La aportación de los medicamentos al tratamiento de la úlcera péptica EL VALOR DEL MEDICAMENTO

La aportación de los medicamentos al tratamiento de la úlcera péptica EL VALOR DEL MEDICAMENTO

La aportación de los medicamentos al tratamiento de la úlcera péptica EL VALOR DEL MEDICAMENTO Esta publicación forma parte del programa de trabajo de FARMAINDUSTRIA sobre El valor del medicamento, realizado en colaboración con un equipo de Health Outcomes Research Europe dirigido por Xavier Badía. El contenido de esta publicación es responsabilidad de sus autores y no refleja necesariamente el punto de vista de FARMAINDUSTRIA. Mayo 2003 Depósito legal M-xxxxx-2003

Tabla de contenidos Puntos clave 3 Introducción 4 Qué es la úlcera péptica? 5 Cuántas personas están infectadas por Helicobacter Pylori y tienen úlcera péptica en el mundo y en España? 6 El descubrimiento de los mediadores de la secreción ácida y del principal agente causal de la úlcera péptica 10 Los medicamentos para el tratamiento de la úlcera péptica 11 La aportación de los nuevos medicamentos antibióticos y antisecretores 12 La calidad de vida de los pacientes con úlcera péptica en la era de los tratamientos antibióticos y antisecretores 15 El impacto económico de los medicamentos antibióticos y antisecretores en el tratamiento de la úlcera péptica 15 El futuro de la úlcera péptica 18 Conclusión 19 Notas bibliográficas 20 Puntos clave 1 El Helicobacter Pylori es una bacteria que está asociada a la úlcera péptica, ya que más del 90% de los pacientes con úlcera duodenal y más del 70% de los pacientes con úlcera gástrica están infectados por ella. 2 Sin el tratamiento adecuado, el 80% de las úlceras duodenales y más del 50% de las úlceras gástricas recidivan en el curso de los 12 meses siguientes a la cicatrización, lo que se reduce al 8% con el tratamiento adecuado. 3 La infección por Helicobacter Pylori es una de las enfermedades infecciosas crónicas más frecuentes en la actualidad, llegando a afectar en España a más del 50% de la población mayor de 40 años. 4 En España, la úlcera péptica afecta al 10% de la población en algún momento de su vida, con una prevalencia de úlcera activa del 1%, lo que significa que 394.653 españoles tienen una úlcera péptica activa. 5 Entre el 20% y el 28,6% de los pacientes con úlcera péptica sufren hemorragias digestivas y entre el 6% y el 10% de los pacientes sufren perforación del estómago, que son complicaciones potencialmente mortales. 6 En 1998 fallecieron 978 personas por úlcera péptica en España. 7 En 1999 hubo 181.485 hospitalizaciones causadas por úlcera gástrica o duodenal en España. 8 La úlcera péptica produce, además, importantes deterioros en la calidad de vida de los pacientes. 9 El coste económico de la úlcera péptica es muy elevado: el coste sanitario de una hemorragia es de 1.646,31 euros y el de una perforación, de 7.027,64 euros. 10 La úlcera péptica también causa a la sociedad importantes costes indirectos por mortalidad prematura e incapacidad laboral: el 42% de los pacientes sufre pérdidas de productividad valoradas en 1.691,75 euros. 11 El tratamiento actual de la úlcera péptica asociada a la infección por Helicobacter Pylori es la asociación de antibióticos y antisecretores administrados normalmente durante una semana, lo que consigue erradicar la bacteria en el 98% de los pacientes y cicatrizar la úlcera en el 90% de los casos. 12 La erradicación de Helicobacter Pylori y la curación de la úlcera previenen la recurrencia de la enfermedad en la gran mayoría de los pacientes, con independencia de los niveles de secreción gástrica. 13 En los pacientes en que no se erradica la bacteria y cura la úlcera con el primer tratamiento, una segunda pauta de medicamentos combinados permite obtener tasas de erradicación y curación de hasta un 95,2%. 14 La eficacia de los nuevos medicamentos ha permitido que la prevalencia de la úlcera péptica y su mortalidad asociada en España se haya reducido drásticamente desde 1970. 15 Asimismo, se han reducido las hospitalizaciones y los días de estancia, los procedimientos quirúrgicos y las pérdidas de productividad, produciendo ahorros para el Sistema Nacional de Salud. 16 La terapia erradicadora de Helicobacter Pylori combinada con antisecretores también contribuye a mejorar la calidad de vida de los pacientes con úlcera péptica. 17 Las altas tasas de erradicación y cicatrización de la úlcera conseguidas con los nuevos medicamentos antibióticos y antisecretores han constituido uno de los descubrimientos más revolucionarios en gastroenterología de las últimas décadas y han acabado con el mito de la enfermedad incurable. 18 Las compañías farmacéuticas siguen trabajando para mejorar los medicamentos disponibles y para descubrir una vacuna contra el Helicobacter Pylori que contribuya a avanzar en la lucha contra esta enfermedad infecciosa. FARMAINDUSTRIA 3

