APLICACIÓN DE LA FARMACOGENÉTICA EN ESPAÑA

APLICACIÓN DE LA FARMACOGENÉTICA EN ESPAÑA MARCO ACTUAL Y PROYECTOS DE FUTURO Javier Milara Payá: PharmD, PhD Investigador Miguel Servet ;ISCIII Servicio de Farmacia CHGUV Grupo PkGen

% Efectividad de los tratamientos Alzheimer 30 Arritmias cardíacas 60 Artritis reumatoide 50 Asma 60 Depresión (SSRI) 62 Diabetes mellitus 57 Esquizofrenia 60 Hepatitis C 47 Oncología 25 Osteoporosis 48 RA a medicamentos 4 billones $/ año (5% de las admisiones H.) 4ª causa de muerte (100.000 muertes/ año) El estudio farmacogenético permite reducir las RA en un 10-25% y se estima que llegue al 15-40% adicional Existe información farmacogenética de aproximadamente el 25% de los fármacos utilizados (PharmGKB DATABASE) Spear, Trends Mol Med 2001;7(5):201

La FG es una realidad Hospitalaria en España? Actualmente existen alrededor de 49 test farmacogenéticos comercializados con diferentes indicaciones, aunque su financiación pública no es homogénea

La FG es una realidad Hospitalaria en España? Quién realiza actualmente pruebas farmacogenéticas en el S.N.S? Existe una gran heterogeneidad en la aplicación de la Farmacogenética Clínica S. Diagnóstico Genético: S. Análisis Clínicos: S. Anatomía Patológica: S. Farmacia Hospitalaria: S. Microbiología: S. Externos o Independientes:

Cúal es el posicionamiento actual del Farmacéutico Hospitalario en la Farmacogenética Clínica? Atribuciones clásicas del Farmacéutico Hospitalario Evolución técnica Participación en la dosificación/ indicación basadas en informes farmacogenéticos

32 Centros Hospitalarios Nacionales Encuestados CHU de Vigo CHU Santiago de Compostela CHU A Coruña HGU. Gregorio Marañón F. Jimenez Diaz HU Getafe HCU Salamanca F. Onkologikoa San Sebastián H de Gorliz CU de Navarra F. de l Espirit Sant HU Joan XXIII HC Alt Penedés H de la Santa Creu i Sant Pau H S Joan de Déu-Esplugues HU Dr. Josep Trueta-Girona CS Parc Taulí Sabadell HC de Barcelona H Sant Pau i Santa Tecla H. Clinic Barcelona H. La Fe CHGU Valencia H Dr. Peset HG Alicante HG. Castellon H. Arnau de Vilanova H. clínico H. Reina Sofía H.U. Virgen de las Nieves HGU Reina Sofía H. Santa María del Rosell HU Nuestra Señora de Candelaria

SF que SI realizan FG asistencial o en investigación (o bien está proyectada en un futuro) SF que NO realizan FG asistencial o en investigación CHU de Vigo CHU Santiago de Compostela CHU A Coruña HGU. Gregorio Marañón F. Jimenez Diaz (S. genética) HU Getafe HCU Salamanca F. Onkologikoa San Sebastián H de Gorliz CU de Navarra F. de léspirit Sant HU Joan XXIII HC Alt Penedés H de la Santa Creu i Sant Pau H S Joan de Déu-Esplugues HU Dr. Josep Trueta-Girona CS Parc Taulí Sabadell HC de Barcelona H Sant Pau i Santa Tecla H. Clinic Barcelona H. La Fe CHGU Valencia H Dr. Peset HG Alicante HG. Castellón H. Arnau de Vilanova H. Clínico H. Reina Sofía H.U. Virgen de las Nieves HGU Reina Sofía H. Santa María del Rosell HU Nuestra Señora de Candelaria

Total Servicios de Farmacia participantes n= 32 Encuestas contestadas CON actividad FG n= 17 Encuestas contestadas SIN actividad FG n= 15 Servicios de Farmacia con actividad asistencial/ investigadora n= 7 Servicios de Farmacia con actividad investigadora n= 7 Servicios de Farmacia con actividad futura n= 3

