FARMACOGENÉTICA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Transcripción

1 FARMACOGENÉTICA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA Miguel Ángel Calleja Hernández UGC intercentros interniveles Farmacia Granada Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada Vicepresidente SEFH

2

3 INTRODUCCIÓN HERRAMIENTAS CARTERA DE SERVICIOS GRUPO PK/GEN PUENTES ONCOLOGÍA-FARMACIA EFICIENCIA DE FARMACOGENÉTICA EXPERIENCIA HUVN

4 Conceptos Farmacogenómica Estudio de las variaciones en las características del ADN y del ARN en relación a la respuesta a fármacos Farmacogenética Estudio de las variaciones en la secuencia del ADN en relación a la respuesta a fármacos Respuesta a Fármacos Absorción Disposición Efecto Farmacocinética Farmacodinámica Efectividad del fármaco Efectos adversos

5 Importancia de la Farmacogenética Seguridad Estados Unidos: hospitalizaciones por EA Equivalencia en ESPAÑA: hospitalizaciones muertes ENEAS 2005: 37.4% EA por fármacos RA a medicamentos 4 billones $/ año (5% de las admisiones H.) 4ª causa de muerte ( muertes/ año) El estudio farmacogenético permite reducir las RA en un 10-25% y se estima que llegue al 15-40% adicional Rev Adm Sanit. 2008;6(4): Existe información farmacogenética de aproximadamente el 25% de los fármacos utilizados (PharmGKB DATABASE)

6 Importancia de la Farmacogenética Seguridad Estados Unidos: hospitalizaciones por EA Equivalencia en ESPAÑA: hospitalizaciones muertes ENEAS 2005: 37.4% EA por fármacos Efectividad OMS: 1/3 de los tratamientos no alcanza del objetivo terapéutico. RA a medicamentos 4 billones $/ año (5% de las admisiones H.) 4ª causa de muerte ( muertes/ año) El estudio farmacogenético permite reducir las RA en un 10-25% y se estima que llegue al 15-40% adicional Rev Adm Sanit. 2008;6(4): Existe información farmacogenética de aproximadamente el 25% de los fármacos utilizados (PharmGKB DATABASE)

7 Biomarcadores Genómicos Biomarcador Genómico Característica medible en el ADN o ARN que es indicador de: Procesos biológicos normales Procesos patológicos Respuesta a intervenciones terapéuticas o de otro tipo

8 Biomarcadores Genómicos Biomarcador Genómico Característica medible en el ADN o ARN que es indicador de: Procesos biológicos normales Procesos patológicos Respuesta a intervenciones terapéuticas o de otro tipo Medida de: Expresión de un gen Función de un gen Regulación de un gen

9 Biomarcadores Genómicos Biomarcador Genómico Característica medible en el ADN o ARN que es indicador de: Procesos biológicos normales Procesos patológicos Respuesta a intervenciones terapéuticas o de otro tipo Medida de: Expresión de un gen Función de un gen Regulación de un gen Características ADN SNPs Variabilidad en la repetición de pequeñas secuencias Haplotipos Modificaciones del ADN (metilación) Deleciones e inserciones de nucleótido(s) Variaciones en el número de copias Reordenamientos citogenéticos Traslocaciones Duplicaciones Deleciones Inversiones

10 Biomarcadores Genómicos Biomarcador Genómico Característica medible en el ADN o ARN que es indicador de: Procesos biológicos normales Procesos patológicos Respuesta a intervenciones terapéuticas o de otro tipo Medida de: Expresión de un gen Función de un gen Regulación de un gen Características ADN SNPs Variabilidad en la repetición de pequeñas secuencias Haplotipos Modificaciones del ADN (metilación) Deleciones e inserciones de nucleótido(s) Variaciones en el número de copias Reordenamientos citogenéticos Traslocaciones Duplicaciones Deleciones Inversiones Características ARN Secuencia del ARN Niveles de expresión del ARN Procesado del ARN Splicing Edición Niveles de microarn

