X. METABOLISMO DE LÍPIDOS 1. Generalidades de la β-oxidación 2. Generalidades de la síntesis de ácidos grasos 3. Regulación 4. Generalidades de la síntesis de colesterol y de las hormonas esteroideas
FUNCIONES DE LOS LÍPIDOS RESERVA PIGMENTOS ESTRUCTURAL COFACTORES SEÑALADORES
LÍPIDO.- Es un grupo químicamente diverso cuya característica común es su insolubilidad en agua. Ácidos grasos.- Son derivados hidrocarbonados con un nivel de oxidación muy bajo donde sus cadenas pueden variar entre 4 a 36 átomos de carbono
FUENTES DE ÁCIDOS GRASOS DIETA DEL ALMACEN Tejido adiposo SÍNTESIS
PROCESAMIENTO DE LOS LÍPIDOS OBTENIDOS DE LA DIETA 1) CONSUMO DE LÍPIDOS 2) INTESTINO: 3) ABSORCIÓN por la mucosa intestinal Emulsificación de las grasas por acción de las sales biliares Degradación de los triglicéridos por acción de lipasas 4) EMPAQUETAMIENTO de los lípidos 5) DESTINO FINAL ENTREGA A ADIPOCITOS O MIOCITOS
LOS LÍPIDOS INGRESAN AL ORGANISMO COMO LÍPIDOS QUE TIENEN QUE SER PRIMERO DESDOBLADOS A LÍPIDOS MÁS SIMPLES QUE ENTONCES PUEDEN SER OXIDADOS TRIACILGLICÉRIDOS (TAG): 90% lípidos de la dieta FOSFOLÍPIDOS LIPASA PLA2: (FOSFOLIPASA A2) 1,2 y 2-acilgliceroles lisofosfolípidos oxidación: energía
EMPAQUETAMIENTO DE LOS LÍPIDOS PARA SU LIBERACIÓN A MÚSCULO Y TEJIDO ADIPOSO Estructura molecular de un Quilomicrón
Movilización de ÁCIDOS GRASOS almacenados en tejido adiposo: señal de hambre TAG Lipasa de triacilgliceroles dependiente de Hormona (AMPc) Glicerol + ac. grasos TS (unidos a albúmina) Activación degradación AC GRASOS En otros tejidos Hígado y músculo
MOVILIZACIÓN DE TRIACILGLICEROLES ALMACENADOS EN EL TEJIDO ADIPOSO [GLUCOSA] BAJA AYUNO SEÑAL: GLUCAGÓN TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL RESPUESTAS: ACTIVIDAD DE LIPASA HIDRÓLISIS DE TG LIBERACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS AL TORRENTE SANGUÍNEO
Glicerol Glicerol (adiposo) Glicerol (hígado) ATP ADP Glicerol cinasa NAD+ NADH Glicerol-3P Glicerol-3P DH DihidroxiacetonaP TPi HAMBRE GLUCÓLISIS Gliceraldehído-3P
LA BETA OXIDACIÓN (β-oxidación) ES EL PRINCIPAL PROCESO MEDIANTE EL CUAL LOS ÁCIDOS GRASOS, EN LA FORMA DE MOLÉCULAS ACIL-COA, SON OXIDADOS EN LA MITOCONDRIA PARA GENERAR ENERGÍA (ATP)
Degradación de ácidos grasos Oxidación en la matriz mitocondria β-oxidación
LA β-oxidación TIENE LUGAR EN MITOCONDRIA Y EN PEROXISOMAS EN EUCARIOTAS PROCARIOTAS EN CITOSOL
Metabolismo completo de los ácidos grasos Son tres fases oxidativas: Fase I. En la β- oxidación, se oxidan a acetil CoA Fase II. La acetil CoA que se produjo, entra al Ciclo de Krebs, en donde se oxida y en donde se forman las coenzimas reducidas Fase III. Las coenzimas reducidas NADH y FADH 2 se van a cadena respiratoria en donde se oxidan. FIN: CO 2, H 2 O y ATP