Tipo de Fármaco analizado en la actividad Asistencial % Servicios de Farmacia Fármaco = nº de hospitales 10% 7% 10% 14% 3% 7% 21% 10% 4% 4% 7% 3% Abacavir = 2 Acenocumarol = 3 Antiretrovirales = 1 Antidepresivos/ antipsicóticos = 1 Azatioprina/ 6-MP = 2 Efavirenz/ nevirapina = 1 5-FU = 6 Irinotecan = 3 Metotrexato = 2 PegInt/ RBV = 3 Tacrolimus = 4 Tamoxifeno = 1

ABACAVIR abacavir (Ziagen ) abacavir /lamivudine/zidovudine (Trizivir ) ESTUDIO PREDICT-1 HLA-B*5701 presenta una fuerte asociación con la reacción de HSB asociada a abacavir. El 100% de los pacientes con esta variante presenta HSB Algoritmo de decisión simple: Test pre-tratamiento HLA-B*5701 positivo = No tratar con abacavir SF. HGU. Gregorio Marañón SF del HCU. Salamanca RT-PCR a tiempo real Mallal, et al. NEJM (2008) 358(6):568-79

ACENOCUMAROL MÚLTIPLES ESTUDIOS Sintrom CYP2C9 1*/2*/3*; rs1057910, rs1799853 VKORC1; rs9923231 CYP4F2; rs2108622 APOE; rs7412, rs429358 Explican 30% de la variabilidad Explican 45-50% de la variabilidad Johnson JA. Clin Pharmacol Ther. 2011. 90(4):625-9

Algoritmo de dosificación: basado en características clínicas y genotipo VKORC1, CYP2C9 y CYP4F2 + Ajuste de dosis según INR deseado Características clínicas SF. HU. Virgen de las Nieves, Granada SF. CHU. A Coruña SF. HUP. La Fe, Valencia SF. HU. Nuestra Señora de Candelaria, Tenerife RT-PCR a tiempo real; microarray; sequenom International Warfarin Pharmacogenetics Consortium N Engl J Med. 2009 Feb 19;360(8):753-64

Efavirenz, Nevirapina Atripla Sustiva Variantes del CYP2B6 (516 G>T) explican la variabilidad interindividual de las concentraciones plasmáticas de efavirenz y nevirapina Aunque existen modelos de optimización de dosificación basados FC/FG, hoy día sigue prefiriéndose el ajuste FC Antirretrovirales IP Variantes del CYP3A4 (-392 A >G) y CYP3A5 (6986 A>G) influyen en la toxicidad de los IP SF. HCU. Salamanca RT-PCR a tiempo real Ther Drug Monit. 2010. 32(5):579-85

Antidepresivos/ antipsicóticos Fármacos en psiquiatría Los efectos secundarios son causa frecuente de interrupción o fracaso del tratamiento El tiempo requerido para obtener el efecto óptimo es muy prolongado (3-8 semanas), necesitándose contínuos ajustes de la dosis. La selección del fármaco y la dosis se hace en gran medida de modo empírico Las dosis pueden variar considerablemente entre individuos No es posible una monitorización del fármaco CYP2D6 : uno de los responsables de las diferencias de respuesta entre individuos El enzima CYP2D6 metaboliza muchos fármacos utilizados en psiquiatría Alta variabilidad entre individuos y poblaciones Entre el 7-10% de los Europeos tienen actividad del CYP2D6 reducida (metabolizadores lentos)

Antidepresivos AJUSTE DE DOSIS; % de la dosis normal PM IM EM UM Imipramine 30 75 130 180 Doxepin 35 77 120 170 Maprotiline 35 77 120 170 Trimipramine 37 83 125 175 Desipramine 40 76 117 165 Nortriptyline 48 90 115 155 Clomipramine 60 85 112 145 Paroxetine 65 90 108 143 Venlafaxine 68 85 105 130 Amitriptyline 70 90 105 135 Mianserin 70 87 110 135 Antipsicóticos Perphenazine 30 80 130 170 Thioridazine 37 82 127 165 Olanzapine 50 100 120 155 Zuclopenthixol 55 85 115 142 Aripiprazole 60 85 112 130 Flupentixol 68 80 117 135 Haloperidol 67 90 108 126 Molecular Psychiatry (2004) 9, 442 473

Actualmente el análisis farmacogenético en la terpia de los trastornos depresivos y psicóticos NO SE APLICA EN LA ASISTENCIA SANITARIA Existen muchos otros factores que determinan la respuesta a este tipo de fármacos: -Mutaciones en receptores dopaminérgicos -Mutaciones en transportadores de serotonina -Mutaciones en los receptores de noradrenalina -Mutaciones en la subunidad β de la proteína G (GBN3) SF. HCU. Salamanca Microarrays

AZATIOPRINA/ 6-MP Eichelbaum et al., Annu. Rev. Med. 2006.57:119-137.

