspective. Acta Gastroenterol Belg 2002; 65(1): 33-68. - Matheson AJ, Noble S. Racecadotril. Drugs 2000; 59(4): 836-7. - Prado D; Global Adult Racecadotril Study Group. A multinational comparison of racecadotril and loperamide in the treatment of acute watery diarrhoea in adults. Scand J Gastroenterol 2002; 37(6): 656-61. - Salazar Lindo E, Santisteban Ponce J, Chea Wood E, Gutiérrez M. Racecadotril in the treatment of acute watery diarrhoea in children. N Engl J Med 2000; 343: 463-7. - Turck D, Berard H, Fretault N, Lecomte JM. Comparison of racecadotril and loperamide in children with acute diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 Suppl 6: 27-32. - Vetel JM, Berard H, Fretault N, Lecomte JM. Comparison of racecadotril and loperamide in adults with acute diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 Suppl 6:21-6.