LOS ÁCIDOS GRASOS SON ACTIVADOS EN CITOSOL Acil-CoA sintetasa Y TRANSPORTADOS A LA MITOCONDRIA
PASO PREVIO NECESARIO PARA LA DEGRADACIÓN: Conversión del ácido Graso a acil-coa ÁCIDO GRASO Acil-CoA sintetasa Acilo-adenilato unido al enzima Pirofosfatasa Acil-CoA sintetasa ACIL-CoA
LOS ÁCIDOS GRASOS SON ACTIVADOS EN CITOSOL Y TRANSPORTADOS A LA MITOCONDRIA
EL ÁCIDO GRASO ACTIVADO ENTRA EN LA MITOCONDRIA A TRAVÉS DEL TRANSPORTADOR DE CARNITINA 1. Acil-CoA en citosol 2. Formación del Acilo-Carnitina Membrana externa mitocondrial Carnitina aciltransferasa I 3. Entrada del Acilo-Carnitina a través del transportador de Carnitina en la membrana interna mitocondrial
LOS ÁCIDOS GRASOS ACTIVADOS (DESTINADOS A LA MITOCONDRIA) SE UNEN AL HIDROXILO DE LA CARNITINA POR ACCIÓN DE LA ACILO-CARNITINA TRANSFERASA I CARNITINA C R ESTER O
ANTES DE QUE LOS ÁCIDOS GRASOS COMIENCEN A OXIDARSE: 1. Hay una activación del ácido graso, que es la unión del ácido graso a acetil CoA y que ocurre en el citosol 2. Luego, el ácido graso activado es transportado por la carnitina que lo lleva a la matriz mitocondrial
LA β-oxidación DE ÁCIDOS GRASOS CONSTA DE CUATRO REACCIONES RECURRENTES: 1. OXIDACIÓN POR FAD 2. HIDRATACIÓN 3. OXIDACIÓN POR NAD+ 4. TIÓLISIS EL RESULTADO DE DICHAS REACCIONES SON UNIDADES DE DOS CARBONOS EN FORMA DE ACETIL- COA, MOLÉCULA QUE PUEDEN INGRESAR EN EL CICLO DE KREBS, Y COENZIMAS REDUCIDOS (NADH Y FADH2) QUE PUEDEN INGRESAR EN LA CADENA RESPIRATORIA.
Acil-CoA deshidrogenasa Palmitoil-CoA 1. OXIDACIÓN ÁCIDO GRASO 16 CARBONOS Enoil-CoA hidratasa β-hidroxibutiril-coa deshidrogenasa Acil-CoA acetiltransferasa (tiolasa) 2. HIDRATACIÓN 3. OXIDACIÓN 4. TIÓLISIS La β-oxidación de los ácidos grasos comprende 4 reacciones que se repiten para sacar del ácido graso 2 carbonos cada vez ACETIL-CoA (2 C) + ÁCIDO GRASO 14 CARBONOS
RENDIMIENTO DE ACETIL-CoA POR UN ÁCIDO GRASO DE 16 C POR SEIS VECES SE GENERAN 7 ACETIL-CoA
LOS CUATRO PASOS DE LA β-oxidación SE REPITEN Y PRODUCEN ACETIL-CoA POR LO TANTO MUCHO ATP
ACETIL-CoA CICLO DE KREBS FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
Acil-CoA deshidrogenasa Palmitoil-CoA 1. OXIDACIÓN Enoil-CoA hidratasa 2. HIDRATACIÓN β-hidroxibutiril-coa deshidrogenasa 3. OXIDACIÓN Acil-CoA acetiltransferasa (tiolasa) 4. TIÓLISIS
ACETIL-CoA NADH FADH CICLO DE KREBS FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
UNA VUELTA / 2c CADA VUELTA: 1 FADH2 (1.5 ATP) 1 NADH (2.5 ATP) 1 ACETILCoA (Por cada una que entra a C. Krebs: 3NADH, 1 FADH2, 1GTP) MUCHA ENERGÍA!!!!!!!
