INFORME DE LA COMISIÓN DE USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS (CURMP) SOBRE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO DE PRASUGREL Y TICAGRELOR

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1 DIRECCION DE SERVICIOS SANITARIOS PRODUCTOS SANITARIOS Página 1 de 8 Introducción El síndrome coronario agudo (SCA) es un término general utilizado para describir la aparición aguda de la isquemia del miocardio causada por la obstrucción de las arterias coronarias, e incluye las siguientes designaciones: Infarto de Miocardio con elevación del segmento ST (IMEST), Infarto de Miocardio sin elevación del segmento ST (IMSEST) y Angina Inestable (AI). El SCA se clasifica con base en las características de los electrocardiogramas (ECG) y el nivel de las enzimas cardíacas que circulan en sangre. Al ingreso, es útil el empleo de los términos SCASEST (síndrome coronario agudo sin elevación persistente del segmento ST) y SCACEST (síndrome coronario agudo con elevación persistente del segmento ST) para estratificar y planificar el manejo del paciente. Los pacientes con SCACEST deben recibir atención inmediata, que puede incluir una intervención coronaria percutánea (ICP), cirugía de revascularización coronaria (CABG) o tratamiento únicamente farmacológico. Los pacientes con SCASEST reciben opciones similares de tratamiento, pero la administración en el tiempo es menos crítica. Cuando los pacientes presentan signos y síntomas de SCA, reciben una administración inmediata oral de la doble terapia antiplaquetaria consistente en ácido acetilsalicílico (aspirina, AAS) y una tienopiridina. En la actualidad, la terapia dual con clopidogrel y AAS es el tratamiento estándar para pacientes con SCA. PROPUESTA DE INCLUSIÓN: PRASUGREL (Efient ) en Prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con Síndrome Coronario Agudo sometidos a intervención coronaria percutánea primaria o aplazada Indicación formalmente aprobada: Prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con síndrome coronario agudo sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) primaria o aplazada, en asociación con aspirina. Evidencias: Estudio TRITONTIMI 38 (Wiviott SD et al, 2007). Características del ensayo: La dosis de clopidogrel utilizada fue una dosis de carga de 300 mg. Una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel ha mostrado reducir significativamente el riesgo de IM durante la ICP sin riesgo adicional de sangrado cuando se ha comparado con la dosis de carga de 300 mg. La utilización de esta última en el ensayo podría haber disminuido la eficacia de clopidogrel y aumentado la diferencia con prasugrel. Prasugrel se ha estudiado exclusivamente en una población limitada de pacientes con SCA, pero no como pretratamiento antes de realizar un cateterismo diagnóstico, ni en pacientes con SCA que reciben tratamiento farmacológico. Por tanto, su utilización se debe limitar a pacientes con SCA y tratados con ICP.

2 DIRECCION DE SERVICIOS SANITARIOS PRODUCTOS SANITARIOS Página 2 de 8 Resumen de los criterios de posicionamiento tratados: Eficacia Prasugrel ha demostrado, en un único megaensayo clínico, ser más eficaz que clopidogrel en la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes con SCA sometidos a ICP a lo largo de un seguimiento de 15 meses. Aunque la variable de resultado principal (muerte de origen CV + IM no fatal + ACV) se benefició significativamente más de prasugrel que de clopidogrel (NNT = 46), lo fue únicamente a expensas del IM no fatal. El beneficio clínico en términos CV parece ser mucho mayor en pacientes con diabetes (NNT = 21), pero se trata de un hallazgo post hoc que deberá ser confirmado en posteriores EC. Prasugrel protegió más que clopidogrel frente a la trombosis del stent, con NNT de 81. El único estrato predefinido en el ensayo fue la presentación clínica del SCA. En los pacientes con IMEST, los resultados fueron análogos a los del global de los reclutados, es decir, superioridad de prasugrel sobre clopidogrel en el resultado combinado primario a expensas de la reducción de IAM no fatal, sin diferencias en la mortalidad cardiovascular ni en ACV. El tamaño de muestra no fue calculado pensando en este subgrupo, pero no hay motivo para suponer que se vaya a comportar de manera diferente al resto de la población. En el subgrupo de pacientes con AI o IMSEST se produjo una tasa mayor de mortalidad por todas las causas en el grupo de prasugrel, pero también hay que ser cautos con estos resultados. Seguridad La elevada potencia antiagregante de prasugrel se traduce en una mayor incidencia de eventos hemorrágicos que con clopidogrel. El riesgo de sangrado es mayor en pacientes de menos de 60 kg o de más de 75 años y es necesario reducir la dosis a la mitad en estos casos, aunque no se conoce la eficacia del fármaco a estas dosis. El 2,4% de los pacientes tratados con prasugrel tuvieron una hemorragia grave no relacionada con la CBAC frente al 1,8% de los tratados con clopidogrel (p=0,03). La tasa de eventos adversos graves no relacionados con hemorragia fue similar entre ambos grupos. Únicamente las neutropenias fueron significativamente mayores con clopidogrel. La frecuencia de neoplasias fue mayor en el grupo de prasugrel, siendo las colorrectales las que constituyeron la mayor parte de la diferencia entre grupos. Queda pendiente dilucidar si se trata de un artefacto o si existe relación de causalidad con prasugrel.

