La inmunoterapia hoy. Prueba de concepto en melanoma

I Curso de inmunología básica y aplicada a oncología La inmunoterapia hoy. Prueba de concepto en melanoma Alfonso Berrocal Hospital General

Tipos de inmunoterapia del melanoma Bioquimioterapia Citoquinas Interferón Interleuquina Inmunoterapia especifica Vacunas Transferencia de células sensibilizadas Proteínas de control inmune Anticuerpos anti-ctla4 Anticuerpos anti-pd-1 Otros: Anti GITR, Anti CD137

Interferon Supervivencia a largo plazo 5% 7% reducción tasa de recaída 3% mejoría en supervivencia (mejor en estudios recientes) Dosis altas o bajas Duración: 12-18 meses Wheatley, Cancer Treat Rev 24 Mocellin, J Natl Cancer Inst 21

Interleukina-2 Actividad inmunomoduladora y citotóxica Altas dosis IV aprobadas por FDA 1998 fase II con 27 pacientes Respuestas 16% (6% RC) Duración respuesta mayor 6 meses A cinco años 1% vivos Extraordinariamente toxica Perdida de esta eficacia en dosis bajas SC

Meta-análisis bioquimioterapia Chemotherapy Compared With Biochemotherapy for the Treatment of Metastatic Melanoma: A Meta-Analysis of 18 Trials Involving 2,621 Patient Ives N J et al. JCO 27;25:5426-5434

Inmunoterapia Especifica

Inmunoterapia especifica: Vacunas Vacunas multivalentes de cultivos celulares Mayoría de los ensayos clínicos de los últimos 2 años Entre ellas Canvaxin y Melacine Ineficaces Vacunas de células autologas Pueden ser de células vivas o muertas Baja eficacia Vacunas de AND recombinante Vacunas peptídicas Mart-1, tirosinasa, Gp1 Vacunas de AND desnudo Vacunas de células dendríticas

Melanoma irresecable EIII/IV HLA A2+ PS No metastasis cerebrales n: 185 R A N D O M I Z A C I O N INTERLEUKINA-2 (72 IU/Kg) Gp1 (21M) + IL-2 Objetivo Primario: Tasa de Respuesta Objetivos secundarios: SLP, toxicidad

Inmunoterapia Específica Gp1 + IL-2 IL-2 p TR 16% 6%.3 SLP 2.2 m 1.6 m. 8 SG 17.8 m 11.1 m.6 Aumento significativo de la tasa de respuesta y de la supervivencia libre de progresión en la rama de la vacuna peptídica, sin aumento significativo de la toxicidad No aumento de tasas de respuestas respecto a Dacarbacina

Transferencia de células sensibilizadas Explorado desde 1988 Asociado a regresión tumoral Grandes dificultades técnicas Rosemberg SA. Nature Reviews Cancer 28;8:299-38

Resultados en melanoma IL2 Nonmyeloblative lymphodepleting regimen ± TBI -Elimination of T regs -MDSC -Endogenous lymphocytes Clin Cancer Res 211; 17(13); 455 7

Receptores de antígeno quiméricos: CAR Chimeric antigen receptors Nat. Rev. Clin. Oncol. 1, 267 276 (213);

CAR en Melanoma

Ipilimumab en melanoma metastatico

Fase III segunda línea Unresectable Stage III/IV Melanoma HLAA2+ Previous treatment with chemotherapy or n: 676 inmunotherapy R A N D O M I Z A C I O N 3:1:1 Primary endpoint: Overall Survival Secondary endpoint: toxicity

Supervivencia segunda línea Sin modificación de supervivencia tras el segundo año Supervivientes mantenidos hasta 5 años de seguimiento Supervivencia Global Ipi + gp1 Ipi + Placebo gp1 + placebo 1 año 44% 46% 255 2 años 22% 24% 14%

Fase III de primera línea INDUCTION Untreated unresectable stage III/IV Melanoma n: 52 1:1 R A N D O M I Z A C I O N MANTEINANCE Ipilimumab 1 mg/kg x 4c every 21 days Ipilimumab 1 mg/kg every 12 weeks Dacarbacine 85 mg/m2 X 8 c every 21 days Placebo x 4c every 21 days Placebo every 12 weeks Dacarbacine 85 mg/m2 X 8 c every 21 days Week1 Week 12 Week 24