EXAMEN ORAL EL LUNES 23 DE NOV Metabolismo de glucógeno y de lípidos TRABAJO PARA ENTREGAR EL LUNES 23 NOV 1. Escrito a MANO y MÁXIMO 1 HOJA 2. Investigar una enfermedad específica asociada con una de las vías metabólicas estudiadas en clase: a) Nombre de la enfermedad b) Descripción breve de la enfermedad c) Vía metabólica implicada (describir detalladamente como están implicadas) d) Describir brevemente cómo se afecta el metabolismo
OXIDACIÓN COMPLETA DEL PALMITOIL-COA (16 C) SUCEDEN SIETE VUELTAS DE LA β OXIDACIÓN: 7FADH2 7NADH 8 acetil-coa: 8 GTP 24 NADH 8 FADH2 Si cada uno de esos productos se van a cadena respiratoria y fosforilación oxidativa: 31 NADH = 93 ATP 15 FADH2 = 30 ATP Ahora, restamos los 2 ATP necesarios para la formación del acil-coa (PORQUE EN LA ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO CON ATP se forma AMP y para rehacer ATP de este AMP se requieren DOS enlaces de alta energía. Por tanto, La oxidación completa del palmitato =121 ATPs!!!
LOS CUATRO PASOS DE LA β-oxidación SE REPITEN Y PRODUCEN ACETIL-CoA POR LO TANTO MUCHO ATP
ÁCIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA β-oxidación Y DE NÚMERO PAR ÁCIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA RINDE LA Y DE NÚMERO IMPAR FORMACIÓN DE PROPIONIL-CoA (3C) SUCCINIL-CoA (CICLO DE KREBS) MATRIZ MITOCONDRIA ÁCIDOS GRASOS DE CADENA SON ACORTADOS EN MUY LARGA PEROXISOMAS DEGRADADOS FINALMENTE EN LA MTOCONDRIA
DESTINOS DEL ACETIL-CoA ACETIL-CoA CICLO DE KREBS FORMACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
EL ACETIL-CoA SE CONVIERTE EN ACETOACETATO O D-β-HIDROXIBUTIRATO MEDIANTE UN PROCESO DENOMINADO CETOGÉNESIS CUERPOS CETÓNICOS SON COMBUSTIBLES METABÓLICOS PARA CORAZÓN Y MÚSCULO ESQUELÉTICO DURANTE EL AYUNO EN CEREBRO
BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS Es la condensación de unidades de dos carbonos (inversa de la β-oxidación)
1. LOCALIZACIÓN: DIFERENCIAS ENTRE β-oxidación SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS MATRIZ MITOCONDRIAL CITOSOL EUCARIOTES Y PROCARIOTES 2. PORTADOR DEL GRUPO ACILO: CoA 3. ACEPTOR/DADOR DE ELECTRONES: FAD NAD 4. FORMA EN QUE LAS UNIDADES DE DOS CARBONOS SE PRODUCEN O SE CEDEN: ACETIL-CoA ACP NADPH MALONIL-CoA
CONDICIÓN DE ABUNDANCIA ACETIL-CoA SE FORMA MALONIL-CoA A PARTIR DE ACETIL-CoA Y BICARBONATO REACCIÓN IRREVERSIBLE CATALIZADA POR LA ACETIL-CoA CARBOXILASA HOLOENZIMA: BIOTINA GPO. PROSTÉTICO (PIRUVATO CARBOXILASA)
1. El grupo carboxilo obtenido del bicarbonato se transfiere a la biotina, reacción dependiente de ATP 2. El grupo biotinilo actúa como transportador de CO 2 3. Transferencia al acetil-coa, formando Malonil-CoA
LA SECUENCIA DE ÁCIDOS GRASOS SUCEDE A TRAVÉS DE UNA SECUENCIA DE REACCIONES REPETIDAS Malonil-CoA Adición de dos carbonos a una cadena acilo graso en crecimiento SUCEDE EN 4 ETAPAS
TODAS LAS REACCIONES DEL PROCESO SINTÉTICO ESTÁN CATALIZADAS POR UN COMPLEJO MULTIENZIMÁTICO DENOMINADO LA ÁCIDO GRASO SINTASA TIENE SEIS ACTIVIDADES ENZIMÁTICAS Y UNA PROTEÍNA PORTADORA DE ACILOS
ÁCIDO GRASO SINTASA β-cetoacil-acp SINTASA MALONIL-CoA- ACP TRANSFERASA ACETIL-CoA-ACP TRANSACETILASA ENOIL-ACP REDUCTASA β-cetoacil-acp REDUCTASA β-hidroxiacil-acp DESHIDRATASA
