Impacto de una Política de Fluconazol Profiláctico en la Reducción de la Candidiasis Neonatal en Prematuros menores de 1250g Autora Dra. Katia Rueda Zurita Residente de Neonatología. Hospital del Niño de Panamá. 2007-2009 Asesores: Dra. María Teresa Moreno Dr. Manuel Espinosa Dr. Xavier Sáez-Llorens
Antecedentes Las infecciones por Cándida son la tercera causa más frecuente de agente causal de sepsis tardía en neonatos prematuros. Incidencia de 4 a 15% en los neonatos de extremo bajo peso al nacer. Alta morbimortalidad. Manzoni et al. Pediatrics. 2006;117: e22 e32. Stoll et al. Pediatrics. 2002;110:285 291 Makhoul et al. Pediatrics 2002;109:34-9. Kaufman et al. N Engl J Med. 2001;345:1660 1666
Antecedentes Mortalidad por Cándida: 30 a 75%. En nuestra UCIN en el año 2007: 9.7% de los neonatos menores de 1250g Sepsis por Cándida 47% falleció. Fluconazol profiláctico ha demostrado disminuir la infección por Cándida. Benjamin et al Pediatrics 2003;112:543-47 Manzoni et al. N Engl J Med 2007;356: 2483-95 Base de Datos. Sala de Neonatología. Hospital del Niño de Panamá. 2007, 2008 y 2009.
Impacto de una política de fluconazol profiláctico en la reducción de la Candidiasis Neonatal en prematuros menores de 1250g Objetivos Objetivo general: Comparar el impacto de la profilaxis con fluconazol en menores de 1250g en los periodos antes y después de la política con fluconazol. Objetivos específicos: Describir las características demográficas, clínicas y los factores de riesgo del grupo estudiado. Describir las características de la infección por cándida en los p neonatos infectados.
Impacto de una política de fluconazol profiláctico en la reducción de la Candidiasis Neonatal en prematuros menores de 1250g Propósito Evaluar el uso de fluconazol profiláctico implementado por Neonatología e Infectología en junio de 2008: Prevenir la infección por Cándida Disminuir la morbimortalidad neonatal
Marco Teórico Cándida sp causa aproximadamente del 10 al 15% de los casos de sepsis tardía entre los neonatos menores de 1500g. Las tasas entre los neonatos MBPN y EBPN se han reportado entre 5% al 10% y 7% al 20%, respectivamente. Stoll et al. Pediatrics. 2002;110:285 291
Marco Teórico Incidencia de candidemia aumentó entre 1980 y 1990. Centers for Disease Control and Prevention National Nosocomial Infection Surveillance System : incidencia de candidemia en neonatos de MBPN disminuyó de 3.51 casos por 1000 pacientes-día de 1995 a 1999 a 2.68 casos de 2000 al 2004 Aumento enel uso del fluconazoll profiláctico. Kossoff et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17(6):504 8 Carey et al. Clin Perinatol 2008;35:223 249 Fridkin et al Pediatrics 2006;117(5):1680 7.
Marco teórico Las infecciones por Cándida son una importante complicación en este grupo de pacientes. El diagnóstico es a menudo tardío. Mortalidad atribuible a una infección fúngica invasora alcanza el 44%. Manzoni et al N Engl J Med 2007;356: 2483-95
Marco teórico Uso de profilaxis con fluconazol. Múltiples estudios de fluconazol profiláctico han demostrado disminuir la colonización e infección por Cándida en prematuros de muy bajo peso al nacer. Algunos sugieren disminución de la mortalidad. No ha habido aumento de resistencia al fluconazol. Manzoni et al N Engl J Med 2007;356: 2483-95 Kaufman et al. N Engl J Med. 2001;345:1660 1666 Bertini et al J Pediatr 2005;147:162-5. Benjamin et al Pediatrics 2003;112:543-47
Marco teórico La candidemia es fuente importante de morbilidad: invasión a los ojos puede causar ceguera meningitis y abscesos cerebrales, daño neurológico irreversible abscesos renales, causa de falla renal endocarditis amerita intervención quirúrgica y tratamiento prolongado. Benjamin et al Pediatrics. 2003;112:634 640 Bertini et al J Pediatr 2005;147:162-5. Benjamin et al Pediatrics. 2000;106:712 718
