Defensa orgánica Objetivos que se deben alcanzar: 1. Que el alumno comprenda en términos de estrategia general los mecanismos que utiliza el sistema inmune para presentar al agente agresor una defensa orgánica. 2. Que el alumno conozca cuáles son las células y moléculas responsables de los mecanismos efectores tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. Inmunidad Innata y Adaptativa La respuesta antiinfecciosa integra dos mecanismos adquiridos a lo largo de la evolución denominados Inmunidad Innata (I.I.) e Inmunidad Adaptativa (I.A.), los cuales difieren en varios aspectos. La I.I. actúa rápidamente desde el inicio del proceso infeccioso, mientras que la I.A. requiere varios días para generar sus mecanismos efectores. Las estrategias empleadas en el reconocimiento de los microorganismos y sus productos, también son distintas: La I.I. reconoce patrones moleculares asociados con microorganismos 1 (MAMPs) mediante receptores de reconomimiento de estos patrones (PRR), mientras que la I.A. reconoce epitopes antigénicos mediante receptores celulares específicos distribuidos clonalmente en células T y B (TCR y BCR). Su activación conduce a la expansión de los clones que reconocen al agente agresor y al desarrollo de la memoria inmunitaria, procesos que no se observan en la I.I. La integración de estos dos mecanismos propios dota a los mamíferos de una protección eficaz contra los microorganismos patógenos que existen en nuestro entorno. Entender cómo funcionan estos mecanismos, implica conocer tanto las células como las moléculas que integran ambas inmunidades. 1. Inmunidad Innata: La defensa frente a los procesos infecciosos es mediada, en primer término, por la piel y las mucosas de los aparatos respiratorios, digestivo y genito urinario. La continuidad de la piel y los epitelios de los tractos constituyen formidables barreras naturales que impiden la penetración de los patógenos. Por otra parte los queratinocitos en la piel o las células epiteliales en las mucosas producen una amplia variedad de mediadores que pueden inducir, en forma directa, efectos microbiostáticos o microbicidas o mediar la inducción de una repuesta inflamatoria local (sustancias antimicrobianas). Además se destacan linfocitos que comparten características con los de la I.A. pero que tienen funciones innatas. En la Tabla 1 se exponen los principales elementos celulares o moleculares con una breve reseña de sus funciones. Las células de la I.I. emplean diferentes PRR que pueden expresarse en la superficie celular o en compartimientos intracelulares o ser secretados a los líquidos corporales (Figura 1). 1 Anteriormente estos patrones se denominaron PAMPs (Patrones moleculares asociados a patógenos), pero en rigor estos patrones están en todos los microorganismos, por lo que recientemente se los denominó MAMPs.
Tabla 1. Principales componentes y funciones de la Inumnidad Innata. Componentes Barreras naturales Epitelios y secreciones Piel y Mucosas; transpiración y moco. Sustancias antimicrobianas Lactoferrina, Defensinas, Aglutininas, Histatinas, etc. Linfocitos intraepiteliales Células circulantes Neutrófilos Macrófagos Células NK Proteínas circulantes efectoras Coagulación Poseen actividad microbicida. Elementos y Funciones principales Previenen la entrada de microorganismo. Por diferentes mecanismos comprometen la invasión microbiana. Fagocitan en los estadios iniciales de la infección y tienen función microbicida Fagocitan mucho más eficientemente y destruyen microroganimos. Producen citoquinas que disparan la inflamación Producen la lisis de células infectadas por virus o transformadas por procesos tumorales. Contribuyen a la activación del macrófago La red de fibrina generada por la polimerización del fibrinógenos dificulta la diseminación de microorganismos Complemento Fracciones C1 a C9 Posee proteínas que actúan en cascada formando un poro que se fija a la membrana del microorganismo y lo destruye por lisis osmótica Fracciones C3a y C5a Actúan como mediadores de la inflamación atrayendo y activando leucocitos. Fracciones C3b y C4b Actúan como opsoninas. Proteínas de fase aguda Citoquinas Citoquinas proinflamatorias Favorecen la acción del complemento o la fagocitosis IL1, IL6, Factor de necrosis tumoral (TNF) Permeabilizan el endotelio a nivel local y a nivel sistémico producen la liberación de proteínas de fase aguda y elevan la temperatura corporal Inhiben o controlan el proceso inflamatorio desarrollado. Citoquinas antiinflamatorias IL10, Factor de crecimiento transformante (TGF) Otras citoquinas Interferon gama (IFN) Activa a los macrófagos Interferones alfa o beta IL12 y IL15 Inhiben infecciones virales Activan a las células NK Quimoquinas Provocan el movimiento celular por gradientes químicos hasta su sitio de acción específica
