PROCESOS INDUSTRIALES INTRODUCCIÓN

PROCESOS INDUSTRIALES INTRODUCCIÓN INDUSTRIA QUÍMICA Tipos, escalas PRODUCTOS QUÍMICOS Volumen de producción, valor agregado TECNOLOGÍA Patentada, licenciada, desarrollada Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 1

lanacion.com - Miércoles 19 de agosto de 2015 10:40 Derrame de petróleo en Comodoro Rivadavia por la caída de un tanque de YPF Fue en una planta deshidratadora dentro del ejido urbano de esa ciudad; unos 2000 metros cúbicos de hidrocarburo y agua fueron volcados al terreno; el "incidente" fue "controlado" e YPF informó que ya logró recuperar el 80 por ciento del fluido derramado COMODORO RIVADAVIA.- Un derrame de petróleo provocado por el desplome de uno de los tanques de la planta deshidratadora de YPF en Kilómetro 9 -ubicada dentro del ejido urbano de esta ciudad- dejó como saldo 2000 metros cúbicos de hidrocarburo y agua esparcidos en el terreno y obligó a iniciar un inmediato plan de contingencia, aunque YPF informó esta mañana que ya logró "recuperar el 80 por ciento del fluido derramado en el incidente". Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 2

Región Gran Rosario Fuente: http://asyt.fcm.unr.edu.ar/web/index.php/nucleo-de-estudios-transdisciplinares http://cordonindustrialrosario.crowdmap.com/ Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 3

Compañías químicas líderes (1993) Fuente: H.A. Wittcoff, B.G. Reuben; Industrial Organic Chemicals; J Wiley & Sons. New York: 1996 Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 4

Compañías químicas líderes (2014) Fuente: A.H. Tullo; Global Top 50 Chemical & Engineering News; ACS. July 2014. Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 5

Productos químicos principales Fuente: H.A. Wittcoff, B.G. Reuben; Industrial Organic Chemicals; J Wiley & Sons. New York: 1996 Listado publicado hasta 1996 en Chemical and Engineering News; luego la información fue difícil de reunir y evaluar Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 6

Productos químicos principales Fuente: H.A. Wittcoff, B.G. Reuben; Industrial Organic Chemicals; J Wiley & Sons. New York: 1996 Más del 90% de todos los productos orgánicos proviene de la Petroquímica. 7 materias primas básicas: metano, etileno, propileno, olefinas de C4, benceno, tolueno, xileno. Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 7

Productos químicos en Argentina (2010) Empresas fabricantes de sustancias y productos químicos de uso intermedio Fuente: Guía de la industria química y petroquímica, 11 edición, Cámara de la Industria Química y Petroquímica, 2010. Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 8

Argentina: Valores de Producción por Subsector SUBSECTORES VALOR DE LA PRODUCCION (2007 EN MILLONES DE USD) Inorgánicos básicos 980 4,07 Petroquímicos 4.390 18,22 Química Fina 2.970 12,33 Fibras Sintéticas 210 0,87 Fertilizantes y Agroquímicos 1.230 5,11 Especialidades Químicas 3.450 14,32 Pinturas, barnices y recubrimientos % Jabones, detergentes y productos de limpieza 4.650 19,30 Perfumes, cosméticos y productos de cuidado personal Productos farmacéuticos y medicamentos 6.210 25,78 Total General 24.090 100,00 Fuente: Panorama de la industria química y petroquímica de Argentina, Cámara de la Industria Química y Petroquímica, www.ciqyp.org.ar Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 9

Argentina: Principales empresas de productos químicos de uso intermedio - Atanor - Du Pont Argentina - Dak Américas (ex Eastman) - ICI Argentina - Lanxess - Meranol - Monsanto - Petrobras Energía - PBB Polisur - Petroquímica Cuyo - Petroquímica Río III - Petroken - Profertil - Repsol YPF - Sealed Air Argentina - Solvay Indupa Sectores de la producción - Orgánicos básicos - Inorgánicos - Petroquímicos intermedios - Polímeros - Colorantes y pigmentos - Agroquímicos y fertilizantes Fuente: Informe de Coyuntura de la Industria Química y Petroquímica-Reporte anual 2008, Cámara de la Industria Química y Petroquímica, www.ciqyp.org Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 10

DESARROLLO DE PROCESOS QUÍMICA FINA Fabricación en pequeña escala de compuestos orgánicos (hasta 10 100 Kg) Farmacéuticos, agroquímicos, specialties QUÍMICA BÁSICA ( bulk, a granel) Producción multi-ton de commodities Hidrocarburos, inorgánicos, petroquímicos, polímeros, fertilizantes ESCALADO (Scaling-up) De la I a la D Plantas escala Piloto Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 11