Mayo Number Frequency Subjects Alleles *1 *3A *3C Caucasican 271 542 0.958 0.037 0.006 Study Chinese 253 506 0.982 0 0.018 Aberdeen Study* Caucasican 199 398 0.952 0.045 0.003 Chinese 192 384 0.977 0 0.023 *Collie-Dugid et al., Pharmacogenetics 9:37-42, 1999 Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento TPMT*2, *3A, *3C: Disminución de dosis/ retirada de medicación SF. CHU. A Coruña SF. HGU. Gregorio Marañón SF. HUP. La Fe RT-PCR a tiempo real; Microarrays, Sequenom

5-Fluoracilo/ capecitabina El riesgo de toxicidad se encuentra asociado a variaciones en los genes DPYD y TYMS DPYD = DPD (Dihydropyrimidine Dehydrogenase) TYMS = TS (Thymidylate Synthase) 85% Estudio Pacientes Grado de toxicidad global 3-4 DPYD y grado de toxicidad 3-4 DPYD y toxicidad riesgo relativo Morel n = 487 9% 60% 7-fold Schwab n = 683 16% 50% 3-fold Estudio Pacientes Grado de toxicidad global 3-4 TYMS y grado de toxicidad 3-4 TYMS y toxicidad riesgo relativo Meta analysis n = 200 22% 52% 2.5 fold Schwab n = 683 16% 22% 1.4 fold JCO. 2008;26(13): 2130-2137

Más de 40 variaciones diferentes en DPYD dan lugar a la deficiencia de DPD. - Las más frecuentes son IVS14+1 G>A, D949V, y I560S Variaciones en TYMS 2R/2R 2R/3R 3R/3R 4R 1 de cada 4 individuos presentan una variación que incrementa el riesgo de toxicidad relacionada con 5-FU DPYD 5% TYMS 15-20% Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento Variaciones DPYD + variaciones TYMS: Disminución de dosis hasta el 50% SF. H. de la Santa Creu i Sant Pau SF. CHU. Santiago de Compostela SF. HU. Virgen de las Nieves SF. HGU. Gregorio Marañón SF. HCU. Salamanca SF. HUP. La Fe Secuenciación, RT-PCR a tiempo real, sequenom Mol Cancer Ther 2006. 5(11): 289-291. Pharmacogenomics J 2001.1(1): 65-70. Mol Cancer Ther 2006. 5(11): 289-291.

Irinotecan: CPT11 Variaciones en UGT1A1 (UGT1A1*28: A(TA)7) directamente relacionadas con la elevación plasmática prolongada de SN-38 dando lugar a efectos mielosupresores

FDA aprueba el test en diciembre, 2005. Todavía no se sabe con certeza que dosis administrar Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento Variaciones UGTA1A1*28: Disminución de dosis de hasta el 50% SF. CHU de Vigo SF. CHU. Santiago de Compostela SF. HGU. Gregorio Marañón SF. HCU de Salamanca SF. H. de la Santa Creu i Sant Pau RT-PCR a tiempo real, PCR convencional,

Metotrexato MTHFR, 677C>T y 1298A>T; disminución de niveles y actividad de MTHFR : aumento toxicidad de MTX Fenotipo activo: 677 CC + 1298 AA 677 CT + 1298 AA 677 CC + 1298 AT Fenotipo inactivo: 677 TT + 1298 TT 677 CT + 1298 AT Nat Rev Rheumatol. 2011 Aug 9;7(9):537-50

Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento En tratamiento de Leucemia Linfoblastica aguda: protocolo ALL/SHOP administracíón de 5mg/m 2 en MTHFR WT, y reducción de dosis a 3mg/m 2 en homocigotos 677T y 1298C en la fase de consolidación En tratamiento de la Artritis Reumatoide: los portadores de alelos no mutados de MTHFR pueden beneficiarse de aumento de dosis de MTX antes del cambio a biológicos Servicio de Farmacia del H. Reina Sofía Servicio de Farmacia del HU. Virgen de las Nieves SF. HUP. La Fe RT-PCR a tiempo real, PCR convencional, sequenom The Pharmacogenomics Journal (2012) 12, 379 385

PEG-Interferon/ RBV e inicio de tratamiento con Telaprevir/ Boceprevir Gen IL-28B; SNPs Alelo respondendor Alelo no respondendor Asociación con RVS rs12979860 C T 1,37x10-28 rs7248666 A G 3,2x10-30 rs8099917 T G 5x10-14 rs8105790 C T 5,5x10-28 Nat Genet. 2009 Oct;41(10):1100-4. Nature. 2009 Sep 17;461(7262):399-401 Nat Genet. 2009 Oct;41(10):1105-9.

Paciente Edad, Sexo, Raza, Peso Resistencia a la insulina Hígado graso Salud Mental Hábitos tóxicos Grado de fibrosis hepática HIV coinfección Carga genética VHC Genotipo VHC RNA Tratamiento Adherencia a pegifn/rbv Dosificación RBV ajustada por peso (genotipos 1/4) Mejorar las tasas de respuesta con IP (genotipo 1) Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento Variaciones IL-28B rs12979860 alelo T junto a variables clínicas: comenzar tratamiento con IP SF. HGU. Gregorio Marañón SF. HU. Virgen de las Nieves SF. HCU de Salamanca Grupo PkGen: 11 hospitales RT-PCR a tiempo real

Tacrolimus ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN METABOLISMO FASE I: Oxidación CYP3A4 CYP3A5 Unión a P.Plasmáticas Albúmina INTESTINO: EFECTO PRIMER PASO FASE I: Oxidación CYP3A4 CYP3A5 EXCRECIÓN

Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento Variaciones CYP3A5*1 / CYP3A5*1*3 en transplante renal; comenzar inmunosupresion con tacrólimus 0,3 mg/kg/día Variaciones CYP3A5*3*3 en transplante renal; comenzar inmunosupresion con tacrólimus 0,15 mg/kg/día SF. HU. Virgen de las Nieves SF. CHU. A Coruña SF. HGU. Gregorio Marañón SF. HUP. La Fe SF. HU. Nuestra Señora de Candelaria RFLP, microarray, secuenciación, RT-PCR a tiempo real

TAMOXIFENO Los estudios del Breast International Group (BIG-1-98) y ATAC, sugieren que el test CYP2D6 no tiene valor en la práctica clínica ESTUDIOS POSITIVOS N HR P Bijl. 2009 85 2.1.03 Goetz. 2005 190 1.86.08 Kiyotani 2008/2010 282 9.5 <.001 Newman 2008 68 3.6.04 Ramon 2009 91 >1.02 Schroth 2007 197 1.89.02 Schroth 2009 1325 1.29.02 Xu 2008 152 4.7.04 ESTUDIOS NEGATIVOS N HR P Dezentje. 2010 747 1 NS Toyamo. 2009 154 NS Okishiro. 2009 173.6.39 Nowell. 2005 162.67.19 Nowell. 2005 162.67.19 Wegman. 2007 677 <1.055 Wegman. 2005 76 <1 NS The Pharmacogenomics Journal. 2013. 13, 1 11 J Natl Cancer Inst. 2012. 104:452 460 J Natl Cancer Inst. 2012. 104:441 451

Tiempo libre de recaída; CYP2D6 Goetz, 2005 Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento Variaciones CYP2D6 en su genotipo metabolizador lento; Probable riesgo de recaida antes de los 5 años en mujeres potmenopáusicas tratadas con tamoxifeno SF. HGU. Gregorio Marañón SNaPshot, PCR y electroforesis

Principales técnicas de análisis utilizada por los Servicios de Farmacia encuestados