Introducción Qué es la úlcera péptica? La úlcera péptica es una de las enfermedades gastrointestinales más comunes en los países desarrollados. Puede resultar grave y crónica sin el tratamiento adecuado La úlcera péptica es una de las enfermedades gastrointestinales más comunes en los países desarrollados, sobre todo entre personas mayores de 40 años de edad. Se trata de una enfermedad que, sin el tratamiento adecuado, resulta crónica y evoluciona con brotes recurrentes y con complicaciones graves, como la hemorragia digestiva o la perforación, que pueden llegar a ser mortales. La úlcera péptica tiene, además, gran impacto en la calidad de vida de los pacientes, a la vez que consume gran volumen de recursos del sistema sanitario y de la sociedad en general. El tratamiento de la úlcera péptica ha sufrido dos grandes revoluciones. En primer lugar, la introducción generalizada a finales de los años setenta de medicamentos antisecretores, antagonistas H2 y, posteriormente, la utilización de los inhibidores de la bomba de protones, que permitieron obtener altas tasas de cicatrización y reducciones significativas del número de procedimientos quirúrgicos, hospitalizaciones y muertes. Sin embargo, la tasa de recurrencias de la úlcera con estos medicamentos seguía siendo alta. Fue a principios de los años ochenta cuando se descubrió que la úlcera péptica está asociada en la práctica totalidad de los casos a una bacteria llamada Helicobacter Pylori, cuya erradicación con antibióticos combinados con antisecretores podía llevar a la cicatrización de la úlcera de modo permanente en la gran mayoría de los pacientes. A partir de la utilización de combinaciones de medicamentos antibióticos y antisecretores, se han conseguido tasas de erradicación y curación superiores al 90%; se ha reducido la mortalidad debida a las complicaciones y se ha aumentado la calidad de vida de los pacientes con úlcera péptica. Al mismo tiempo, la reducción de las complicaciones, de las hospitalizaciones y de los procedimientos quirúrgicos ha supuesto ahorros considerables para el Sistema Nacional de Salud y ha permitido que muchos pacientes puedan llevar a cabo sus actividades de la vida diaria y laboral, reduciéndose así las pérdidas de productividad por esta enfermedad. El primer agente causal de la úlcera péptica es la infección por Helicobacter Pylori, una bacteria exclusiva de la especie humana El dolor abdominal es el síntoma más frecuente en los pacientes con úlcera péptica. La úlcera péptica, también conocida como úlcera gastroduodenal, es una enfermedad que se caracteriza por una lesión localizada y en general única de la mucosa del estómago (en cuyo caso se llama úlcera gástrica) o del duodeno (en cuyo caso se llama úlcera duodenal). Dicha lesión consiste en una pérdida de sustancia localizada de la mucosa y, en ocasiones, de las restantes capas de la pared gástrica o duodenal, que puede variar considerablemente de tamaño, desde unos milímetros a varios centímetros. La úlcera péptica es una enfermedad que, sin el tratamiento adecuado, es crónica y de curso recidivante y con remisiones y exacerbaciones o brotes sintomáticos espontáneos de varias semanas de duración, a menudo influidos por la estacionalidad (la sintomatología aparece sobre todo en primavera y otoño). Sin tratamientos eficaces, el 80% de las úlceras duodenales y el 50% de las úlceras gástricas recidivan en el curso de los 12 meses siguientes a la cicatrización 1. El síntoma más frecuente en los pacientes con úlcera péptica, característico y típico, es el dolor abdominal, que se localiza en el epigastrio y que los pacientes describen como ardor, dolor corrosivo o sensación de hambre. El dolor suele presentar un ritmo horario relacionado con las comidas. Raras veces aparece antes del desayuno, sino que suele hacerlo entre una y tres horas después de las comidas y, por lo general, desaparece al comer o al tomar alcalinos. A menudo, los pacientes describen otros síntomas dispépticos como eructos, distensión abdominal, intolerancia a las grasas o pirosis. La causa más común de la úlcera péptica es una alteración de los mecanismos defensivos de la barrera mucosa producidos por agentes externos irritantes, pero está muy asociada a la infección por una bacteria exclusiva de la especie humana, el Helicobacter Pylori 12. Se acepta generalmente por la comunidad médica que la infección por Helicobacter Pylori es el primer agente causal (si bien no exclusivo) de la úlcera péptica 2 y que la secreción gástrica es clave en su mantenimiento. Se estima que entre el 90% y el 100% de los pacientes con úlcera duodenal y entre el 70% y el 80% de los pacientes con úlcera gástrica están infectados por Helicobacter Pylori 3-4. La relación entre la infección por esta bacteria y la úlcera péptica está bien probada 5-6, aunque parece que el Helicobacter Pylori también está relacionado con otros trastornos como la gastritis crónica o el linfoma gástrico de tipo MALT 7. Por otra parte, también existe una proporción de pacientes asintomáticos (sin úlcera o dolor) infectados por Helicobacter Pylori. 4 FARMAINDUSTRIA FARMAINDUSTRIA 5