11 Factores Genéticos determinantes de la Respuesta a Fármacos Enzimas Metabolizadoras Fase I Cyt P450 CYP3A CYP2D6 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 Enzimas Metabolizadoras Fase II Glutation-S-transferasas UDP-glucuroniltransferasas Sulfotransferasas Tiopurina metiltransferasas N-acetil transferasas Transportadores Transportadores ABC Transportadores de SLC Receptores Receptores dopaminérgicos: DRD3 EGFR

12 POTENCIAL CLÍNICO DE LA FARMACOGENÉTICA

13 POTENCIAL CLÍNICO DE LA FARMACOGENÉTICA

14 POTENCIAL CLÍNICO DE LA FARMACOGENÉTICA Terapia Alternativa TEST FG Efiectividad

15 POTENCIAL CLÍNICO DE LA FARMACOGENÉTICA Terapia Alternativa TEST FG Efiectividad TEST FG Toxicidad Tratamiento Fármaco Terapia Alternativa

16 Biomarcadores en la respuesta a Fármacos

17 Biomarcadores en la respuesta a Fármacos Clasificación de Biomarcadores Genómicos Biomarcadores Predictivos Informan de la respuesta a la terapia : seguridad, efectividad, respuesta metabolismo. Biomarcadores Pronósticos Indican pronóstico de la enfermedad.

18 Biomarcadores en la respuesta a Fármacos Clasificación de Biomarcadores Genómicos Biomarcadores Predictivos Informan de la respuesta a la terapia : seguridad, efectividad, respuesta metabolismo. Biomarcadores Pronósticos Selección y evaluación Indican pronóstico de la enfermedad. Selección de Biomarcadores Genómicos Papel del marcador (predictivo/pronóstico) Relación del marcador con la enfermedad Mecanismo de acción del fármaco Evaluación de múltiples biomarcadores Contribución individual de cada biomarcador debe analizarse independientemente y en combinación, ya que cada uno puede influir en la respuesta a intervenciones independientes, o pueden existir interacciones entre marcadores e intervenciones. CYP2C9, VKORC1 Y CYP4F2 acenocumarol HER2, receptores de hormonas tratamiento hormonal en cáncer de mama

19 Biomarcadores en la respuesta a Fármacos Utilidad de los Biomarcadores Genómicos Para mejorar la definición de la enfermedad y/o su pronóstico Identificación de pacientes con un subtipo especial de enfermedad o de grado de severidad. Her-2 en cáncer de mama Cromosoma Filadelfia en leucemia mieloide crónica Para excluir pacientes en riesgo de experimentar reacciones adversas severas HLA B*5701 y abacabir HLA-B*1502 y carbamazepina DPYD: 5-FU y capecitabina en carcinoma colorrectal UGT1A1: irinotecan en carcinoma colorrectal Para predecir la respuesta al fármaco: selección de farmacoterapia Identificación de pacientes con elevada probabilidad de experimentar beneficio de un determinado fármaco y baja de experimentar efectos adversos. Sobreexpresión de Her-2 en cáncer de mama K-RAS: cetuximab en carcinoma colorrectal EGFR: erlotinib/gefitinib/afatinib en carcinoma de pulmón BRAF: vemurafenib en melanoma metastásico IL28B: peginterferón alfa en VHC Para establecer la dosis del fármaco VKORC1 y CYP2C9 para warfarina y acenocumarol

20 ENTIDADES REGULADORAS

21 ENTIDADES REGULADORAS FDA Reconoce la Farmacogenómica como una oportunidad de identificar nuevos biomarcadores que determinen el proceso de desarrollo de fármacos Food & Drug Administration. Innovation or stagnation: challenge and opportunity of the critical path to new medical product. Food &Drug Administration. Guidance for Industry Pharmacogenomic Data Submissions. EMA Use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal products. Reflection paper on co-development of pharmacogenomic biomarkers and assays in the context of drug development. Reflection paper on methodological issues with pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical development and patient selection. Key aspects for the use of pharmacogenomic methodologies in the pharmacovigilance evaluation of medicinal products. EMA/CHMP/37646/2009 Adopted Guideline. EMA/CHMP/641298/2008 Draft Guideline. EMA/CHMP/446337/2011 Draft Guideline. EMA/CHMP/917570/2011 Concept Paper.