Marco teórico Factores de Riesgo Prematuridad Antibióticos de amplio espectro Días en intensivo Sepsis Colonización por Cándida Patología abdominal Catéteres venosos centrales Cirugía abdominal Nutrición parenteral Ayuno prolongado Ventilación mecánica Antagonistas H2 Uko et al Pediatrics 2006; 117:1243-52 Benjamin et al Pediatrics 2006;117:84-92. Cotten et al Pediatrics 2006;118:717-22. Manzoni et al Pediatrics 2006;118:2359-64 Kicklighter et al. Pediatrics. 2001;107: 293 298 Benjamin et al Pediatrics 2003;112:543-47
Marco teórico La administración de fluconazol profiláctico resulta mejor costo-efectiva No se han documentado efectos adversos ni aumento de la resistencia con la terapia con fluconazol. Manzoni et al. Pediatrics. 2006;117:e22 e32. Kaufman et al N Engl J Med. 2001 Manzoni et al. N Engl J Med 2007;356: 2483-95 Manzoni et al Pediatrics 2006;118:2359
Metodología Descriptivo comparativo con controles históricos Pacientes menores de 1250g que iniciaron fluconazol l en su tercer día de vida durante el periodo de junio 2008 a mayo 2009. Dos grupos: Controles históricos sin fluconazol profiláctico Grupo de tratamiento con fluconazol profiláctico
Metodología Criterios de inclusión: Egresados de la Sala de Neonatología sin la terapia (2007-2008). Egresados de Neonatología en el periodo de estudio Fluconazol en su tercer día de vida, 6 semanas Criterios de exclusión: Fallecido en sus primeras 72 horas de vida. No inicie el fluconazol al tercer día de vida. No complete las 20 dosis de fluconazol profiláctico, por sospecha de sepsis por Cándida
Metodología Dosis: Fluconazol: 3.0 mg/kg/dosis g cada 48horas por 6 semanas Tamaño Mínimo de la muestra: Universo de 217 neonatos <1250g y una frecuencia de candidiasis documentada de ~10% en el 2007 Significancia de 0.05, un poder beta de 80% y si se estima que con la profilaxis bajará la frecuencia al 2% 130 neonatos en cada periodo
Definición Operacional de Variables Sexo Edad gestacional Peso al nacer Antecedentes Maternos Tipo de parto Fluconazol profiláctico Infección sistémica por hongo MBPN EBPN Nutrición parenteral Enterocolitis necrotizante Ayuno Acceso Vascular Central Terapia antibiótica Intubación endotraqueal Terapia de oxigeno Antagonistas de receptores de histamina i
Metodología Hoja de recolección de datos Todo neonato que desarrolló candidiasis durante el periodo de estudio, se manejó con Anfotericina B. Se le completaron los estudios. Se determinó la frecuencia de infección sistémica por hongo en el grupo tratado.
Metodología Se mantuvo la confidencialidad de la información de los y las participantes. El protocolo de esta investigación fue revisado y aprobado por el Comité de Docencia del Hospital del Niño.
Análisis metodológico Programa Excel de Windows XP El análisis estadístico: chi cuadrado, p menor de 0.05, 05 fue considerada estadísticamente significativa. Para comparar ambos grupos, se calculó el OR, con sus respectivos intervalos de confianza y el NNT
Resultados 655 Neonatos Control (61 de 334) 52 murieron <72 hrs 2 fallecidosingresaron >72 7 vivos ingresaron>72 271 7.7% (21 de 271) Infecciones por Cándida Tratado (69 de 321) 43 fallecidos < 72 2 fallecidos que habían ingresado >72 2 fallecidos que se trataron con Anfotericina B. 11 vivos Anfotericina B por sospecha de Candidiasis. 4 vivos que ingresaron > 72 7 vivos que no iniciaron tratamiento en su 3er día. 252 1.2% (3 de 252) Infecciones por Cándida Fuente: Archivos Clínicos del Hospital del Niño de Panamá p=0.0003 (OR=0.14, 95% IC 0.03-0.51) NNT=7