En la gráfica 1 se muestra la localización de la úlcera, siendo la más frecuente la duodenal, que afecta a un 69,3% de los pacientes, aunque hay una proporción de personas que tienen ambos tipos de úlcera, duodenal y gástrica, a la vez 8. Distribución de la úlcera péptica Helycobacter Pylori en nuestro país 63% 58% 54% 68% 73% 80% 70% 60% Úlcera duodenal y gástrica 4,4% 43% 42% 50% 40% Gráfica 1 Distribución de la localización de la úlcera péptica en España. Fuente: adaptado de Ducòns et al.1987. En España, la úlcera péptica afecta al 10% de la población en algún momento de su vida Úlcera gástrica 26,3% Úlcera duodenal 69,3% Cuántas personas están infectadas por Helicobacter Pylori y tienen úlcera péptica en el mundo y en España? La úlcera péptica constituye un verdadero problema de salud pública debido a su elevada incidencia y alto coste económico 9-10. La prevalencia de la infección por Helicobacter Pylori en la población asintomática de España y otros países desarrollados varía, según distintos estudios, entre el 30% y el 60% 11-12, convirtiendo a la infección por esta bacteria en una de las enfermedades infecciosas crónicas más frecuentes en la actualidad 13-14-15, sobre todo en los países en vías de desarrollo. En efecto, se ha detectado una relación clara entre el estatus socio-económico o nivel de desarrollo y la prevalencia de la infección por Helicobacter Pylori 16. Así como en España y otros países del entorno los niños infectados por Helicobacter Pylori son pocos, en los países en vías de desarrollo la tasa de infección alcanza al 60% o 70% de los niños 17. Cualquier agresión de la mucosa gástrica puede favorecer la aparición de una úlcera péptica en las personas infectadas. En la gráfica 2 se muestra la prevalencia de la infección por Helicobacter Pylori en España, según grupos de edad. Como se puede observar, se trata de una infección crónica frecuente que afecta sobre todo entre la población mayor de 40 años y que llega a afectar al 73% de las personas de entre 71 y 80 años 11, siendo los datos similares a los descritos en países como Inglaterra 15. Uno de cada seis infectados por Helicobacter Pylori desarrollará una úlcera péptica 18. Gráfica 2 Prevalencia de Helicobacter Pylori en España según grupos de edad. Fuente: Ràfols et al.2000. A lo largo de 1998 fallecieron 978 personas por úlcera péptica en España. 14 a 20 21 a 30 31 a 40 41 a 50 Años 51 a 60 61 a 70 71 a 80 En España, la prevalencia de la úlcera péptica también es elevada, pues afecta al 10% de la población en algún período de su vida. La prevalencia de úlcera activa es del 1% 19, lo que significa que, en cualquier momento, casi 400.000 españoles tienen una úlcera péptica activa 20. En la actualidad, la incidencia anual de úlcera duodenal, es decir, el número de nuevos casos que se producen al año, es de 0,6 a 0,8 por 1.000 habitantes, el doble de la incidencia de la úlcera gástrica. La úlcera duodenal se presenta entorno a los 45 años y la úlcera gástrica tiene su pico de incidencia entre los 55 y los 65 años. Actualmente, la incidencia es similar entre géneros, aunque en el pasado se daba de dos a tres veces más en hombres que en mujeres 19. Las complicaciones más frecuentes de la úlcera péptica son el sangrado o hemorragia digestiva y la perforación del estómago. La hemorragia digestiva es una complicación que se da entre el 20% y el 28,6% de los pacientes y la perforación del estómago se produce entre el 6% y el 10% 19-21. Estas complicaciones son potencialmente mortales y tienen un gran impacto sobre la calidad de vida de los pacientes. Su tratamiento también consume gran cantidad de recursos económicos. La mortalidad por úlcera péptica, que se estima en un 2,5% de los pacientes, se debe a las complicaciones mencionadas anteriormente y a la cirugía 22. En la gráfica 3 se muestran los fallecimientos por úlcera péptica en España entre 1980 y 1998 23. En este último año fallecieron 978 personas por úlcera péptica. Como se observa, la mortalidad absoluta ha seguido decreciendo recientemente, a pesar del envejecimiento de la población. 30% 20% 10% 0% 6 FARMAINDUSTRIA FARMAINDUSTRIA 7

Evolución de las muertes por úlcera péptica Terapia erradicadora y antisecretora 1.600 1.500 Uno de los impactos más importantes de la úlcera péptica es el fuerte deterioro que supone en la calidad de vida de los pacientes debido a la sintomatología clínica, principalmente, dolor y ardor, y que afecta al bienestar psicológico en dimensiones como el estado de ánimo, la vitalidad, el autocontrol y la salud general 25-26. Gráfica 3 Fallecimientos por úlcera péptica en España entre 1980 y 1998. Fuente: adaptado de Mortalidad por Causas de Muerte INE2002. Gráfica 4 Enfermos dados de alta y estancias hospitalarias causadas por úlcera gástrica o duodenal en España en 1999. Fuente: adaptado de Encuesta de morbilidad hospitalaria, INE 2002. 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 Por otra parte, la úlcera gastroduodenal es uno de los primeros cinco motivos de ingreso hospitalario en España. En 1999, hubo 181.485 hospitalizaciones 24 causadas por úlcera gástrica o duodenal en España, tal como muestra la gráfica 4. Enfermos dados de alta y hospitalizaciones 6.962 14.501 Enfermos dados de alta 60.314 121.171 Estancias causadas Mujeres Varones 1.400 1.300 1.200 1.100 1.000 900 800 700 1994 1995 1996 1997 1998 600 180.000 160.000 140.000 120.000 100.000 80.000 60.000 40.000 20.000 0 Sólo el 63% de los pacientes con úlcera péptica trabaja a jornada completa. El coste económicosanitario de la úlcera péptica asciende a más de 296 millones de euros al año El coste económico de la úlcera péptica es muy elevado, ya que la patología digestiva es un motivo de consulta frecuente, que supone alrededor del 6% de las visitas a centros de atención primaria 27 y el 10% de los medicamentos prescritos 28, pero, sobre todo, el coste económico de la úlcera péptica se debe a las hospitalizaciones derivadas de las complicaciones. En España se ha estimado que el coste sanitario de una hemorragia digestiva es de 1.646,31 euros y, el de una perforación, de 7.027,64 euros 