22 Biomarcadores y Regulación EMA Proceso Informal Regulador Proceso para la Cualificación y Validación de Biomarcadores. Consejo Formal Regulador Cooperación Internacional EMA- FDA VGDS-Evaluadores Reuniones y Procesos de Validación y Cualificación FDA-EMA Joint Voluntary Genomic Data Submission

23 Biomarcadores y Regulación EMA Proceso Informal Regulador Proceso para la Cualificación y Validación de Biomarcadores. Consejo Formal Regulador Cooperación Internacional EMA- FDA VGDS-Evaluadores Reuniones y Procesos de Validación y Cualificación FDA-EMA Joint Voluntary Genomic Data Submission FDA Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels 78.htm

24 ESTRATEGIAS DE ESTUDIO EN FARMACOGENÉTICA Genes Candidatos Selección de los genes de interés relacionados funcionalmente, basándose en la Farmacología y Farmacocinética del Fármaco. Ventajas: proporciona una asociación más significativa biológicamente. Inconvenientes: riesgo de obviar genes importantes. Genome-Wide Associations Studies (GWAS) Análisis del Genoma Completo (expresión y SNPs). Ventajas: identifica nuevas asociaciones. Inconvenientes: riesgo de falsos positivos. Es difícil analizar el significado biológico. Necesidad de Replicación en poblaciones independientes: sólo las asociaciones farmacogenéticas documentadas en diferentes poblaciones pueden trasladarse a la práctica clínica.

25 Herramientas útiles: PharmGKB

26 PharmGKB: NIVEL DE EVIDENCIA Level 1A Annotation for a variant-drug combination in a CPIC or medical society-endorsed PGx guideline, or implemented at a PGRN site or in another major health system. Level 1B Annotation for a variant-drug combination where the preponderance of evidence shows an association. The association must be replicated in more than one cohort with significant p-values, and preferably will have a strong effect size. Level 2A Annotation for a variant-drug combination that qualifies for level 2B where the variant is within a VIP (Very Important Pharmacogene) as defined by PharmGKB. The variants in level 2A are in known pharmacogenes, so functional significance is more likely. Level 2B Annotation for a variant-drug combination with moderate evidence of an association. The association must be replicated but there may be some studies that do not show statistical significance, and/or the effect size may be small. Level 3 Annotation for a variant-drug combination based on a single significant (not yet replicated) or annotation for a variant-drug combination evaluated in multiple studies but lacking clear evidence of an association. Level 4 Annotation based on a case report, non-significant study or in vitro, molecular or functional assay evidence only.

27 FDA: Ficha Técnica 53 fármacos- FDA Fármaco Enfermed ad Metotre xato Leucemia Linfoma Artritis Reumatoi de Leucemia Linfoma Nivel de Evidenc ia Gen SNP Tipo Guías de dosificación 1B MTHFR rs Toxicidad NO Efecto AA: mayor riesgo y una mayor severidad de la mucositis 2B ATIC rs Efectividad NO Mayor respuesta: CC>CT>TT 2B MTRR rs Toxicidad NO AA (pediátricos): - Menor riesgo de toxicidad - disminución de la actividad catalítica de TYMS en linfoblastos

28 Metotrexato Gen/Polimorfismo rs Genotipo MTHFR677 rs Genotipo TT/CT: mayor riesgo de efectos adversos. MTHFR1298 rs Genotipo CC: mayor riesgo de desarrollar efectos adversos comparado con AC o AA. Genotipo CC/AC: mayor probabilidad de desarrollar respuesta clínica. RFC1-80 rs Genotipo GG/AG: menor mejoría de los síntomas. ABCB1 C3435T rs Genotipo CT: respuesta pobre, comparado con los pacientes con genotipo CC. Genotipo TT: mayor riesgo de desarrollar toxicidad.