3 DIRECCION DE SERVICIOS SANITARIOS PRODUCTOS SANITARIOS Página 3 de 8 Coste El coste de prasugrel prácticamente triplica el de clopidogrel (762 vs 280 ), de forma que el impacto económico potencial es alto dada la elevada incidencia de SCA en la población. Una estimación global a nivel autonómico indica un impacto económico anual por millón de habitantes de para un porcentaje de sustitución del 5% y de si la sustitución alcanza el 100%. Relación beneficio riesgo y coste efectividad La relación beneficio/riesgo de prasugrel con respecto a clopidogrel es, de momento, baja, y es necesario considerar cuidadosamente la indicación de prasugrel dado el riesgo de eventos adversos hemorrágicos, en especial en la población de más de 75 años o de menos de 60 kg de peso. En el conjunto de la población del ensayo, a la que los estrictos criterios de inclusión y exclusión suelen proteger, prasugrel tiene un LHH de 4, por lo que tras cada 4 pacientes que obtengan un resultado primario de eficacia (muerte de origen cardiovascular + IAM no fatal + ACV no fatal), 1 paciente sufrirá un sangrado mayor. Es posible que la selección más estricta de la población de uso aumente la relación beneficio/riesgo. En el grupo de pacientes resistentes a clopidogrel, prasugrel podría representar una alternativa válida. La mayor parte de los estudios publicados coinciden en señalar la mayor eficiencia de prasugrel comparado con clopidogrel en términos de coste utilidad o de coste efectividad, pero se trata de estudios de baja calidad o con resultados no concluyentes. DECISIÓN ADOPTADA: PRASUGREL (Efient ) en Prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con Síndrome Coronario Agudo sometidos a intervención coronaria percutánea primaria o aplazada Categoría D2: SE INCLUYE en la GFT CON RECOMENDACIONES ESPECIFICAS. Indicación y características de los pacientes candidatos a tratamiento con prasugrel: 1. Trombosis del stent, en pacientes: <75 años, y >60 kg de peso, y sin antecedentes de ictus/tia, y sin IR. (Ver algoritmos de tratamiento)

4 DIRECCION DE SERVICIOS SANITARIOS PRODUCTOS SANITARIOS Página 4 de 8 PROPUESTA DE INCLUSIÓN: TICAGRELOR (Brilique ) en Prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con Síndrome Coronario Agudo Indicación formalmente aprobada: Coadministrado con AAS para la prevención de sucesos aterotrombóticos en pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable, IAM sin elevación ST o con elevación ST), incluyendo pacientes con tratamiento farmacológico, intervención coronaria percutánea (ICP) o bypass. Evidencias: Ensayo PLATO (Wallentin L et al, 2009). Características del ensayo: En cuanto a los criterios de inclusión y exclusión de los pacientes, se consideran adecuados al corresponderse con la población habitualmente tratada en nuestro medio; si bien, los pacientes incluidos eran relativamente jóvenes y de baja gravedad. Los resultados del estudio serían clínicamente relevantes y aplicables a la práctica clínica, excepto en los pacientes de riesgo elevado excluidos del estudio. El estudio presenta limitaciones adicionales, que podrían reducir la aplicabilidad de sus resultados a la práctica clínica; entre ellas: la finalización del tratamiento antes de la duración prevista (12 meses) en algunos casos, la variabilidad en la dosis de carga de clopidogrel o la inclusión de pacientes que estaban tomando clopidogrel. En el estudio PLATO se observaron resultados heterogéneos al analizar los datos por regiones. Esto podría ser indicativo de algún tipo de factor o práctica que afecte a los resultados del estudio. Resumen de los criterios de posicionamiento tratados: Eficacia Los resultados globales del ensayo PLATO muestran que ticagrelor disminuye la tasa de eventos cardiovasculares evaluados a los 12 meses. Se presenta una menor tasa de muerte por causas vasculares (4,0% vs 5,1%) y de IM (5,8% vs 6,9%). Y también de muerte por cualquier causa (4,5% vs 5,9%). La eficacia de ticagrelor en el subgrupo de pacientes con tratamiento invasivo previsto, presenta resultados similares a los globales. Se produce también una disminución de la tasa de trombosis por stent (1,3% vs 2,0%). En los pacientes sometidos a cirugía coronaria de bypass, ticagrelor disminuye la muerte por cualquier causa de 9,7% a 4,7%. En el subgrupo de pacientes con IR moderada (ClCr<60ml/min) disminuye los eventos cardiovasculares y la tasa de muerte por cualquier causa (10% vs 14%). En diabéticos no muestra ventajas sobre clopidogrel. En relación a prasugrel: mediante comparaciones indirectas se observa que no hay diferencias significativas entre ambos en la mortalidad total, ictus e IM. Prasugrel se asocia con un riesgo significativamente menor de trombosis del stent. Ticagrelor se asocia con un riesgo significativamente inferior de cualquier hemorragia grave y de hemorragia grave asociada a cirugía coronaria con bypass.