29. Incluso, considerando las estimaciones más bajas de incidencia de estas complicaciones (hemorragias; 20%, y perforaciones; 6%), se calcula un coste anual de más de 296 millones de euros. Estos datos se reflejan en el siguiente esquema: Concepto Prevalencia (absolutos) Coste por unidad Coste total Prevalencia de úlcera péptica 394.653 Incidencia de hemorragias digestivas 78.931 1.646 129.944.236 Incidencia de perforaciones 23.679 7.028 166.408.753 Coste total de las complicaciones 296.352.989 Fuente: elaboración propia a partir de Farreras 2000 y Soikos 2002. Además de sustanciales costes directos, la úlcera péptica causa a la sociedad, dados los grupos etarios que se ven afectados, pérdidas de productividad importantes, ya sea por mortalidad prematura o por incapacidad laboral transitoria y permanente 30-31. Algunos estudios demuestran que sólo el 63% de los pacientes con úlcera péptica trabajan la jornada completa, un 1% lo hace a jornada parcial a causa de la úlcera y otro 1% no trabaja a causa de la enfermedad 32, reforzando la hipótesis de que las pérdidas de productividad son elevadas. Las pérdidas de productividad que puede producir la úlcera péptica se describen en el siguiente esquema: Porcentaje de pacientes Valor promedio de que sufren pérdidas la productividad perdida Tipo de pérdida de productividad de productividad por paciente (euros) Cualquier pérdida de productividad 42% 1.691,75 Pérdida de trabajo para ir al médico 20% 328,37 Días enfermo u horas de trabajo reducidas 21% 703,15 Productividad reducida en el trabajo 28% 845,87 Trabajo a tiempo parcial por la enfermedad 1% 17.778,42 Discapacidad total 1% 4.930,20 Fuente: Henke et al. 2000. Transformado de dólares a euros. 8 FARMAINDUSTRIA FARMAINDUSTRIA 9

Durante el primer cuarto de siglo proliferaron los estudios de la úlcera péptica. La erradicación de Helicobacter Pylori y la curación de la úlcera previenen la recurrencia de la enfermedad en la mayoría parte de los pacientes, con independencia de sus niveles de secreción gástrica El descubrimiento de los mediadores de la secreción ácida y del principal agente causal de la úlcera péptica A comienzos de este siglo se utilizaba el llamado paradigma del ácido en la aproximación al tratamiento de la úlcera péptica, a raíz de que el cirujano alemán Karl Schwartz planteó el aforismo sin ácido no hay úlcera. Entonces se creía que la causa de la úlcera eran factores externos que aumentaban la secreción ácida, como agentes irritantes, la dieta o el estrés, y el tratamiento se basaba en la hospitalización del paciente, los procedimientos quirúrgicos y cambios en sus hábitos dietéticos de los pacientes. Durante el primer cuarto de siglo han ido aumentando la investigación y el conocimiento de la úlcera péptica, y en 1971 se identificó un subtipo de receptor de histamina (el receptor H2) que apareció como el principal mediador de la secreción ácida. Ya en 1972 se había desarrollado la burimamida, el primer medicamento antagonista H2. A partir de entonces se desarrollaron otros medicamentos antisecretores antagonistas de los receptores H2, que se mostraron muy eficaces y seguros en el tratamiento de la úlcera péptica. Algo más tarde se introdujeron los medicamentos inhibidores de la bomba de protones, que constituyen el elemento principal del mecanismo secretor de ácido en el estómago. Estos demostraron ser rápidos, eficaces y de gran potencia antiulcerosa. Del mismo modo, se investigaron y desarrollaron otros medicamentos para proteger la mucosa del estómago en la úlcera péptica, como los compuestos de bismuto, el sucralfato y las prostaglandinas. Aunque eficaces y seguros, estos medicamentos por sí solos pueden contribuir al alivio de los síntomas y algunos también a su cicatrización, pero difícilmente llevan a la curación definitiva de la úlcera péptica ya que, tras la suspensión del tratamiento, con frecuencia ésta vuelve a aparecer. El descubrimiento de la bacteria Helicobacter Pylori en los años ochenta revolucionó los conceptos etiopatogénicos y terapéuticos de la úlcera péptica. En 1983, los científicos Marshall y Warren reportaron resultados de obervaciones en relación con unas bacterias presentes en el tejido gástrico. Este descubrimiento sorprendió a muchos investigadores, entre otras causas, porque se pensaba que las bacterias eran destruidas en el medio ácido del estómago y, por tanto, no podían sobrevivir allí 33. Los investigadores aislaron la bacteria del Helicobacter Pylori y establecieron por primera vez su relación con la inflamación gástrica y la úlcera. Desde entonces se pasó a considerar por primera vez la úlcera péptica como una enfermedad infecciosa ya que el Helicobacter Pylori juega un papel determinante (si bien no exclusivo) en su aparición, y la curación de la enfermedad entró en una nueva era: la de los medicamentos antibióticos combinados con los medicamentos antisecretores. El tratamiento más eficaz que existe en la actualidad para erradicar la úlcera péptica consiste en la asociación de medicamentos antibióticos y antisecretores Los objetivos del tratamiento son aliviar los síntomas, prevenir y mejorar la calidad de vida. En efecto, como se verá, se ha demostrado que el tratamiento erradicador del Helicobacter Pylori combinado con el tratamiento antisecretor previene la recurrencia de la enfermedad en la gran mayoría de los pacientes, con