Tabla 1. Características demográficas y clínicas del grupo estudiado. Hospital del Niño 2007-2009 Características Sin fluconazol (N=271) Con fluconazol (N=252) p Femenino no.(%) 164(61) 132(52) NS Masculino no.(%) 107(39) 120(48) NS Edad gestacional (semanas) <27- no. (%) 43(16) 8(20 NS 27-30 no.(%) 148(55) 158(62) NS 31-3434 no.(%) 80(29) 46(18) NS Peso al nacer (g) <750 no.(%) 64(23) 46(18) NS 750-1000 no.(%) 97(36) 123(49) NS 1001-1250-no.(%) 110(41) 83(33) NS Antecedentes Maternos-no.(%) Preeclampsia 63(23) 52(21) NS Corticoides antenatales 140(52) 123(50) NS Antibióticos antenatales 89(33) 63(26) NS RPM>24horas 67(25) 57(28) NS Tipo de parto-no.(%) Vaginal 158(58) 151(60) NS Cesárea 113(42) 101(40) NS Uso de surfactante-no.(%) 208(77) 126(51) <0.001 Intubación endotraqueal-día 18 13 NS CPAP nasal-no.(%) 52(19) 97(38) <0.001 Catéteres centrales-día 11 13 NS Nutrición parenteral-día 31 29 NS Ayuno-día 14 8 NS Tratamiento antibiótico-día 24 25 NS Antagonistas-H2 (%) 32(12) 12(5%) 0.003 ECN-no.(%) 42(15) 47(19) NS Sepsis Clínica-no.(%) 163(60) 147(60) NS Sepsis bacteriana docum.-no.(%) 41(15) 26(10) NS Sepsis por Cándida-no.(%) 21(7.7) 3(1.2) 0.0003 Retinopatía del prematuro-no.(%) 42(15) 26(17) NS Ductus arterioso persistente-no.(%) 126(47) 66(45) NS Broncodisplasia pulmonar-no.(%) 98(34) 67(45) NS Hemorragia intraventricular-no.(%) 66(27) 46(31) NS Mortalidad no.(%) 103(37) 78(30) NS Días de estancia hospitalaria 69 +/- 28 (29-128) 71+/-33(27-259) NS Total 271 252 Fuente: Archivos Clínicos del Hospital del Niño de Panamá. 2007-2009
Gráfica 1. Impacto de una política de fluconazol profiláctico en la reducción de la Candidiasis Neonatal en prematuros menores de 1250g. Hospital del Niño. 2007-2009 (n=271) (n=252) Fuente: Archivos Clínicos del Hospital del Niño de Panamá p=0.0003 (OR=0.14, 95% IC 0.03-0.51) NNT=7
Gráfica 2. Características demográficas y clínicas del grupo estudiado. Hospital del Niño 2007-2009 P<.001 P<0.001 P=NS Fuente: Archivos Clínicos del Hospital del Niño de Panamá. 2007-2009
Gráfica 3. Especies de Cándida antes y después de la terapia con fluconazol profiláctico. HDN. 2007-2009 Sin Fluconazol (N=21) P=0.0003 Con Fluconazol (N=3) Fuente: Archivos Clínicos del Hospital del Niño de Panamá. 2007-2009
Características demográficas y clínicas del grupo estudiado. Hospital del Niño 2007-2009 Sexo Fuente: Archivos Clínicos del Hospital del Niño de Panamá
Características demográficas y clínicas del grupo estudiado. Hospital del Niño 2007-20092009 Fuente: Archivos Clínicos del Hospital del Niño de Panamá
Gráfica 4. Factores de riesgo de los neonatos con infección por Cándida. 2007-2009 Edad gestacional Ayuno 83% 100% Nutrición Parenteral 100% Peso al Nacer 75% Oxígeno 100% Antagonista H2 46% ATBS 100% Sepsis 100% ECN 58% Fuente: Archivos Clínicos del Hospital del Niño de Panamá. 2007-2009
Tabla. 2 Características de la Infección por Cándida en menores de 1250g antes y después de la terapia con fluconazol. Hospital del Niño. 2007-20092009 Características Sin fluconazol (N=21)% Con fluconazol (N=3)% Edad de aparición 27+/-13 (11-58) 17+/-9(8-27) Estancia Hosp. 89+/-57(16-240) 54+/-52(10-112) Especie Albicans 9(43) 1(33) Parasilopsis 9(43) 1(33) Tropicalis Fumata 2(9) 1(5) 1(33) 0(0) Tratamiento Anfotericina B 20(95) 2(67) Fluconazol Caspofungina 6(28) 7(33) 1(33) 1(33) Laboratorios Plaquetopenia 18(86) 3(100) Hemocultivo Urinálisis/urocultivo USG cerebral-hiv USG renal 19(90) 4(19) 10(47) 10(47) 3(100) 0(0) 2(67) 1(67) Ecocardiograma Fondo de ojo LCR Total 0(0) 0(0) 1(4.7) 21 0(0) 0(0) 0(0) 3 Fuente: Archivos Clínicos del Hospital del Niño de Panamá p=0.0003 (OR=0.14, 95% IC 0.03-0.51)
Tabla 3. Características epidemiológicas y clínicas de la candidiasis neonatal en menores de 1250g en la Sala de Neonatología del Hospital del Niño. Junio de 2008 a mayo de 2009 Características Cándida albicans Cándida parasilopsis Cándida tropicalis Sexo Masculino Masculino Masculino Edad gestacional (semanas) 28 25 26 Peso al nacer (g) 820 510 560 Antecedentes maternos Preeclampsia No No Si Corticoides Si No Si Antibióticos Si No No RPM>24horas No No No Tipo de parto Vaginal/cesárea Vaginal Vaginal Cesárea Apgar a las 5 minutos 9 8 7 Uso de surfactante No Si Si Nutrición parenteral-día Ayuno-día Acceso vascular central-día 10 5 9 42 38 14 46 16 10 Antibióticos- día 10 42 38 Oxígeno-día Intubación -día Antagonistas H2 Sepsis Ductus arterioso persistente Hemorragia intraventricular Displasia broncopulmonar Enterocolitis necrotizante Perforación intestinal Cirugía 10 3 No Si No GII No Si Si Si Retinopatía del prematuro No No No Total 1 1 1 42 42 No Si Si GII Si Si No No 85 23 No Si Si No Si Si No No Fuente:ExpedientesclínicosdelaSaladeNeonatología.HospitaldeNiño