Principales barreras actuales en la implantación de la Farmacogenética en los Servicios de Farmacia 1. Actitud de los Gestores Hospitalarios 2. Personal formado en Farmacogenética y Farmacia Hospitalaria 3. Selección óptima de las pruebas e informes a realizar 4. Aceptación y demanda por parte de los clínicos 5. Coste inicial de infraestructuras y coste/ eficacia de las pruebas

Principales barreras actuales en la implantación de la Farmacogenética en los Servicios de Farmacia Coste inicial de infraestructuras y coste/ eficacia de las pruebas Inversión Inicial mínima Inversión inicial Requerimiento estructural mínimo Aislamiento de DNA sangre Aislamineto de DNA de tejido parafinado Cuantificación e integridad de la muestra Reacción de genotipado Técnicas básicas PCR-RFLP Técnica RT-PCR discriminación alélica Técnica RT-PCR HRM 22.790 EUR 22.790 EUR 22.790 EUR 150 EUR 150 EUR 150 EUR 7.160 EUR 7.160 EUR 7.160 EUR 13.420 EUR 13.420 EUR 13.420 EUR 4.720 EUR 22.810 EUR 22.472 EUR TOTAL 48.240 EUR 66.330 EUR 65.992 EUR

Principales barreras actuales en la implantación de la Farmacogenética en los Servicios de Farmacia Coste inicial de infraestructuras y coste/ eficacia de las pruebas Gasto por 1 genotipado y por 1 paciente Inversión inicial Aislamiento de DNA sangre Aislamineto de DNA de tejido parafinado Cuantificación e integridad de la muestra Reacción de genotipado Técnicas básicas PCR-RFLP Técnica RT-PCR discriminación alélica 9,3 EUR 9,3 EUR 9,3 EUR 15,5 EUR 15,5 EUR 15,5 EUR 2,92 EUR 2,92 EUR 2,92 EUR 4.62 EUR 6.94 EUR 3,63 EUR Técnica RT-PCR HRM TOTAL 32,34 EUR 34,66 EUR 31,35 EUR Estos precios incluyen gasto de fungible y gasto de tiempo de personal

Actividad Investigadora y Futuro de la FG en los Servicios de Farmacia SF. HGU de Alicante SF. H. Dr. Peset SF. CHGU. de Valencia SF. HUP. La Fe SF. HCU. Salamanca SF. CU. de Navarra Fármaco = nº de hospitales SF. HGU. Gregorio Marañón SF. CHU. A Coruña SF CHU. Santiago de Compostela SF CHU. de Vigo SF HGU. Reina Sofía (Murcia) SF H. Santa María del Rosell (Cartagena) SF HU. Virgen de las Nieves SF H. Reina Sofía (Córdoba)

GRUPO COORDINADOR Hospital de S. Juan de Dios de Barcelona: Rosa Farré Hospital Reina Sofia de Córdoba: MªDolores Aumenté Clínica Universidad de Navarra: Azucena Aldaz Hospital Clinic de Barcelona: Dolors Soy Hospital La Fé de Valencia: Remé Marqués Hospital General de Alicante: Patricio Más Hospital Juan Canalejo de A Coruña: María Outeda Hospital General de Valencia: Javier Milara H.G.U Gregorio Marañón: Marisa Martin Barbero Hospital Universitario Santa Lucía: Mari Sergia García Simón H. Universitario Río Hortega de Valladolid: Rosendo Almendros Muñoz El grupo o comité coordinador es el responsable de establecer las líneas estratégicas de trabajo y coordinar las diferentes actividades que desarrolle el grupo así como definir la filosofía de actuación en la que se basen dichas actividades

Proyectos de Investigación promovidos por el grupo PkGen Influencia del estado polimórfico de IL28B en la respuesta al tratamiento con interferon-α/β pegilado/ribavirina en pacientes con hepatitis C pertenecientes a hospitales españoles. Optimización de la farmacoterapia antifúngica mediante el empleo de la farmacocinética clínica Proyectos Docentes: Curso FG online

Guías Práctica Clínica NCCN Determinar estado mutacional del gen KRAS al diagnóstico

LA FARMACOGENÉTICA EN LOS SERVICIOS DE FARMACIA EMPIEZA A SER UNA REALIDAD MUCHAS GRACIAS