29 AA/AT: - deficiencia completa de DPYD CRC 1A rs Toxicidad - disminución del aclaramiento de fármacos 5-FU - mayor riesgo y severidad de toxicidad, en particular diarrea Fluorouracilo Análogos FU Capecitabina SÍ DPYD Neoplasias 1A rs Toxicidad Neoplasias 1A rs Toxicidad Neoplasias 2A rs Toxicidad NO CT/TT: - deficiencia completa de DPYD - riesgo de toxicidad grave o mortal AC/CC: - deficiencia parcial/completa DPYD - mayor riesgo y severidad de toxicidad CC/CT: mayor riesgo de toxicidad severa CRC 2A MTHFR rs Efectividad NO TT: menor respuesta

30 DPYD: Toxicidad a Capecitabina y 5-FU Polimorfismos Genéticos DPYD rs rs rs Nivel de Evidencia: 1A TOXICIDAD SEVERA A CAPECITABINA Y FLUOROPIRIMIDINAS Polimorfismo Genético Genotipo Efecto: Deficiencia de DPYD rs IVS14 + 1G>A DPYD*2A, DPYD*2 B AA/AG rs Asp949Val AA/AT rs DPYD*13 CC/AC Los pacientes con este genotipo pueden presentar riesgo grave o incluso mortal de toxicidad a fármacos basados en fluoropirimidinas cuando son tratados con quimioterapia. Los pacientes con este genotipo pueden presentar riesgo de toxicidad severa a fármacos basados en fluoropirimidinas cuando son tratados con quimioterapia.

31 Fluorouracilo Oxaliplatino CRC 2A GSTP1 rs1695 Efectividad NO GG>AG>AA: mejor respuesta Fluorouracilo Cisplatino Paclitaxel Oxaliplatino Ciclofosfamida Neoplasia s 2B TP53 rs Efectividad Toxicidad NO CC: - Menor riesgo de toxicidad - Mayor supervivencia

32 Irinotecan Cetuximab Gemcitabin a Neoplasia s NSCLC CRC Mesotelio ma Neoplasia s Pancreátic as UGT1A1*28: 7 repeticiones TA 2A UGT1A1 rs Toxicidad SÍ Mayor riesgo de neutropenia, diarrea o astenia 2B SEMA3C rs Toxicidad NO CC/CT: aumento de la gravedad de la neutropenia 2B C8orf34 rs Toxicidad NO CC/CG: aumento de la gravedad de la diarrea 2B FCGR3A rs Efectividad NO AA/AC: mejor respuesta 2B EGF rs Efectividad NO GG: mejor respuesta 2B CDA rs Toxicidad NO AC/CC: - mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal - mayor riesgo de neutropenia

33 Compuestos de Pt Neoplasias Trastuzumab Carcinoma Mama Tamoxifeno Carcinoma Mama 2B XRCC1 rs25487 Efectividad Toxicidad NO 2B ERCC1 rs11615 Efectividad Toxicidad NO 2B FCGR2A rs Efectividad NO 2B FCGR3A rs Efectividad NO 2A CYP2D6 rs Efectividad Toxicidad SÍ CC: - Mayor supervivencia - Mayor riesgo de neutropenia grave AA/AG: - mayor riesgo de toxicidad - menor supervivencia AA: - mejor respuesta - mayor supervivencia libre de progresión CC: - mejor respuesta - mayor supervivencia libre de progresión TT: - mayor riesgo de recidiva - menor gravedad de los sofocos

34 LABORATORIO DE FARMACOGENÉTICA, Servicio de Farmacia, Hospital General Universitario Gregorio Marañón Polimorfismos oncológicos analizados a nivel asistencial ID Gen Polimorfismo Medicamento Efecto rs DPYD *2A rs DPYD 2846A>T rs DPYD *13 Capecitabina 5-Fluorouracilo Tegafur Capecitabina 5-Fluorouracilo Tegafur Capecitabina 5-Fluorouracilo Tegafur Toxicidad Toxicidad Toxicidad rs UGT1A1 *28 Irinotecan Toxicidad rs TPMT Mercaptopurina Toxicidad rs TPMT Mercaptopurina Toxicidad rs TPMT Mercaptopurina Toxicidad