Tabla 4. Impacto en los costos de una política de fluconazol profiláctico. 2007-2009 Medicamento Caspofungina Anfotericina B Fluconazol Sin Fluconazol Costo en Con fluconazol Costo en Ahorro dólares dólares 48793.09 17766.12 31026.97 7044.10 2221.56 4822.54 2989.00 5040.90-2051.9 Total 58826.19 25028.5858 33428.61 Fuente: Listado de transacciones por código de articulo. Departamento de Farmacia. Hospital del Niño. 2007-2009
Gráfica 5. Impacto en los costos de una política de fluconazol profiláctico. 2007-2009 Fuente: Listado de Costos de procedimientos realizados en las diferentes especialidades a pacientes no asegurados. Hospital de Niño de Panamá
Gráfica 6. Impacto en los costos de una política de fluconazol profiláctico. 2007-2009 Fuente: Listado de Costos de procedimientos realizados en las diferentes especialidades a pacientes no asegurados. Hospital del Niño de Panamá
Discusión La profilaxis con fluconazol disminuyó la frecuencia de infección por Cándida de 7.7% a 1.2%, (p=0.0003, OR=0.14 95% IC:0.03-0.51) NNT=7 Cabrera 2002 Kaufman 2001 Kaufman 2005 Kicklighter 2001 Manzoni 2007a Manzoni 2007b Parikh 2007 Violaris 1998
Discusión Meta-análisis de Cochrane
Discusión Estudios comparativos Autor Resultado Referencia Bertini 2005 7.6% vs. 0% Journal of Pediatrics 2005;147:162 McCrossan 2007 18% vs. 0% Arch.Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2007;92:454-458 Uko 2006 6.3 vs. 1.1% Pediatrics 2006;117:1243 Manzoni 2006 16.7 vs. 4.4% Journal of Pediatrics 2006;117:e22- e32 Rueda et al 2009 7.7% vs. 1.2% Hospital del Niño de Panamá. 2007-2009
Discusión Los 3 neonatos infectados eran de 28, 26 y 25 semanas. Saiman et al Todos eran menores de 1000g. Kaufman et al 2/3 eran menores de 750g. Bertini et al Todos con nutrición parenteral y ayuno. Benjamin, 2006 Antibióticos de amplio espectro y ventilación Benjamin, 2000 Kaufman et al J Pediatr 2005;147:172-9. Benjamin et al Pediatrics. 2000;106:712 718 Bertini et al J Pediatr 2005;147:162-5. Saiman el al Pediatr Infect Dis J.2000;19:319 324 Benjamin et al. Pediatrics 2006;117:84-92.
Discusión Catéteres centrales fue un hallazgo común en todos los neonatos infectados. La presencia de catéter central: factor de riesgo independiente di, que aumentaba 10 veces el riesgo de infección. Manzoni et al Reducción de candidiasis (7.6% a 0%), en fluconazol a neonatos con catéteres centrales. Bertini y et al Manzoni et al Pediatrics 2006;118:2359-64 Bertini et al J Pediatr 2005;147:162-5
Discusión Pacientes con candidiasis documentada del grupo tratado: todos tenían plaquetopenia. Benjamin et al 50% presentó bolas fúngicas renales; no concordó con la literatura, de 5 a 7% de afectación renal. Stoll et al 67% de los neonatos infectados falleció. Benjamín describe 73% de mortalidad. Stoll et al. Pediatrics. 2002;110:285 291 Benjamin et al. Pediatrics 2006;117:84-92
Conclusiones La profilaxis con fluconazol en neonatos menoresde1250gfueefectivaendisminuir la tasa de infección por Cándida. Los costos de tratamiento, laboratorios gabinete, consultas y días de hospitalización en la profilaxis fueron menores que tratar una infección por Cándida: Ahorro Importante
Recomendaciones Mantener la terapia de fluconazol profiláctico. Igual peso menor de 1250g Estudios prospectivos de resistencia al fluconazol Disminuir las características asociadas a aumento del riesgo de infección por Cándida.
