Avances en la farmacogenómica. Debemos estar preparados en Atención Primaria?

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Elvira Villalobos Peralta
hace 6 años
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1 Avances en la farmacogenómica. Debemos estar preparados en Atención Primaria? Departamento de Genética. IIS- Fundación Jiménez Díaz, Madrid.

2 FARMACOGENOMICA qué es? Ejemplos Problemas, limitaciones y algunas soluciones Aspectos prácticos: Cuando, como y donde

$000 Reacciones Adversas (RA) /año Eficacia : 20-75% de los pacientes fracaso terapéutico Sospechas Reacciones Adversas (farmacovigilancia) En USA: 5% ingresos 4ª causa muerte 4.$

3 Eficacia y Seguridad: Datos ( ) Respuesta variable a los Fármacos Seguridad : Reacciones Adversas (RA) /año Eficacia : 20-75% de los pacientes fracaso terapéutico Sospechas Reacciones Adversas (farmacovigilancia) En USA: 5% ingresos 4ª causa muerte mill$/año En España: 4% ingresos Fracaso terapéutico: (ensayo/error) 20-75% de los pacientes Tasa de respuesta por patologías Patologías Tasa de eficacia (%) Analgésicos (Cox-2) 80 Depresión (ISRS) 62 Asma 60 Arritmias cardiacas 60 Esquizofrenia 60 Diabetes 57 Migraña (aguda) 52 Artritis reumatoide 50 Osteoporosis 48 Hepatitis C (HCV) 47 Incontinencia 40 Alzheimer 30 Migraña 20 Oncología 25 Spear et al.

FACTORES Factores no Genéticos Factores Genéticos Farmacocinética PK (absorción, distribución,

4 RESPUESTA VARIABLE A LOS FÁRMACOS Individuos difieren en su respuesta a los medicamentos por múltiples razones. FACTORES Factores no Genéticos Factores Genéticos Farmacocinética PK (absorción, distribución, metabolismo y transporte) enzimas metabolizadoras: fase I y fase II transportadores Farmacodinamia PD (receptores y mediadores intracelulares) receptores enzimas canales iónicos otros procesos intracelulares

5 Farmacogenética Estudio de las variaciones interindividuales en la secuencia del DNA/RNA relacionadas con la respuesta al medicamento (EMA) - Seguridad vs Efectos adversos - Eficacia vs Resistencia VENTAJAS de los Estudios de PG: Prescripción mas apropiada: mejor indicación y dosis de los fármacos existentes Fármacos para genotipos especificos Rescate de fármacos ineficientes Delivering the right drug, at the right dosage to the right patient

6 SEGURIDAD (efectos adversos) - Genes implicados en metabolismo de los fármacos - Independiente de los genes causantes de enfermedad 6-MERCAPTOPURINA, AZATIOPRINA: IRINOTECAN: 5-FLUOROURACILO: ABACAVIR en HIV: CARBAMAZEPINA ALOPURINOL * No en ficha técnica TPMT variantes deficientes (Mielosupresion, Hepatotoxicidad) UGT1A1 (diarrea y neutropenia) DPYD HLA-B*5701 (Reacción de hipersensibilidad) HLA-B*15:02 (Hipersensibilidad, S Stevens Johnson) HLA-B*58:01 (Reaccion cutaneas graves)* EFICACIA (respuesta) - Genes asociados con la etiopatogenia de la enfermedad (cambios en la clasificación de las enfermedades) CLOPIDOGREL: CYP2C19 metaboliza clopidogrel > compuesto activo INTF-PEG BOCEPREVIR TELAPREVIR: IL28B,predictores de eficacia ** WARFARIN: VKORC1 y CYP2C9: 25 30% vari. respuesta interindividual **FDA, 2011 ficha técnica.

Scand 2001; 104: 173-192) Fármaco UR R IM ML Amitriptilina 120% 90% 50% Desipramina 260%

7 7% ultra-rápidos, 48% rápidos, 35% intermedios, 10% lentos Gen ENZIMA METABOLIZADORA: CYP2D6 CYP2D6 (dosis relativas, según genotipo): (Kirchheiner et al, Acta Psychietr Scand 2001; 104: ) Fármaco UR R IM ML Amitriptilina 120% 90% 50% Desipramina 260% 130% 80% 20% Mianserina 300% 110% 90% 70% Nortriptilina 230% 140% 70% 50% Paroxetina 110% 90% 70%

Toxicity Fluoxetine-related death in a child with cytochrome P-450 2D6

8 Codeine conversion to Morphine (10 times more potent) by CYP2D6. Poor Metabolisers (PM) Few analgesia Ultrarapid Metabolisers (UM) Toxicity Fluoxetine-related death in a child with cytochrome P-450 2D6 genetic deficiency Sallee et al J Child Adolesc Psychopharmacol Spring;10(1):27-34

Farmaco antiagregante de elección junto con aspirina para pacientes en reisgo de eventos vasculres tromboticos.