35

36

37 APLICACIÓN DE LA FARMACOGENÉTICA EN ESPAÑA Javier Milara Payá: PharmD, PhD Investigador Miguel Servet ;ISCIII Servicio de Farmacia CHGUV Grupo PkGen

38 La FG es una realidad Hospitalaria en España? Quién realiza actualmente pruebas farmacogenéticas en el S.N.S? Existe una gran heterogeneidad en la aplicación de la Farmacogenética Clínica S. Diagnóstico Genético S. Análisis Clínicos S. Anatomía Patológica Cada Servicio clínico los de su especialidad S. Farmacia Hospitalaria S. Microbiología S. Externos o Independientes

39 Cúal es el posicionamiento actual del Farmacéutico Hospitalario en la Farmacogenética Clínica? Atribuciones clásicas del Farmacéutico Hospitalario Evolución técnica Participación en la dosificación/ indicación basadas en informes farmacogenéticos

40 Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales 32 Centros Hospitalarios Nacionales Encuestados CHU de Vigo CHU Santiago de Compostela CHU A Coruña HGU. Gregorio Marañón F. Jimenez Diaz HU Getafe HCU Salamanca F. Onkologikoa San Sebastián H de Gorliz CU de Navarra F. de l Espirit Sant HU Joan XXIII HC Alt Penedés H de la Santa Creu i Sant Pau H S Joan de Déu-Esplugues HU Dr. Josep Trueta-Girona CS Parc Taulí Sabadell HC de Barcelona H Sant Pau i Santa Tecla H. Clinic Barcelona H. La Fe CHGU Valencia H Dr. Peset HG Alicante HG. Castellon H. Arnau de Vilanova H. clínico H. Reina Sofía H.U. Virgen de las Nieves HGU Reina Sofía H. Santa María del Rosell HU Nuestra Señora de Candelaria

41 Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales SF que SI realizan FG asistencial o en investigación (o bien está proyectada en un futuro) SF que NO realizan FG asistencial o en investigación CHU de Vigo CHU Santiago de Compostela CHU A Coruña HGU. Gregorio Marañón F. Jimenez Diaz (S. genética) HU Getafe HCU Salamanca F. Onkologikoa San Sebastián H de Gorliz CU de Navarra F. de léspirit Sant HU Joan XXIII HC Alt Penedés H de la Santa Creu i Sant Pau H S Joan de Déu-Esplugues HU Dr. Josep Trueta-Girona CS Parc Taulí Sabadell HC de Barcelona H Sant Pau i Santa Tecla H. Clinic Barcelona H. La Fe CHGU Valencia H Dr. Peset HG Alicante HG. Castellón H. Arnau de Vilanova H. Clínico H. Reina Sofía H.U. Virgen de las Nieves HGU Reina Sofía H. Santa María del Rosell HU Nuestra Señora de Candelaria

42 Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales Total Servicios de Farmacia participantes n= 32 Encuestas contestadas CON actividad FG n= 17 Encuestas contestadas SIN actividad FG n= 15 Servicios de Farmacia con actividad asistencial/ investigadora n= 7 Servicios de Farmacia con actividad investigadora n= 7 Servicios de Farmacia con actividad futura n= 3

43 Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales Tipo de Fármaco analizado en la actividad Asistencial % Servicios de Farmacia Fármaco = nº de hospitales 10% 7% 10% 14% 3% 7% 21% 10% 4% 4% 7% 3% Abacavir = 2 Acenocumarol = 3 Antiretrovirales = 1 Antidepresivos/ antipsicóticos = 1 Azatioprina/ 6-MP = 2 Efavirenz/ nevirapina = 1 5-FU = 6 Irinotecan = 3 Metotrexato = 2 PegInt/ RBV = 3 Tacrolimus = 4 Tamoxifeno = 1