5 DIRECCION DE SERVICIOS SANITARIOS PRODUCTOS SANITARIOS Página 5 de 8 Seguridad Se presenta un mayor riesgo de sangrado mayor con ticagrelor (4,5%) que con clopidogrel (3,8%), cuando se excluyen los pacientes sometidos a cirugía coronaria de bypass. La disnea se presenta con mayor frecuencia en el grupo ticagrelor 13,8 % vs 7,8. También se presenta mayor frecuencia de pausas ventriculares en la primera semana de tratamiento. Conveniencia Ticagrelor se administra dos veces al día comparado con la única dosis diaria de clopidogrel. En la práctica es más probable que los pacientes sean menos adherentes al tratamiento en regímenes dobles frente al simple. En el PLATO se observó una mayor tasa de abandonos en el grupo de ticagrelor frente a clopidogrel (23,4% vs 21,5%, p=0.002). Coste El coste de ticagrelor prácticamente cuadriplica el de clopidogrel (1083 vs 280 ), de forma que el impacto económico potencial es alto dada la elevada incidencia de SCA en la población. Una estimación global a nivel autonómico indica un impacto económico anual por millón de habitantes de para un porcentaje de sustitución del 5% y de si la sustitución alcanza el 100%. Relación beneficio riesgo y coste efectividad Beneficio riesgo respecto a clopidogrel: Según los datos globales del ensayo PLATO, por cada 1000 pacientes tratados con ticagrelor se evitarán 10 muertes por causas vasculares y 11 IM no fatales, pero se producirán 15 hemorragias de las cuales 7 serán sangrados graves no relacionados con CBAC, 61 pacientes padecerán disnea y en 5 deberá suspenderse el tratamiento por dicho motivo. En pacientes con SCA e intervencionismo planificado, por cada 1000 pacientes tratados con ticagrelor se evitarán 8 muertes por causas vasculares, 13 IM y 10 trombosis de stent, pero se producirán 18 hemorragias mayores o menores no relacionados con CBAC. En pacientes con SCA con estrategia no invasiva planificada, por cada 1000 pacientes tratados con ticagrelor se evitarán 17 muertes por causas vasculares, pero se producirán 19 hemorragias mayores o menores no relacionados con CBAC. En pacientes con CRAC, por cada 1000 pacientes tratados con ticagrelor se evitarán 48 muertes por cualquier causa, sin diferencias significativas en hemorragias.

6 DIRECCION DE SERVICIOS SANITARIOS PRODUCTOS SANITARIOS Página 6 de 8 Beneficio riesgo respecto a prasugrel: Prasugrel es más efectivo que ticagrelor en la prevención de trombosis del stent, pero sin otros beneficios clínicos y además puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por ello estaría especialmente indicado en pacientes con SCA sometidos a ICP con uno o más stents liberadores de fármacos, y que no presentan un alto riesgo hemorrágico. Ticagrelor tiene una vida media corta y una tasa de sangrado aceptable si los pacientes se someten a cirugía de bypass durante el mismo ingreso hospitalario. Coste efectividad: Entre por muerte evitada en datos globales y en pacientes con intervencionismo. Del orden de por muerte evitada en pacientes con bypass y en pacientes con insuficiencia renal moderada (ambos sin tener en cuenta costes de hemorragias). DECISIÓN ADOPTADA: TICAGRELOR (Brilique ) en Prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con Síndrome Coronario Agudo Categoría D2: SE INCLUYE en la GFT CON RECOMENDACIONES ESPECIFICAS. Indicación y características de los pacientes candidatos a tratamiento con ticagrelor: 1. Trombosis del stent, en pacientes: >75 años, o <60 kg de peso, o con antecedentes de ictus/tia, o con IR moderada. 2. Pacientes con SCACEST sometidos a ICP sin alto riesgo de sangrado e IR moderada. 3. Pacientes con SCASEST de riesgo medioalto sin alto riesgo de sangrado si, intervencionismo previsto, o IR moderada. (Ver algoritmos de tratamiento)

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8 DIRECCION DE SERVICIOS SANITARIOS PRODUCTOS SANITARIOS Página 8 de 8 SCASEST RIESGO MEDIOALTO DE EVENTOS ISQUÉMICOS AAS+CLOPIDOGREL (SAMUR, Urgencias) SIN ALTO RIESGO DE SANGRADO* INTERVENCIONISMO PREVISTO CON ALTO RIESGO DE SANGRADO* INTERVENCIONISMO NO PREVISTO ACLARAMIENTO DE CREATININA 3060 ml/min SI NO TICAGRELOR + AAS CLOPIDOGREL + AAS *ALTO RIESGO DE SANGRADO: A valorar según el contexto clínico: o Acceso femoral o HTA severa refractaria (TA>180/110) o Anticoagulación oral o Edad > 75 años o Antecedentes hemorrágicos o Anemia/Trombopenia o Ictus previo o Intervención quirúrgica reciente o ClCr < 30 ml/min o Peso < 60 Kg o Sexo femenino