Figura 1. Receptores de reconocimiento de patrones asociados a patógenos. Tabla 2. Agrupación de los PRR según su función. Receptores Funciones Señalización intracelular Activación del Fagocitosis y activación complemento TLRs Receptores de 1 Lectinas Receptores Scavenger Receptores NOD MBL, Ficolinas 2 PCR SP A y SP D 3 PFR 4 FC R 5 CCR Movilización celular al sitio específico de acción 6 CR 7 CsR
Estos PRR, como se dijo antes, se unen a PAMS que poseen estructuras químicas muy diversas, pero comparten tres características clave: 1. Se encuentran presentes en los microorganismos pero no en los huéspedes 2. Son esenciales para la supervivencia o patogenicidad de los microorganismos 3. Son compartidos por clases enteras de microorganismos 2. Inmunidad Adaptativa: La estrategia utilizada por la I.A. para reconocer a los microrganismos o antígenos es diferente. Emplea una gran variedad de linfocitos B y T, cada uno de los cuales expresa en su superficie un receptor particular para el antígeno que reconoce detalles de éste. Los linfocitos B y T presentan una diferencia fundamental en la forma en la cual reconocen al antígeno: los LB lo reconocen directamente en su conformación nativa con su BCR. Por el contrario en los LT, su TCR solo reconoce péptidos derivados de proteínas antigénicas, presentados por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC tipo I o II) expresadas sobre las células presentadoras de antígeno (APC). Estos péptidos se producen en las APC, dado que las mismas son capaces de captar microorganismos a través de la inmunidad innata procesarlos y presentarlos a los linfocitos a través de las MHC (Figura 2.) Figura 2. Células presentadoras de antígeno profesionales (APCs). Se muestra como los microorganismos pueden ser captados por receptores de la inmunidad innata (PRR) reconociendo sus PAMPs y posteriormente procesados. Los péptidos resultantes del procesamiento son presentados a los LT quienes se activan, proliferan y se diferencian a células efectoras.
El procesamiento antigénico se lleva a cabo de dos formas diferentes que dependen directamente del tipo de antígeno captado por la célula presentadora: Si son antígenos endógenos (antígenos virales o tumorales) se procesan en los proteosomas celulares (vía endógena) y si son antígenos exógenos (derivados de bacterias, parásitos, etc.) se captan por fagocitosis y se procesan en fagolisosmas (vía endocítica), ver Figura 3. Figura 3. Captura, procesamiento y presentación de antígenos. El tipo de procesamiento y presentación es dependiente del antígeno que la APC haya captado. Si son exógenos se presentan a través de las MHC de tipo II y si son exógenos a través de las MCH de tipo I. Una vez procesados los antígenos son cargados a las MHC para poder ser presentados a los linfocitos T. Si los antígenos fueron procesados por la vía endógena son cargados y presentados a través de MHC de tipo I, por el contrario si los antígenos provienen de organismos extracelulares, los péptidos derivados de su procesamiento son presentados por vía MHCII. La activación de un Linfocito, sea T o B, requiere no solo la señal del antígeno (presentado en forma de péptido o captado en forma nativa, respectivamente) sino también señales coestimulatorias proveniente de la activación de algún PRR de la inmunidad innata. El contacto APC Linfocito T se denomina Sinapsis inmune y es condición fundamental para activar a un linfocito T virgen maduro. Una vez activados comienzan a proliferar y se diferencian en células efectoras y células de memoria. Existen varias problaciones de Linfocitos T efectores, pero en esta instancia describimos las dos más importantes: Los Linfocitos T CD4+ y los T CD8+. Los primeros reconocen péptidos asociados a moléculas MCH tipo II y los T CD8+ reconocen péptidos unidos a MHC tipo I (Figura 4). Los linfocitos B también son capaces de proliferar y diferenciarse a células efectoras (células plasmáticas) y células de memoria, si bien esto lo pueden hacer captando el antígeno sin presentación, prescindiendo de las APC, para completar la diferenciación, requieren de los Linfocitos T CD4+.
Figura 3. Activación, proliferación y diferenciación de linfocitos T a células efectoras y de memoria. Los linfocitos T CD8+ participan en la inmunidad celular, censando sobre células que presenten péptidos anómalos (tumorales, virales, etc.) en moléculas MHC tipo I. Poseen citotoxicidad directa sobre las mismas a través de diferentes mecanismos (disparan la apoptosis mediada por FAS/FAS L; TNF o Perfornias y Granzimas) Los linfocitos T CD4+ ejercen sus funciones aumentando el poder microbicida de los macrófagos o bien estimulando a los Linfocitos B a que produzcan anticuerpos, partiecipando de esta forma tanto en la inmunidad celular como humoral. Prof. Juan Pablo Rodríguez rodríguezcasco@gmail.com