independencia de los niveles de secreción gástrica. La inhibición de la secreción gástrica mediante procedimientos quirúrgicos ha sido casi completamente reemplazada por la erradicación de la bacteria y la reducción de la secreción gástrica mediante el uso de medicamentos combinados. Actualmente, la cirugía ha pasado a ser un tratamiento excepcional, reducido a los casos de complicaciones como hemorragias o perforaciones, y el impacto humano y económico de la úlcera péptica se han reducido de manera radical. Los medicamentos para el tratamiento de la úlcera péptica Actualmente, los objetivos del tratamiento de la úlcera péptica son conseguir el alivio de los síntomas, que la úlcera cicatrice y cure, prevenir recidivas y complicaciones y mejorar la calidad de vida relacionada con la salud del paciente. Dado que la infección por Helicobacter Pylori está asociada a la úlcera péptica en más del 80% de los casos, para lograr los objetivos del tratamiento hay que erradicar el Helicobacter Pylori y reducir la secreción gástrica. En la actualidad, el tratamiento de elección es la combinación de antibióticos para erradicar el Helicobacter Pylori y de antisecretores inhibidores de los receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones. Los medicamentos que inhiben la secreción gástrica siguen siendo básicamente de dos tipos. En primer lugar están los medicamentos antisecretores denominados antagonistas de los receptores H2 (los primeros que se descubrieron), que actúan inhibiendo la potente acción secretora del ácido de la histamina. En segundo lugar, los medicamentos inhibidores de la bomba de protones, que también producen una potente inhibición de la secreción ácida, independientemente del estímulo. El tratamiento más eficaz para la úlcera péptica es la utilización de medicamentos antibióticos erradicadores de Helicobacter Pylori combinados con los mencionados antisecretores. La susceptibilidad de la bacteria de Helicobacter Pylori a distintos medicamentos ha sido y está siendo ampliamente investigada. Hay múltiples medicamentos disponibles que se utilizan sobre todo en terapia combinada. En el esquema que sigue a continuación se listan los principales principios activos utilizados en el tratamiento erradicador y antisecretor de la úlcera péptica. 10 FARMAINDUSTRIA FARMAINDUSTRIA 11

El tratamiento combinado erradicador y antisecretor presenta tasas de erradicación y curación superiores al 80 % en los pacientes que sufren úlcera péptica Antibióticos Metronidazol Tetraciclina Claritromicina Amoxicilina Antagonistas H2 Cimetidina Ranitidina Famotidina Roxatidina Nizatidina Inhibidores de la bomba de protones Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol Lansoprazol Protector del revestimento gástrico Subsalicilato de bismuto Estimulador de la cicactrización Dosmalfato Sucralfato Otros Misoprostal (prostaglandina) Acexamato de Zinc Fuente: Base de datos del medicamento. C.G.C.O.F. 2002. La prevalencia de la úlcera se ha reducido considerablemente desde 1970 en España. Se utilizan generalmente triples terapias de medicamentos. El primer tratamiento erradicador ampliamente utilizado fue la triple terapia clásica de dos semanas de duración, compuesta por sales de bismuto, tetraciclina y metronidazol. Esta combinación de medicamentos ha llegado a conseguir tasas de erradicación y curación del 95% 41. Sin embargo, estas tasas eran variables, dependiendo de las resistencias al metronidazol y del cumplimiento terapéutico,que resultaba difícil dada la complejidad de la pauta (el paciente tenía que tomar hasta 16 pastillas diarias) 42. Posteriormente, esta misma pauta administrada durante una semana mostró unos resultados clínicos parecidos y una tasa de erradicación ligeramente superior al añadir un inhibidor de la bomba de protones como el omeprazol. Así nació la terapia cuádruple 43-44-45-46-47. Otras modificaciones de la triple terapia clásica han consistido en la sustitución del metronidazol por la claritromicina o la amoxicilina por la tetraciclina 48. La asociación lógica de antisecretores y antibióticos aumenta significativamente las tasas de erradicación y curación de la úlcera péptica. Los antisecretores, además de un alivio inmediato de la sintomatología, aceleran la cicatrización de la úlcera. El antisecretor más utilizado actualmente es omeprazol. Se han estudiado numerosas pautas antibióticas combinadas con omeprazol. Una de las pautas mejor toleradas y que ha demostrado una alta eficacia en estudios controlados, alcanzando tasas de erradicación de hasta un 98% y de cicatrización de casi el 90% 49, es la triple terapia compuesta por omeprazol, claritromicina y amoxicilina, en una semana de tratamiento 50-51-52-53 (conocida como OCA7). Ésta es la combinación actualmente recomendada como primera elección terapéutica por la Confe- El tratamiento combinado erradicador y antisecretor debe ser sencillo, bien tolerado, rencia Española de Consenso en el tratamiento erradicador de Helicobacter Pylori, no sólo con pocos efectos adversos, y con tasas de erradicación y curación superiores al por su eficacia erradicadora, sino también por su relación de coste-efectividad 54. El tratamiento para la úlcera debe ser sencillo, bien tolerado y con pocos efectos adversos. 