QUÍMICA DE PROCESOS BIBLIOGRAFÍA S. Lee, G. Robinson, Process Development. Oxford Chemistry Primers Vol. 30. OUP, Oxford: 1995. T. Y. Zhang, Process Chemistry: The Science, Business, Logic, and Logistic. Chemical Reviews 106, 2583-2595 (2006). INDUSTRIA FARMACÉUTICA Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 12

INDUSTRIA FARMACÉUTICA Fuente: H.A. Wittcoff, B.G. Reuben; Industrial Organic Chemicals; J Wiley & Sons. New York: 1996 Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 13

INDUSTRIA FARMACÉUTICA Fuente: D. Melé, Las cinco mayores compañías farmacéuticas: Imagen corporativa y críticas en responsabilidad social; IESE Business School, Universidad de Navarra: 2006 Comentarios: Sanofi-Aventis: Hoechst + Rhone-Poulenc (Francia, 2004) Novartis: Ciba + Sandoz (Suiza, 1996) Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 14

INDUSTRIA FARMACÉUTICA Fuente: Reporte Sectorial BDO, en base a datos de: World Review 2007-Argentina. IMS Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 15

Actividades de I + D Investigación: Compuestos sintetizados en el laboratorio Pequeñas cantidades (gramos mg) Material de vidrio standard Identificación de un compuesto con una propiedad deseada Desarrollo: y potencial de comercialización. Se requieren mayores cantidades de compuesto Para confirmar la propiedad y el efecto encontrado Para evaluación toxicológica/ambiental Para estudios a largo plazo No puede prepararse en el laboratorio Es más importante la rapidez y factibilidad de la preparación que el rendimiento global Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 16

ESCALADO Equipos para propósitos generales Se preparan cantidades relativamente pequeñas Demanda fluctuante de compuestos distintos No se justifica una planta dedicada Recipientes de reacción Producción hasta 1 Kg Material de vidro de laboratorio más grande (hasta 50 litros). Problema: fragilidad para soportar peso o cambios de temperatura. Producción escala piloto Recipientes metálicos (acero inox). Acero con recubrimiento interior de vidrio (mayor inertidad). Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 17

Partes de un reactor típico Vaso de reacción central. Encamisado con circulación de fluido de transferencia (etilenglicol-agua). Boca para carga de sólidos. Recipiente volumétrico para adición de líquidos. Líneas para solvente y vacío. Condensador para reflujo y válvula para separación de destilado. Agitador fijo. Válvula inferior para descarga. Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 18

Reactor Parr, 0.5-2 L Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 19

Reactor Parr, 2 galones (7.5 L) P max 130bar (1900 psi) T max 250-350 C (depende del material del sello) Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 20

Operaciones en el reactor Separación de fases Se dificulta con recipientes metálicos Solución: ventanas de inspección, sonda de conductividad Medición de volumen y nivel Celdas de carga Toma de muestra No es aconsejable abrir el reactor. Línea al seno de la mezcla de reacción. Medición de alguna propiedad para seguir la reacción. Evaporación/eliminación del solvente Hay un volumen mínimo de agitación. No se logra alto vacío (aprox 50 mm Hg). Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 21

Chemglass, escala piloto Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 22

Temperatura y consideraciones termoquímicas Reactor de uso general: opera desde t.a. hasta 140ºC. Fluido de calentamiento (aceite de silicona) circula por camisa exterior o por serpentín interior. Para baja temperatura: circulación de glicoles; puede ser peligroso en reactores metálicos revestidos en vidrio (se prefiere metal inerte). Peligros asociados: Evaluación de la termoquímica del sistema. El enfriamiento es menos eficiente a mayor escala. El calentamiento descontrolado ( runaway ) es más peligroso. Adición lenta de rvos. de acuerdo a la capacidad de enfriamiento (difícil en el caso de sólidos). Medición del calor de reacción en horno adiabático o calorímetro (calor generado vs temperatura). Considerar formación de gases; contar con válvula de seguridad (PSV). Evaluación de compuestos explosivos. Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 23

Reactor IKA, alta presión Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 24

Manipulación de reactivos Estabilidad Tiempos de proceso más largos. Reactivos y productos deben ser estables. Cuidado especial con intermediarios. Toxicidad Rvos líquidos: sistema de líneas desde el recipiente de almacenamiento hasta el reactor. En especial para rvos sensibles al aire (ej. BuLi). Particularmente difícil con rvos sólidos. Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 25

Reactor de polimerización Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 26

Reactor de polimerización Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 27

Reactor de polimerización Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 28

Reactor de polimerización II Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 29

Reactor de polimerización II Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 30

Reactor de polimerización II Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 31

Reactor de polimerización II Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 32

Cromatografía Aislamiento y purificación Procedimiento clásico a escala laboratorio. Muy difícil de escalar. Telescoping Evita manipular intermediarios no cristalinos o tóxicos. Se requiere que la primer reacción se complete, y la segunda proporcione una sustancia cristalina. Filtración de sustancias cristalinas En el laboratorio: al vacío y con el producto en contacto con el aire (y el operador). Escalado: filtro de presión Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 33