44 Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales AZATIOPRINA/ 6-MP Eichelbaum et al., Annu. Rev. Med :

45 Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales Mayo Number Frequency Subjects Alleles *1 *3A *3C Caucasican Study Chinese Aberdeen Study* Caucasican Chinese *Collie-Dugid et al., Pharmacogenetics 9:37-42, 1999 Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento TPMT*2, *3A, *3C: Disminución de dosis/ retirada de medicación SF. CHU. A Coruña SF. HGU. Gregorio Marañón SF. HUP. La Fe RT-PCR a tiempo real; MicroarraysSequenom

46 Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales 5-Fluoracilo/ capecitabina El riesgo de toxicidad se encuentra asociado a variaciones en los genes DPYD y TYMS DPYD = DPD (Dihydropyrimidine Dehydrogenase) TYMS = TS (Thymidylate Synthase) 85% Estudio Pacientes Grado de toxicidad global 3-4 DPYD y grado de toxicidad 3-4 DPYD y toxicidad riesgo relativo Morel n = 487 9% 60% 7-fold Schwab n = % 50% 3-fold Estudio Pacientes Grado de toxicidad global 3-4 TYMS y grado de toxicidad 3-4 TYMS y toxicidad riesgo relativo Meta analysis n = % 52% 2.5 fold Schwab n = % 22% 1.4 fold JCO. 2008;26(13):

47 Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales Más de 40 variaciones diferentes en DPYD dan lugar a la deficiencia de DPD. - Las más frecuentes son IVS14+1 G>A, D949V, y I560S Variaciones en TYMS 2R/2R 2R/3R 3R/3R 4R 1 de cada 4 individuos presentan una variación que incrementa el riesgo de toxicidad relacionada con 5-FU DPYD 5% TYMS 15-20% Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento Variaciones DPYD + variaciones TYMS: Disminución de dosis hasta el 50% SF. H. de la Santa Creu i Sant Pau SF. CHU. Santiago de Compostela SF. HU. Virgen de las Nieves SF. HGU. Gregorio Marañón SF. HCU. Salamanca SF. HUP. La Fe Secuenciación, RT-PCR a tiempo real, sequenom Mol Cancer Ther (11): Pharmacogenomics J (1): Mol Cancer Ther (11):

48 Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales Irinotecan: CPT11 Variaciones en UGT1A1 (UGT1A1*28: A(TA)7) directamente relacionadas con la elevación plasmática prolongada de SN-38 dando lugar a efectos mielosupresores

49 Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales FDA aprueba el test en diciembre, Todavía no se sabe con certeza que dosis administrar Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento Variaciones UGTA1A1*28: Disminución de dosis de hasta el 50% SF. CHU de Vigo SF. CHU. Santiago de Compostela SF. HGU. Gregorio Marañón SF. HCU de Salamanca SF. H. de la Santa Creu i Sant Pau RT-PCR a tiempo real, PCR convencional,

50 Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales Metotrexato MTHFR, 677C>T y 1298A>T; disminución de niveles y actividad de MTHFR : aumento toxicidad de MTX Fenotipo activo: 677 CC AA 677 CT AA 677 CC AT Fenotipo inactivo: 677 TT TT 677 CT AT Nat Rev Rheumatol Aug 9;7(9):537-50

51 Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento En tratamiento de Leucemia Linfoblastica aguda: protocolo ALL/SHOP administracíón de 5mg/m 2 en MTHFR WT, y reducción de dosis a 3mg/m 2 en homocigotos 677T y 1298C en la fase de consolidación En tratamiento de la Artritis Reumatoide: los portadores de alelos no mutados de MTHFR pueden beneficiarse de aumento de dosis de MTX antes del cambio a biológicos Servicio de Farmacia del H. Reina Sofía Servicio de Farmacia del HU. Virgen de las Nieves SF. HUP. La Fe RT-PCR a tiempo real, PCR convencional, sequenom The Pharmacogenomics Journal (2012) 12,