Reconocimientos A mis padres por su apoyo incondicional y el entusiasmo brindado. A mis hijos, por entender todo el tiempo invertido en la realización de este trabajo. A la Dra. Moreno y al Dr. Espinosa por ayudarme a recoger los datos. Al Dr. Sáez, por sus múltiples preguntas y ayudarme a perfeccionar el trabajo. Al Dr. Gallardo, por darme una y otra vez la lista de neonatos egresados menores de 1250g del 2007, 2008 y 2009. A la Sra. Vilma y a Berta, por soportarme todas las infinitas listas de pacientes, y por la paciencia en buscar todos los expedientes. A mis compañeros de residencia, Hiram y Rosangel, por siempre cooperar conmigo. A Miss Maribel, por recordarme insistentemente en colocar la orden de fluconazol antes del tercer día de vida.
Reconocimientos A todos los funcionarios de Neonatología por cooperar con el estudio. A todos los residentes de Pediatría, por la ayuda brindada. Al Lic. Gonzalo y Edmond Espinosa, por siempre tener fluconazoll a tiempo. A todas las enfermeras, ya que sin ustedes, no se hubiera podido realizar el estudio. A bacteriología por prestarme los libros de registros de cultivos. A todos los que de alguna manera cooperaron con la culminación de este trabajo.
Bibliografia Manzoni P, Arisio R, Mostert M, et al. Prophylactic fluconazole is effective in preventing fungal colonization and fungal systemic infections in preterm neonates: a single-center, 6-year, retrospective cohort study Pediatrics. 2006;117:e22 e32. Benjamin DK Jr, Stoll BJ, Fanaroff AA, et al. Neonatal candidiasis among extremely low birth weight infants: risk factors, mortality rates, and neurodevelopmental outcomes at 18 to 22 months. Pediatrics 2006;117:84-92. Manzoni P, Stolfi H, Pungi L, et al. A Multicenter, Randomized Trial of Prophylactic Fluconazol in Preterm Neonates. N Engl J Med 2007;356: 2483-95 Cotten CM, McDonald S, Stoll B, Goldberg RN, Poole K, Benjamin DK Jr. The association of third-generation cephalosporin use and invasive candidiasis in extremely low birth-weight infants. Pediatrics 2006;118:717-22. Uko S, Soghier LM, Vega M, et al. Targeted short-term fluconazole prophylaxis among very low birth weight and extremely low birth weight infants. Pediatrics 2006; 117:1243-52. Makhoul IR, Sujov P, Smolkin T, Lusky A, Reichman B. Epidemiological, clinical, and microbiological characteristics of late-onset sepsis among very low birth weight infants in Israel: a national survey. Pediatrics 2002;109:34-9. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics. 2002;110:285 291 Benjamin DK Jr, Poole C, Steinbach WJ, Rowen JL, Walsh TJ. Neonatal candidemia and end-organ damage: a critical appraisal of the literature using meta-analytic techniques. Pediatrics. 2003;112:634 640 Bertini G, Perugi S, Dani C, Filippi L, Pratesi S, Rubaltelli FF. Fluconazole prophylaxis prevents invasive fungal infection in high-risk, very low birth weight infants. J Pediatr 2005;147:162-5. Benjamin DK Jr, Ross K, McKinney RE Jr, Benjamin DK, Auten R, Fisher RG. When to suspect fungal infection in neonates: a clinical comparison of Candida albicans and Candida parapsilosis fungemia with coagulase-negative staphylococcal bacteremia. Pediatrics. 2000;106:712 718 Imad R, Makhoul, et al. Review of 49 Neonates With Acquired Fungal Sepsis: Further Characterization. Pediatrics. 2001;10761-66 Manzoni P, Farina D, et al Risk Factors for Progression to Invasive Fungal Infection in Preterm Neonates With Fungal Colonization. Pediatrics 2006;118:2359-64 Kaufman D, Boyle R, Hazen KC, Patrie JT, Robinson M, Donowitz LG. Fluconazole prophylaxis against fungal colonization and infection in preterm infants. N Engl J Med. 2001;345: 1660 1666
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