Supervivencia primera línea 1 year 2 years 3 years Ipilimumab + DTIC N:25 47.3 28.5 2.8 Placebo + DTIC N: 252 36.3 17.9 12.2

Análisis primario de SG para el pool: 1861 Pacientes 1. Proportion Alive.9.8 SG mediana en meses (95% CI): 11.4 (1.7 12.1.7.6 Tasa supervivencia a 3 años, % (95% CI): 22 (2 24).5.4.3.2.1 Ipilimumab CENSORED. Patients at Risk Ipilimumab 1861 12 24 36 48 6 72 84 96 18 12 12 26 15 5 Months 839 37 254 192 17 Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 213;49(suppl 2): abstract 24LBA

SG pool incluido EAP: 4846 pacientes 1. Proporción vivos.9 Mediana de supervivencia meses (95% CI): 9.5 (9. 1.8.7.6 Tasa SG a 3 años, % (95% CI): 21 (2 22).5.4.3.2 Ipilimumab.1 CENSURADO. 12 24 36 48 6 72 84 96 18 12 12 26 15 5 Meses Pacientes en Riesgo Ipilimumab 4846 1786 612 392 2 17 Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 213;49(suppl 2): abstract 24LB

SG frente a control histórico Controles Históricos (Era pre-inhibidores BRAF) Fase II: 1278 pacientes en 42 ensayos cooperativos desde 1975 a 25 Fase III : 3739 pacientes en 1 ensayos entre 1999 y 211 Datos ajustados por factores pronósticos clave Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 213;49(suppl 2): abstract 24LBA

Analisis subgrupos SG (N=1861) Por dosis Por tratamiento previo Naive Proporción vivos.9.8 Pretratad os.7 Tasa SG 3 años,% (95% CI) 13.5 (11.9, 15.4) 26 (21, 3) 1.7 (9.6, 11.4) 2 (18, 23).6.5.4.3 Mediana, meses (95% CI) Tasa SG 3 años, % (95% CI) 11.4 (1.3, 12.5) 21 (17, 24) 1 mg/kg 11.1 (9.9, 13.) 24 (21, 28) Other 12.4 (1.4, 15.1) 2 (14, 26) 3 mg/kg.9.8.7.6.5.4.3.2.2.1 Treatment-naive CENSORED. 12 24.1 Previously Treated CENSORED 36 48 6 72 64 31 16 74 64 6 18 Pretratados1257 538 264 18 128 11 12 3 mg/kg CENSORED. 84 96 18 12 Meses Naive 1. Proporción vivos 1. Mediana, meses (95% CI) 1 25 15 5 12 1 mg/kg CENSORED 24 36 Other CENSORED 48 6 72 84 96 18 12 28 64 28 12 2 12 8 7 4 1 Meses Pacientes en Riesgo 3 mg/kg 965 429 1 mg/kg76 316 Otros 19 94 127 191 52 73 145 36 41 118 33 29 111 3 Los datos de LTS son consistentes con diferentes dosis y regímenes de tratamiento Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 213;49(suppl 2): abstract 24LBA

Programa Acceso Expandido en Italia Ascierto PA et al. Ann Oncol 212;23(Supll 9): abstract 1128P; 37th ESMO Congress, 28 September-2 October

Datos Acceso Expandido España Ipilimumab 3mg/Kg iv cada 3 semanas x 4 dosis El acceso expandido a Ipilimumab estuvo abierto de Junio 21 a Diciembre 211 355 Solicitudes 288 tratamientos administrados Recogida retrospectiva de resultados Encuesta enviada a todos los miembros de GEM Recuperación de 138 encuestas que representan el 47.9% de los accesos expandidos prescritos en España

Supervivencia Global pacientes EAP Mediana de supervivencia = 199 días (IC95% 132-265) Supervivencia al año: 32.9% 28.8% 32.9% Supervivencia a 18 meses: 28.8% Berrocal, A et al. Spanish Melanoma Multidisciplinary Group (GEM) experience with Ipilimumab (IPI) in the Expanded Access Programme (EAP). Abstract 397; 37th ESMO Congress, 28 September-2 October 212, Vienna, Austria