Filtración escala piloto Uso de presión (aire o N2). Permite reciclado de solventes. Lavado y secado in situ. Evaporación de restos de solvente: requiere sistema de absorción. Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 34

Operación escala piloto Unidad de fraccionamiento y destilación Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 35

Operación escala piloto Sala de control Unidad de evaluación de catalizadores Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 36

Elección de la ruta sintética Criterio para la ruta escala laboratorio: permitir la preparación de varios compuestos análogos para evaluación inicial. Criterios para escalado: Probabilidad de éxito (reacciones conocidas y probadas). Materiales de partida. Seguridad y medioambiente. Selectividad (menor generación de impurezas). Posibilidad de catálisis. Cantidad de pasos. Ruta convergente. Equipamiento: standard vs especial. Robustez, tolerancia a cambios en condiciones. Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 37

Antagonistas de receptor de H2 Caso real: ICI 162846 (Zeneca Pharmaceuticals) ICI en Argentina: Duperial (San Lorenzo, 1960): azufre, ác. sulfúrico, sulfuro de carbono, sulfuro de sodio, anhídrido ftálico (químicos básicos). Hoy: AkzoNobel Prod. Farmacéuticos: ICI Pharma Zeneca AstraZeneca. Actualmente: Synthon (holandesa) Cimetidina (Smith-Kline) Ranitidina (Glaxo) (Taural, Zantac) Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 38

Ruta sintética original Fragmento 1: nitropirazol Fragmento 2: bromovaleronitrilo 20% de producto secundario. Purificación por cristalización. Rto 64%. Mezcla estadística de productos (di-br, di-cn y 7.5), separada por destilación. El intento de alquilación directa del nitropirazol con la amida 7.3 no funcionó. Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 39

Ruta sintética original Fragmento 3: isotiocianato Separado por destilación (p.eb. 93 C) Dificultades: Nitropirazoles, compuestos explosivos (no apto para equipos de propósitos generales). Tiofosgeno (7.13), altamente tóxico; riesgo en manipulación y disposición (p.eb. 70 C). Trifluoroetilamina (7.12), tóxico y muy volátil (p.eb. 36 C); poca disponibilidad. Mercurio, riesgo ambiental y de contaminación del producto final. Tiourea 7.11 es cristalina. El Hg provoca la desulfurización para luego adicionar amoníaco Ruta imposible de operar en escala mayor que laboratorio. Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 40

Alquil-aminopirazol desde Cloroacrilonitrilo Ruta de producción hidrazina A escala laboratorio puede destilarse. En la planta de producción no se aisla, la solución resultante se usa en la siguiente etapa ( telescoping ) Mezcla 3:1, el producto cristaliza más eficientemente como sal de TsO que como amina libre Trifluoroetilamina Estrategia para guanidina: 7.18 + trifluoroetilamina Trifluoroetanol comercialmente disponible. Se requiere presión y temp para desplazar OTs en solución acuosa amoniacal; reactor tipo autoclave. Producto purificado por destilación (bp 36 C) directamente en el reactor. No funcionó en la preparación de 7.18; gran cantidad de producto secundario 7.19 Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 41

Ruta de producción Guanidina via cianógeno Cianamida 7.20 inestable; se prepara en solución diluida y se conserva a baja temp (0 C) hasta el siguiente paso. La amina 7.9 se usó como sal de OTs (como se había cristalizado). El producto se aisló como sal de bicarbonato: la guanidina es una base más fuerte que los reactivos y forma sal con el ácido débil. La secuencia sintética pudo escalarse hasta llegar a producción. El cloruro de cianógeno ya se usaba en planta para otros productos. Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 42

Hidrólisis del nitrilo Ruta de producción Riesgo de hidrólisis de la amida La solución de 7.14 en ác sulfúrico concentrado se agrega a amoníaco acuoso y se extrae con solvente para la cristalización final. Problemas encontrados: síntesis de impurezas t-butil amida formada a partir del solvente usado en la purificación de 7.14 (t-bu-o-me). Polimorfismo generado en la recristalización: Acetato de etilo produce buena purificación pero da un producto con dos formas cristalinas (y dos puntos de fusión detectados por DSC). Tolueno n-butanol da un único producto cristalino. Polimorfos: diferentes estructuras cristalinas, pto de fusión y solubilidad Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 43

Conclusiones Uso de aminopirazol en lugar de nitropirazol (explosivo). Uso de cloruro de cianógeno en reemplazo de tiofosgeno y mercurio. Expertise en la manipulación de cianógeno. Síntesis sencilla de trifluoroetilamina (no disponible comercialmente). Síntesis sencillla de bromovaleronitrilo desde THF. Ruta altamente eficiente para producción a gran escala: Convergente Tres corrientes simultáneas de intermediarios pueden llevarse a cabo separadamente. Carlos Boschetti - UNR - FCBF - Procesos Industriales 44