80% 34-35 ó 90% 36. Un antes y un después en el tratamiento de la úlcera péptica: la aportación de los nuevos medicamentos antibióticos y antisecretores La terapia triple de medicamentos compuesta por omeprazol, claritromicina y amoxicilina alcanza tasas de erradicación de hasta un 98% Tras la erradicación de Helicobacter Pylori y la cicatrización en pacientes con úlcera duodenal, se ha demostrado que muy pocos pacientes refieren dolor abdominal o sufren nuevos brotes al cabo de un año (3% y 1,6% respectivamente) 55. En pacientes con úlcera gástrica, sólo un 2,3% tiene brotes un año después de la erradicación 40.Por otra parte, en los pacientes en que no se erradica el Helicobacter Pylori con el primer tratamiento, puede utilizarse una segunda pauta de medicamentos combinados, en terapia triple o cuádruple y se obtienen tasas de erradicación de entre el 83,3% y el 95,2% 56-57. Estas tasas de eficacia tan elevadas de los medicamentos disponibles han comportado reducciones muy significativas de las hemorragias y perforaciones asociadas a úlcera péptica y de los procedimientos quirúrgicos necesarios 58. La combinación de antibióticos para erradicar el Helicobacter Pylori y de antisecretores Asimismo, la prevalencia de la úlcera y su mortalidad asociada se han ido reduciendo para reducir la secreción ácida produce una disminución de la tasa de recurrencia ulce- desde 1970 22 en España y otros países desarrollados, como Estados Unidos, 59 gracias, prime- rosa tras la erradicación de la infección 37 de manera permanente, excepto si se produce ro, a la introducción de los antagonistas de los receptores H2 con alta eficacia en la cicatri- la reinfección por Helicobacter Pylori. Los estudios realizados en España y en países del zación pero, sobre todo en la última década, como consecuencia de la introducción de entorno describen que en los pacientes con infección no erradicada por Helicobacter combinaciones de medicamentos para la erradicación de Helicobacter Pylori (como se ha Pylori la recurrencia de la úlcera gástrica es superior al 50%, mientras que este porcen- visto en la gráfica 3), aunque también han intervenido factores como el aumento del nivel taje se reduce a menos del 8% cuando se logra erradicar la infección 38-39-40. socio-económico del país y la mejora en las condiciones de la sanidad pública. 12 FARMAINDUSTRIA FARMAINDUSTRIA 13

En la gráfica 5 se muestra cómo, en los Estados Unidos desde finales de los años setenta hasta 1990, con la introducción de medicamentos antagonistas H2 para la úlcera, se han reducido los días globales de hospitalización por úlcera péptica a la mitad, y aún más en la última década (en un 90% desde el nivel inicial), gracias a la implementación de terapia erradicadora de Helicobacter Pylori 60. Esta tendencia es la misma que se La calidad de vida de los pacientes con úlcera péptica en la era de los tratamientos antibióticos y antisecretores ha producido en otros países desarrollados, como España, donde la reducción del tiempo de estancia hospitalaria gracias a los nuevos medicamentos para la úlcera péptica Las elevadas tasas de erradicación y de cicatrización descritas más arriba tienen un han ahorrado millones de euros al Sistema Nacional de Salud. impacto inmediato sobre la calidad de vida de los pacientes, como se refleja a través de distintos estudios. Según el índice obtenido mediante el Cuestionario de Bienestar Días de estancia en el hospital por úlcera péptica 3.101 Nº de días 3.500 3.000 A las ocho semanas de tratamiento, el 74% de los pacientes percibe una clara mejoría. Psicológico General (Psychological General Well-Being Index) que da como resultado una puntuación que puede ir de 22 (grave malestar) a 132 (bienestar positivo), los pacientes con úlcera duodenal diagnosticada tienen en promedio una puntuación de sólo 85 antes de recibir tratamiento, pero alcanzan una puntuación de 109 tan sólo 14 días después de la cicatrización, para estabilizarse en una puntuación de entorno a 106 Gráfica 5 Evolución de los días de estancia hospitalaria causados por úlcera péptica en Estados Unidos desde 1980 hasta 1998. Fuente: PhRMA 2002. 1.593 990 2.500 2.000 1.500 1.000 500 0 a los seis meses y al año, tal como muestra la gráfica 7 26. Además, la mejora en la calidad de vida se mantiene estable después de un año. Calidad de vida de los pacientes con úlcera Mayor 130 120 1980 1990 1998 En España, el número de hospitalizaciones causadas por úlcera péptica se ha reducido drásticamente entre 1979 y 1999, tal como muestra la gráfica 6. En 1979 se produjeron 393.686 hospitalizaciones 24 mientras que en 1999, a pesar del envejecimiento de la población, sólo se produjeron 181.485; es decir, que ha habido una reducción del 65% en el número de estancias hospitalarias causadas por la enfermedad en España. Gráfica 7 Evolución de la calidad de vida de los pacientes con úlcera duodenal antes y después del tratamiento. Fuente: adaptado de Glise et al. 1995. 85 Antes del tratamiento 109 14 días tras la cicatrización 106 105 A los seis meses Al año 110 100 90 80 70 Menor Índice de calidad de vida Periodo de tratamiendo Evolución de las hospitalizaciones por úlcera péptica Terapia erradicadora y antisecretora 400.000 350.000 300.000 250.000 Impacto económico de los medicamentos antibióticos y antisecretores en el tratamiento de la úlcera péptica Gráfica 6 Estancias hospitalarias causadas por úlcera péptica en España entre 1979 y 1999. Fuente: adaptado de Encuesta de 200.000 150.000 100.000 50.000 Desde que ha sido ampliamente aceptado y apoyado por la evidencia científica disponible 61-62 que el tratamiento de elección de la úlcera péptica debe ser la erradicación de Helicobacter Pylori mediante terapia antibiótica y la asociación con antisecretores, muchos estudios se han ocupado de evaluar cuál es la opción más eficiente desde el mortalidad hospitalaria, INE 2002. 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 0 punto de vista económico para conseguir la erradicación 63. 14 FARMAINDUSTRIA FARMAINDUSTRIA 15