Ipilimumab en adyuvancia

Fase II Ipilimumab mas vacuna Sarnaik AA et al. Clin Cancer Res211;17:896-96

EORTC 1871 Adjuvant phase III trial N=95 Complete and adequate resection of stage III melanoma 12 weeks Ipilimumab 1 mg/kg IV q3w x 4 Placebo IV q3w x 4 Starting week 24, ipilimumab q12w for 3 years Starting week 24, placebo IV q12w for 3 years Relapse-free survival

Características de los pacientes

Supervivencia libre de progresión

Toxicidad

Ensayo E169

Nivolumab en melanoma metastatico

Nivolumab en primera línea November 16,

Diseño

Respuestas

Supervivencia libre de progresión

Supervivencia global

Seguridad

Supervivencia a largo plazo con nivolumab. Fase I CA29-3 Hodi, S. SMR

CA29-37 Diseño del estudio Nivolumab trasafter Ipilimumab Nivolumab Eligible patients with advanced melanoma progressed after Ipi (N = 45) 3 mg/kg IV Q2W Open Label R 2:1 Investigator s choice of chemotherapy (ICC): Dacarbazine 1 mg/m2 Q3W OR Carboplatin AUC 6 IV and paclitaxel 175 mg/m2 Q3W Treat until Progression OR Unacceptable toxicity Patients receiving nivolumab may be treated beyond initial progression if considered by the investigator to be experiencing clinical benefit and tolerating study drug Stratified by: PD-L1 expression: PD-L1 positive vs PD-L1 negative/indeterminate (positive: 5% tumor cell surface staining cut-off by immunohistochemistry) BRAF status: BRAF wild-type vs BRAF V6 mutant Best overall response (BOR) to prior anti-ctla-4: Clinical benefit (BOR=CR/PR/SD) vs no clinical benefit (BOR=PD) AUC = area under the curve; CR = complete response; CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; PD-L1 = programmed death ligand 1; PR = partial response; Q2W = every 2 weeks; SD = stable disease. ESMO (214) LBA3_PR/Abstract

Objetivo co-primario: Respuesta Treatment N ORRa, % Nivolumab 12 ICC 47 Best Overall Responsea, % CR PR SD PD UNK 32c 3 28 23 35 1 11d 11 34 32 23 Central reviewb Investigator assessed Nivolumab 12 26e 2 24 27 46 2 ICC 47 11f 11 23 62 4 aconfirmed response. bindependent radiology review committee (IRRC) based on RECIST 1.1. c38/12, 95% CI, 24 41. d5/47, 95% CI, 4 23. e31/12, 95% CI, 18 35. f5/47, 95% CI, 4 23.

Tiempo y duración de la respuesta. Revisión centralizada Nivolumab Treatmen t Median time to response, (range), mo Median duration of response(rang e), mo Nivolumab 2.1 (1.6, 7.4) NR (1.4+, 1.+) ICC 3.5 (2.1, 6.1) 3.6 (1.3+, 3.5) Data report date: 3 Apr 214 On treatment Off treatment First response Death Ongoing response ICC Patients (Responders) 36/38 (95%) of responses ongoing 8 16 24 32 4 48 56 + denotes patients who are censored (response ongoing); NR = not reached Nivolumab responses appeared early than 64 with chemotherapy

Seguridad Select AE Organ Category Patients, n (%) Nivolumab (N = 268)a Any Grade Grade 3 4 Skin 78 (29) 1 (<1) Gastrointestinal 31 (12) 3 (1) Endocrine 21 (8) () Hepatic 12 (5) 2 (1) Pulmonary 6 (2) () Hypersensitivity/infusion reaction 5 (2) 1 (<1) Renal 4 (2) 1 (<1) aincluded all treated patients and events reported between the first dose and 3 days after the last dose of study therapy.