PROCESO GLOBAL DE LA SÍNTESIS DE PALMITATO LA CADENA DEL ÁCIDO GRASO CRECE EN UNIDADES DE DOS CARBONOS CEDIDAS POR EL MALONATO ACTIVADO CON PÉRDIDA DE CO 2 EN CADA PASO
CÓMO SE INCORPORA EL MALONATO ACTIVADO? A TRAVÉS DE LA PROTEÍNA PORTADORA DE ACILOS (ACP) HOLOENZIMA REQUIERE DE FOSFOPANTETEÍNA (GPO. PROSTÉTICO) EL TIOL ES SU GPO. REACTIVO ESTERIFICACIÓN DE LOS GRUPOS MALONILO CON EL TIOL
NO SÓLO SE REQUIERE DE MALONATO ACTIVADO SINO TAMBIÉN UN GRUPO ACETILO (ACETIL-CoA) SE VAN A CARGAR ESTOS GRUPOS EN EL COMPLEJO DE LA ÁCIDO GRASO SINTASA A TRAVÉS DE SUS DOS GRUPOS TIOLES: -SH DE LA ACP -SH DE UNA Cys
LA ÁCIDO GRASO SINTASA RECIBE LOS GRUPOS ACETILO Y MALONILO MALONIL-CoA ESTERIFICAR AL ACP Malonil-CoA-ACP transferasa ACETIL-CoA ESTERIFICA A LA Cys Acetil-CoA-ACP DE LA β-cetoacil-acp transacetilasa SINTASA UNA VEZ QUE SUCEDE ESTO, PUEDE COMENZAR EL PROCESO DE ALARGAMIENTO DE LA CADENA (EN 4 ETAPAS)
ETAPAS DE LA SÍNTESIS DE UN ÁCIDO GRASO PASO 1. CONDENSACIÓN de los dos grupos acetilo (2C) y malonilo (3C) para formar ACETOACETIL-ACP (4C) unido a través del gpo. TIOL del ACP, se libera CO 2
PASO 2. REDUCCIÓN del grupo carbonilo para formar β-hidroxibutiril-acp (4C), el donador es el NADPH PASO 3. DESHIDRATACIÓN para dar lugar a la formación de un doble enlace PASO 4. REDUCCIÓN del doble enlace (SATURACIÓN) formando BUTIRIL- ACP (4C), el donador es el NADPH
INICIO DE LA SEGUNDA VUELTA DE LA SÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
LA ACETIL-CoA CARBOXILASA ES EL PUNTO DE CONTROL DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS REGULA: ALOSTÉRICAMENTE MODIFICACIÓN COVALENTE HORMONALMENTE
REGULADORES DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA Modulador alostérico positivo ESTADO DE FOSFORILACIÓN: FOSFORILACIÓN DEFOSFORILACIÓN Inhibición por retroalimentación
REGULACIÓN COORDINADA DE LA SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS
COLESTEROL Niveles elevados de COLESTEROL Enfermedad cardiovascular PRECURSOR DE HORMONAS ESTEROIDEAS Y SALES BILIARES ESTRUCTURAL EN LAS MEMBRANAS PUEDE MODULAR LA FLUIDEZ
LOS ESTEROLES SON LOS PRINCIPALES COMPONENTES DE LA MEMBRANA PLASMÁTICA LOS ESTEROLES tienen un núcleo esteroideo, que consiste de 4 anillos fusionados, un grupo hidroxilo (posición 3) y una cadena lateral (posición 17)
ESTEROLES PRESENTES EN LAS MEMBRANAS EUCARIONTES Colesterol ANIMALES Campesterol campesterol Sitosterol PLANTAS Estigmasterol Ergosterol HONGOS Modified of Xu et al. (2001) J Biol Chem 276:33540
CONSIDERACIONES IMPORTANTES SOBRE EL COLESTEROL Procedencia: Dieta (aunque el colesterol plasmático varía poco con la dieta) Síntesis Endógena:Todas las células sintetizan colesterol Degradación: En los mamíferos, no existe maquinaria de degradación Eliminación: En forma de Sales Biliares o Colesterol libre. Eliminado de forma fecal
EN CONDICIONES DE ABUNDANCIA: EL COLESTEROL SE SINTETIZA A PARTIR DE ACETIL-CoA SE SINTETIZA UNA PARTE EN CITOSOL Y OTRA EN RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO EN HÍGADO