9 Enzima hepática CYP2C19 contribuye al metabolismo de muchos fármacos Benzodiazepinas Mefenitoina Algunos inhibidores de la bomba de protones Antidepresivos Clopidogrel Clopidogrel. Farmaco antiagregante de elección junto con aspirina para pacientes en reisgo de eventos vasculres tromboticos. Profármaco: Tienopiridina biotransformacion por CYP2C19 metabolito activo Efectos Adversos: UM, Riesgo sangrado Baja Eficacia: IM, PM Riesgo eventos cardiovasculares

10 Estudios de GWAS (Genome-Wide Association Study) IL28B Crom rs (C>T): genotipo CC (72%) genotipo CT/TT (33%) IFNL3 (IL28B) genotype is the strongest baseline predictor of response to PEG-IFN-α and RBV therapy in previously untreated patients and can be used by patients and clinicians as part of the shared decision-making process for initiating treatment for HCV infection. Clinical pharmacology & Therapeutics VOLUME 95 NUMBER 2 february 2014 TRATAMIENTO PARA HEPATITIS C : IFN Pegilado / Ribavirina EFECTOS ADVERSOS :Anemia, fiebre y depresion grave EFICACIA : Mitad pacientes el tto de 48 horas no eficaz. HEPATITIS CRÓNICA C Y GENOTIPO 1 responden a Peg-Interferon y ribavirina tto más corto (24 vs 48 semanas de terapia) respuesta significativamente mayor: - CC (54% y 65%, respectivamente) - CT y TT (18% y 26%, respectivamente)

11 Caffeine Metabolism and Heart Attack:CYP1A2 Slow metabolizers who drank >2-3 cups of coffee/ day had a significant increase in their risk of non-fatal heart attack compared with fast metabolizers, who may have even reduced their risk when they drank coffee. C A polymorphism in intron 1. ALLELES: A > C substitution at position 734 of the CYP1A2 gene CYP1A2*1A allele metabolizes caffeine very rapidly. CYP1A2*1F allele metabolizes caffeine slowly. GENOTYPES (46% AA, 44% AC, 10% CC)* AA Fast caffeine metabolizer: AC Slow caffeine metabolizer: drinking coffee increased subjects' heart attack risk. CC Slow caffeine metabolizer: drinking coffee increased subjects' heart attack risk. *imipramine, paracetamol, phenacetin, theophylline, tacrine CYP1A2 is more active in men than in women, Induced by smoking Inhibited by oral contraceptives

12 Risk of myopathy in chronic simvastatin use. Estimated cumulative risk of myopathy associated with high-dose simvastatin by solute carrier organic anion transporter family member 1B1 (SLCO1B1) rs genotype. 9 July 2013Bringing genome-wide association findings into clinical use Teri A. Manolio. Nature Reviews Genetics 14, doi: /nrg3523

13 Before Oncotype DX testing all of these low-risk patients who were classified as high risk by the original NCCN criteria would have received chemotherapy. The absolute benefit from anthracycline chemotherapy in low risk patients is 1-3% at best. Genetic Signature / Profile (Disease Prognostic Biomarkers)

PROBLEMAS ACTUALES de la FGx y RECOMENDACIONES Aplicar la FGx para la toma de decisiones en relación con la prescripción Hasta la implantación en la práctica clínica -Validación de los datos

14 PROBLEMAS ACTUALES de la FGx y RECOMENDACIONES Aplicar la FGx para la toma de decisiones en relación con la prescripción Hasta la implantación en la práctica clínica -Validación de los datos científicos: Estudios de Utilidad y Validez Clínicas -Standarizacion pruebas del laboratorio: control de calidad -Estudios coste-efectividad -Carteras de servicios en genética Cobertura arbitraria de las pruebas, dependiendo de - CCAA, Hospital, coste y laboratorio que realiza las pruebas, indicación de la prueba, e incluso de forma individual, caso por caso. - Información y Formación a los clínicos y sanitarios >150,000 biomarkers articles < 100 clinical utility Poste. Nature 2011 Developing a Reimbursable NGS Cancer Test. Pfeifer, NGS-based cancer: 90% reimbursement Y una vez implantada -Seguimiento del impacto en salud publica -Aspectos ético-legales de manejo de la información y accesibilidad

15 FARMACOGENÉTICA identificar marcadores biológicos que permitan estratificar la población a fin de mejorar la respuesta farmacológica y reducir las reacciones adversas a los medicamentos REQUISITOS MÍNIMOS de una PRUEBA FGX Polimorfismo: prevalente, alto grado de penetrancia; Test: alta sensibilidad y especificidad. Asequible. Fármaco: estrecho margen terapéutico, toxicidad notable y costosa, evitable con FGx Enfermedad: evolución grave o fatal si la eficacia terapéutica es escasa, y ésta es predecible Guía de la EMA (Agencia Europea del Medicamento) uso de pruebas genéticas para mejorar la farmacovigilancia de los medicamentos, así como para prevenir y disminuir las reacciones adversas a los mismos El 34% de los medicamentos aprobados por la EMA tienen ya un biomarcador en ficha técnica

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