Combinación de inmunoterapias

Bases preclínicas de la combinación con inmunoterapia Los modelos preclínicos demuestran potenciación de la combinación de inmunoterapias 4 3 Hamster IgG 2 BL6/GM + Hamster IgG Anti-CTLA4 BL6/GM + Anti-CTLA4 1 4 3 2 1 Day 4 Post-Challenge 5 (/5) Melanoma murino con GVAX Davila E, et al. Cancer Res 23;63(12):3281-8 Van Elsas A, et al. J Exp Med1999;19(3):355-66

Ipilimumab con interleuquina Peter A. Prieto et al. Clin Cancer Res

Supervivencia Ipilimumab interleuquina El seguimiento a largo plazo de el estudio fase II con 36 pacientes tratados con ipilimumab e interleuquina demuestra una tasa de respuestas completas superior a la esperada con un 25% supervivientes a 5 años Ipilimumab + gp1 vaccine Ipilimumab + IL-2 Ipilimumab dose escalation Peter A. Prieto et al. Clin Cancer Res

Sequenced Therapy Concurrent Therapy Fase 1 CA29-4 Diseño del estudio Cohort 1 Nivo.3 + Ipi (N = 14) 3 Q3W x4 Nivo.3 Q3W x4 Nivo.3 + Ipi 3 Q12W x8 Cohort 2 (N = 17) Nivo 1 + Ipi 3 Q3W x4 Nivo 1 Q3W x4 Nivo 1 + Ipi 3 Q12W x8 Cohort 2a (N = 16) Nivo 3 + Ipi 1 Q3W x4 Nivo 3 Q3W x4 Nivo 3 + Ipi 1 Q12W x8 Cohort 3 (N = 6) Nivo 3 + Ipi 3 Q3W x4 Nivo 3 Q3W x4 Nivo 3 + Ipi 3 Q12W x8 Cohort 8 (N = 41) Nivo 1 + Ipi 3 Q3W x4 Cohort 6 (N = 17) Cohort 7 (N = 16) Prior standard ipilimumab therapy Nivo 3 Q2W x 48 Nivo 1 Q2W x 48 Nivo 3 Q2W x 48 All dose units are mg/kg. Ipi = ipilimumab; Nivo = nivolumab; Q2W = every 2 weeks; Q3W = every 3 weeks; Q12W = every 12 weeks

CA29-4 Respuestas Nivo (mg/kg) + Ipi (mg/kg) Nb ORR, a% CR, % Aggregate Clinical Activity Rate, % 8% Tumor Burden Reduction at 36 Weeks,c % 1.3 + 3 14 21 14 29 36 2 1+3 17 47 24 47 53 2a 3+1 16 5 19 69 31 3 3+3 6 33 5 5 53 4 17 49 42 1+3 4 43 1e 53 28 All Concurrent Cohorts 93 41 12 51 35 Nivo (mg/kg) N b ORR, a% CR, % Aggregate Clinical Activity Rate, % 8% Tumor Burden Reduction at 36 Weeks,c % 6 1 16 63 6 63 5 7 3 16 19 6 25 19 32 41 6 44 34 Cohort(s) 1 3 (Concurrent) 8d Cohort(s) All Sequenced Cohorts aper RECIST, [CR+PR]/Nx1. bnumber of response-evaluable patients. cbest overall response. dcohort 8 using the phase 3 trial dose schedule, started November 213. e2 confirmed CR and 2 unconfirmed CR. April 214 data analysis. PR = partial response; RECIST = Response Evaluation Criteria In Solid Tumors.

CA29-4 Supervivencia 1 1-yr OS 94% 9 2-yr OS 88% 8 1-yr OS 85% OS (%) 7 2-yr OS 79% 1-yr OS 7% 6 5 4 3 Censored Cohorts 2 (Nivo 1 + Ipi 3) Concurrent Cohorts 1 3 Sequenced Cohorts 6 7 2 1 Patients at Risk Cohort 2 (Nivo 1 + Ipi 3) Concurrent Cohorts 1 3 Sequenced Cohorts 6 7 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Month 17 17 17 16 16 14 14 14 13 53 52 49 47 45 42 37 3 25 3 33 36 39 42 45 48 7 4 3 3 3 16 11 7 5 5 1 1 Cohort332 dose is similar in 31 25 25 23 to 2 the 12 dose/schedule 8 used phase 3 clinical studies June 214 data analysis.