DESTINOS DEL ACETIL-CoA AYUNO (Glucagón) ACETIL-CoA CICLO DE KREBS FORMACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS FOSFORILACIÓN OXIDATIVA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS SÍNTESIS DE COLESTEROL
LA ACETIL-CoA ES EL ORIGEN DE LOS ÁTOMOS DE CARBONO DEL COLESTEROL
VISIÓN GENERAL DE LA BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL EN CUATRO ETAPAS: 1. CONDENSACIÓN de tres unidades de acetato para formar un intermediario de seis átomos de carbono el MEVALONATO 2. CONVERSIÓN del mevalonato en unidades de isoprenos activados, la formación de ISOPENTILPIROFOSFATO (5 átomos de carbono) DIMETILALILPIROFOSFATO (5 átomos de carbono) 3. CONDENSACIÓN de seis moléculas de isopentilpirofosfato para formar una estructura lineal que es el ESCUALENO (30 átomos de carbono) 4. CICLACIÓN del escualeno para formar los cuatro anillos del núcleo esteroideo formando COLESTEROL
Etapa 1. Síntesis del mevalonato a partir de ACETIL-CoA CONDENSACIÓN de dos moléculas de Acetil-CoA para formar ACETOACETIL-CoA, que a su vez se condensa con otra molécula de Acetil CoA formando un compuesto de seis átomos de carbono β-hidroxi-β-metilglutaril-coa (HMG-CoA) a través de la acción de una Tiolasa y la HMG-CoA sintasa REDUCCIÓN del HMG-CoA para formar MEVALONATO, donde el NADPH cede los electrones, reacción catalizada por la HMG-CoA REDUCTASA, proteína integral del retículo endoplasmático
Etapa 2. Síntesis de ISOPENTILPIROFOSFATO y DIMETILALIL PIROFOSFATO El mevalonato se convierte en ISOPRENOS ACTIVADOS a través de tres reacciones consecutivas que requieren ATP, con una descarboxilación al final ISOPENTILPIROFOSFATO 6 C 5 C DIMETILALILPIROFOSFATO 5 C
Etapa 3. Condensación de seis unidades de isopreno activado para formar escualeno Dimetilalilpirofosfato Isopentenilpirofosfato 5 C 5 C CONDENSACIÓN Cabeza-cola 10 C Isopentenilpirofosfato 5 C 15 C
Etapa 3. Condensación de seis unidades de isopreno activado para formar escualeno 15 C 30 C ESCUALENO SU FORMACIÓN ES EL RESULTADO DE CONDENSACIONES SUCESIVAS DE ISOPRENOS ACTIVADOS
Etapa 4. Conversión del escualeno en el núcleo esteroideo de cuatro anillos
Etapa 4. Conversión del escualeno en el núcleo esteroideo de cuatro anillos
Etapa 4. Conversión del escualeno en el núcleo esteroideo de cuatro anillos 27 C
LA SÍNTESIS DE COLESTEROL SE REGULA A TRAVÉS DE LA HMG-CoA REDUCTASA
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE COLESTEROL
EL COLESTEROL ES UN PRECURSOR DE OTRAS MOLÉCULAS ESTEROIDEAS IMPORTANTES: LAS SALES BILIARES, LAS HORMONAS ESTEROIDEAS Y LA VITAMINA C
SALES BILIARES.- Son los principales constituyentes de la bilis, se encargan de solubilizar los lípidos de la dieta, SON DETERGENTES GLICOLATO TAUROCOLATO
HORMONAS ESTEROIDEAS.- El colesterol es el precursor de las CINCO clases principales de hormonas esteroideas: PROGESTÁGENOS GLUCOCORTICOIDES COLESTEROL (C27) MINERALOCORTICOIDES ANDRÓGENOS Progestágenos (C21) ESTRÓGENOS Glucocorticoides (C21) Mineralocorticoides (C21) Andrógenos (C19) Estrógenos (C18)
LA SÍNTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS REQUIERE DE LA REMOCIÓN DE ALGUNOS O TODOS LOS ÁTOMOS DE CARBONO DE LA CADENA LATERAL
REMOCIÓN DE LA CADENA LARGA DEL COLESTEROL PARA FORMAR LA HORMONA ESTEROIDEA