De acuerdo con algunos estudios, la erradicación de la infección por Helicobacter Pylori es el tratamiento más eficaz y de menor coste para curar la úlcera duodenal En estudios internacionales se ha demostrado que la asociación de antibióticos erradicadores y de antisecretores es una medida eficiente desde el punto de vista económico, tanto cuando se hace empíricamente, es decir, sin realizar inicialmente una prueba diagnóstica para comprobar que existe la infección, como cuando se hace después de una prueba de Helicobacter Pylori positiva. Se ha estimado que el paciente con úlcera péptica pierde 0,11 Años de Vida Ajustados por Calidad de Vida (AVAC) debido a su úlcera cuando no se administra la terapia erradicadora y antisecretora 64. En el siguiente esquema que se muestra a continuación se reflejan los resultados de algunos estudios coste-efectividad internacionales con diversas medidas de resultado clínico. Asimismo, se muestra el coste por AVAC de cada intervención, que varía de un entorno a otro. Resultados coste- Tratamientos comparados efectividad ( ) Coste por AVAC (*) Terapia empírica antisecretora y antibiótica 279,78 por recurrencia La úlcera péptica produce importantes deterioros en la calidad de vida del paciente. Dada la elevadísima asociación entre la infección por Helicobacter Pylori y la úlcera péptica, cuando el paciente tiene una úlcera péptica diagnosticada la terapia erradicadora más adecuada es la empírica, es decir, aquella en la que no se realiza una prueba para testar la presencia de la bacteria antes del tratamiento, sino que se administra la pauta de medicamentos combinada de antisecretores y antibióticos directamente al paciente que sufre una úlcera. En un estudio se analizó la eficiencia de tres estrategias terapéuticas para el tratamiento de la úlcera péptica en España: en primer lugar, la estrategia basada en diagnosticar con una prueba la presencia de Helicobacter Pylori (test del aliento), tratar al paciente con infección confirmada y realizar una segunda prueba para comprobar si se ha erradicado la bacteria (estrategia diagnóstico-tratamiento-diagnóstico). En segundo lugar, se estudió la estrategia basada en diagnosticar con una prueba la presencia de la bacteria y tratar a los infectados pero no realizar la segunda prueba (estrategia diagnóstico-tratamiento). Por último, se estudió la estrategia empírica consistente en tratar al paciente directamente con terapia erradicadora y no realizar pruebas (estrategia empírica). Después de valorar cuál es la estrategia más eficiente se estudió, también, qué combinación concreta de medicamentos resultaba más coste-efectiva. La estrategia empírica se mostró tan eficaz como las demás pero supone un ahorro de entre 156 y 190 euros, por lo que es la aproximación más eficiente, tal como muestra el esquema. De nuevo, en este estudio se demostró que las combinaciones de dos antibióticos y un antisecretor son la alternativa más coste-efectiva 68-69. comparada con no tratamiento de úlcera evitada 3.603,75 / año Terapia empírica antisecretora y antibiótica 809,01 por recurrencia comparada con no tratamiento de úlcera evitada 14.531,25 / año Terapia en pacientes con Helicobacter Pylori 393,39 por úlcera positivo comparado con no tratamiento adicional evitada 5.463,75 / año Fuente: adaptado de la revisión de diferentes estudios coste-utilidad de Groenevelt et al. 2001. Convertido a euros de dólares canadienses, coronas suecas, libras esterlinas y dólares americanos. (*) año de vida ajustado por calidad de vida. En España, la eficiencia de la terapia erradicadora ha sido muy estudiada, dado que es un factor a tener en cuenta en una enfermedad con casi 400.000 afectados y con complicaciones graves que consumen un volumen importante de recursos sanitarios 65. En algunos estudios se ha sostenido que es indiscutible que la erradicación de la infección por Helicobacter Pylori en la úlcera duodenal es el tratamiento de más elevada eficacia y menor coste 31. Se ha comparado la eficiencia de varias estrategias farmacológicas: el tratamiento intermitente con antisecretores frente al tratamiento inicial con antisecretores y la erradicación posterior de Helicobacter Pylori si la úlcera recurre, frente a la erradicación inicial de Helicobacter Pylori con antibióticos más antisecretores. La erradicación inicial de Helicobacter Pylori combinada con antisecretores se ha mostrado como la terapia más eficiente. La administración de triple terapia de antibióticos y antisecretores es la opción más barata (entre 448,97 y 493 euros por paciente curado y entre 526,90 y 591,76 euros por paciente sin recurrencias) 66. Respecto a las combinaciones disponibles, parece ser que la triple combinación OCA7 (omeprazol, claritromicina amoxicilina) es algo más coste-efectiva que la cuádruple (omeprazol, metronidazol, tetraciclina y subcitrato de bismuto), ya que el coste por paciente con infección erradicada es inferior (296 frente a 320 euros) 67. Para los pacientes con una úlcera péptica diagnosticada, la terapia erradicadora más adecuada es la empírica. Esta supone un ahorro de entre 156 y 190 euros Tiempo Estrategia Coste Efectividad (DLS)* Coste/DLS* Un año Estrategia empírica 41,8 354,3 0,12 Diagnóstico-Tratamiento-Diag. 135,8 354,3 0,38 Diagnóstico-Tratamiento 198,2 354,3 0,56 Cinco años Estrategia empírica 51,4 1.611,2 0,03 Diagnóstico-Tratamiento-Diag. 166,7 1.611,0 0,10 Diagnóstico-Tratamiento 241,8 1.611,1 0,15 Diez años Estrategia empírica 61,7 2.873,6 0,02 Diagnóstico-Tratamiento-Diag. 204,4 2.873,5 0,07 Diagnóstico-Tratamiento 295,3 2.873,5 0,10 * DLS = Día Libre de Síntomas. Fuente: Badia et al. 1999. La triple terapia que combina antibióticos y antisecretores es la de menor coste. 16 FARMAINDUSTRIA FARMAINDUSTRIA 17

El futuro de la úlcera péptica Conclusión Las compañías farmaceúticas trabajan para mejorar y descubrir nuevos medicamentos que ayuden a erradicar esta enfermedad infecciosa A pesar de toda la evidencia existente y de las recomendaciones de los grupos de consenso, la utilización de combinaciones de tres medicamentos antibióticos y antisecretores (como la OCA7) en terapia empírica de una semana para la úlcera péptica diagnosticada no es una opción suficientemente utilizada en muchos países desarrollados, sino que existe gran variabilidad en la práctica clínica del abordaje terapéutico de la enfermedad 70-71. En España, no todos los médicos de atención primaria conocen o siguen las recomendaciones actuales de erradicación de Helicobacter Pylori y tratamiento antisecretor y todavía se tratan a muchos pacientes con úlcera péptica sólo con medicamentos antisecretores 72. Sería deseable que se extendiera la utilización de las combinaciones de medicamentos que han demostrado tan altas tasas de erradicación y cicatrización de la úlcera péptica previniendo así muchas recidivas, complicaciones, hospitalizaciones e intervenciones quirúrgicas y aumentando la calidad de vida de los pacientes de un modo, además, eficiente desde el punto de vista económico. No obstante, aunque la úlcera péptica puede curar con la terapia combinada antibiótica y antisecretora, la aplicación a gran escala de estas pautas puede presentar dificultades relacionadas con el cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes y la aparición de resistencias a los antibióticos 71. Por fortuna, las compañías farmacéuticas siguen trabajando en el desarrollo de nuevos medicamentos que ayuden a simplificar los tratamientos, con pautas de posología más sencilla y con menor incidencia de efectos adversos 60. Los avances en la investigación han conseguido que la úlcera péptica haya pasado de ser una enfermedad crónica a una enfermedad aguda Los avances en el tratamiento de la úlcera péptica, gracias al descubrimiento de su asociación con la infección por Helicobacter Pylori y a la implantación de la terapia combinada de antibióticos erradicadores y medicamentos antisecretores, han transformado la úlcera péptica de una enfermedad crónica en una enfermedad aguda y curable. Los pacientes han visto incrementado su bienestar y la calidad de vida, reduciéndose las complicaciones asociadas, las hospitalizaciones y la mortalidad, y constituyendo, además, una medida eficiente desde el punto de vista económico. La comprobación de que su curación con el tratamiento combinado de antibióticos y antisecretores consigue altas tasas de erradicación y cicatrización de la úlcera, a la vez que una drástica reducción en la tasa de recurrencias, ha constituido uno de los descubrimientos más revolucionarios en gastroenterología de las últimas décadas 40. Estos descubrimientos y medicamentos han supuesto una nueva era en el manejo de la úlcera péptica y el fin del mito de la enfermedad incurable. Además, la industria farmacéutica sigue invirtiendo en investigación y desarrollo de nuevos medicamentos y estrategias terapéuticas que permiten esperar que con el tiempo la enfermedad desaparezca. Además, se están investigando vacunas contra la infección por Helicobacter Pylori y su desarrollo podría ayudar enormemente a reducir la carga asociada a la úlcera péptica. Hay evidencias en modelos experimentales animales que demuestran la eficacia de la vacuna como mediadora de la prevención y erradicación de Helicobacter Pylori. Algunos aspectos todavía están en investigación, como la calidad o modalidad de la respuesta inmune inducida para conseguir una fuerte e ininterrumpida inmunoprotección en el hombre. Actualmente se investigan vacunas contra la infección por Helicobacer Pylori. Se han diseñado varios ensayos para los próximos años con vacunas contra Helicobacter Pylori. Estos estudios permitirán estudiar si la vacuna es eficaz en hombres y ofrecerá una nueva oportunidad en la lucha contra la úlcera péptica 74. En 1997, además, se publicó el genoma del Helicobacter Pylori. Este paso puede ser de gran trascendencia para que la investigación de las compañías farmacéuticas permita conocer mejor los mecanismos patógenos y aislar segmentos antigénicos que permitan el desarrollo de una vacuna selectiva para úlcera péptica. 18 FARMAINDUSTRIA FARMAINDUSTRIA 19

Notas bibliográficas

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