CA29-4 toxicidad Patients with an event, % All drug-related AEs Rash Pruritus Fatigue Diarrhea Nausea Lipase increased Pyrexia AST increased ALT increased Amylase increased All Concurrent Cohorts (N = 94) All Sequenced Cohorts (N = 33) Any Grade Grade 3/4 Any Grade Grade 3/4 97 64 52 45 38 23 22 22 19 18 17 64 6 1 7 2 15 11 12 6 85 24 21 21 12 9 18 3 3 9 24 12 2 Sorted from high to low by total AEs of any grade reported in all concurrent cohorts (1 3 and 8; N = 94). ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase. April 214 data analysis

Combinación con terapias dirigidas

Via oncogenica BRAF es immunosupresora RTK RAS Increased expression: IL6, IL8, IL1α, IL1β, VEGF BRAFV6E MEK ERK Proliferation Survival Clin Cancer Res; 18(19) October 1, 212,; J Exp Med 7: 1651 1656, 26

Cambios en el microambiente tumoral durante terapia anti-braf Increased melanoma Ag expression Increased markers of T cell cytotoxicity increased CD8+ T cell infiltrates Increased markers of immunosuppresion Clin Cancer Res; 19(5); 1225 31. 213

Bases preclínicas de la asociación BMS data on file

n engl j med 213: 368;14

Asociación dabrafenib + ipilimumab Triplete se asoció a colitis grado 3 con perforación en 2/7 Doblete sin DLT Puzanov I et al. ASCO 214

Combinación con radioterapia

Combinación con radioterapia Modelo de ratón con carcinoma de mama muy poco inmunogenico Bloqueo de CTLA-4 no afecta crecimiento ni supervivencia en el ratón La radioterapia retrasa crecimiento tumoral tanto sola como asociada a anti-ctla-4 Supervivencia mejor para los tratados con combinación El aumento de supervivencia se asocio a reducción de metástasis pulmonares mediado 125 por linfocitos T CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen4; igg = immunoglobulin isotype G; RT = radiotherapy; 9H1 = monoclonal antibody; against CTLA-4 Survival (%) 1 lgg 9H1 RT+lgG RT+9H1 75 5 25 25 3 35 4 45 5 55 6 Days post-tumour inoculation 65 Demaria S, et al. Clin Cancer Res 25;11:728 734

Asociacion con radioterapia Postow MA, et al. N Engl J Med 212;366:925 931

Combinación con quimioterapia

Combinación con quimioterapia Estudios preclínicos han demostrado que La quimioterapia aumenta liberación de antígenos que inician células T Quimioterapia sensibiliza células a la muerte por linfocitos T Quimioterapia elimina células T-reg Algunas quimioterapias pueden por tanto aumentar eficacia de ipilimumab Hay datos disponibles de la asociación con DTIC Temozolomida Fotemustina Cisplatino y etoposido Reck M, et al. Ann Oncol. 212 Aug 2. [Epub ahead of print] Robert C, et al. N Engl J Med 211;364(26):2517 26 Di Giacomo AM, Lancet Oncol 212 ;13(9):879 86 Patel SP, et al. Presented at ESMO 212. P1126

Otras estrategias de futuro

Melanomas con infiltración de células T: Fenotipo inflamado Secreción de citoquinas mantiene el influjo de LT CD8 Inhibición funcional de estos CD8 Treg IDO PD-L1

Melanomas sin infiltración de células T: Fenotipo no inflamado Pobre secreción de citoquinas e infiltración linfocitaria Mínima presencia de vías inmunosupresoras Mayor densidad del estroma y presencia de poblaciones macrofagicas o mieloides alternativas Mф

Estrategia terapéutica tumor no inflamado

KIR: Citotoxicidad NK http://innate-

Otras dianas terapéuticas Anti CD 137 Anti OX4 Anti GITR Anti TIM3 Nuevas citoquinas Otros

Conclusiones La inmunoterapia consigue resultados satisfactorios en supervivencia a largo plazo Las tasas de respuesta son adecuadas en la combinación de inmunoterapia con inmunoterapia o terapias dirigidas Existen multitud de posibilidades de combinación que pueden mejorar los resultados actuales Es preciso mejorar los conocimientos de inmunobiologia del cáncer de cara a optimizar los tratamientos