52 Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales TAMOXIFENO Los estudios del Breast International Group (BIG-1-98) y ATAC, sugieren que el test CYP2D6 no tiene valor en la práctica clínica ESTUDIOS POSITIVOS N HR P Bijl Goetz Kiyotani 2008/ <.001 Newman Ramon >1.02 Schroth Schroth Xu ESTUDIOS NEGATIVOS N HR P Dezentje NS Toyamo NS Okishiro Nowell Nowell Wegman <1.055 Wegman <1 NS The Pharmacogenomics Journal , 1 11 J Natl Cancer Inst : J Natl Cancer Inst :

53 Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales Tiempo libre de recaída; CYP2D6 Goetz, 2005 Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento Variaciones CYP2D6 en su genotipo metabolizador lento; Probable riesgo de recaida antes de los 5 años en mujeres potmenopáusicas tratadas con tamoxifeno SF. HGU. Gregorio Marañón SNaPshot, PCR y electroforesis

54 Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales Principales técnicas de análisis utilizada por los Servicios de Farmacia encuestados

55 Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales GRUPO COORDINADOR Hospital de S. Juan de Dios de Barcelona: Rosa Farré Hospital Reina Sofia de Córdoba: MªDolores Aumenté Clínica Universidad de Navarra: Azucena Aldaz Hospital Clinic de Barcelona: Dolors Soy Hospital La Fé de Valencia: Remé Marqués Hospital General de Alicante: Patricio Más Hospital Juan Canalejo de A Coruña: María Outeda Hospital General de Valencia: Javier Milara H.G.U Gregorio Marañón: Marisa Martin Barbero Hospital Universitario Santa Lucía: Mari Sergia García Simón H. Universitario Río Hortega de Valladolid: Rosendo Almendros Muñoz El grupo o comité coordinador es el responsable de establecer las líneas estratégicas de trabajo y coordinar las diferentes actividades que desarrolle el grupo así como definir la filosofía de actuación en la que se basen dichas actividades

56 Problemas financiación? EQUIPOS BÁSICOS MARCA PRECIO Termociclador App.Biosystems 4250 Sistema de Electroforesis Bio-Rad 2400 Visualizador UV y Sistema Documentación Imágenes Bio-Rad 4200 Cabina de Flujo Laminar Bioair 2700 Pack Pipetas Automáticas Eppendorf 1000 Termobloque Eppendorf 2700 Centrífuga refrigerada microtubos Eppendorf 4000 Cuantificación DNA Nanodrop* Reactivos Generales (Inversión Inicial) Fungible 3000 Reactivos Generales de Laboratorio 2000 Kit Extracción DNA (250 muestras) Qiagen 1200 Reactivos Específicos dependiendo del método de determinación: RFLP Enzimas de Restricción (1 x cada polimorfismo) 300 SECUENCIACIÓN Purificación de muestras (200 muestras) 300 Reacción de Secuenciación (100 muestras) 1200 Real Time Equipo** Kit para cada polimorfismo (300 muestras) 500 Servicio Externo de Genotipado-Arrays 1 muestra 250

57 Problemas financiación? EQUIPOS BÁSICOS MARCA PRECIO Termociclador App.Biosystems 4250 Sistema de Electroforesis Bio-Rad 2400 Visualizador UV y Sistema Documentación Imágenes Bio-Rad Cabina de Flujo Laminar Bioair 2700 Pack Pipetas Automáticas Eppendorf 1000 Termobloque Eppendorf 2700 Centrífuga refrigerada microtubos Eppendorf 4000 Cuantificación DNA Nanodrop* Reactivos Generales (Inversión Inicial) Fungible 3000 Reactivos Generales de Laboratorio 2000 Kit Extracción DNA (250 muestras) Qiagen 1200 Reactivos Específicos dependiendo del método de determinación: RFLP Enzimas de Restricción (1 x cada polimorfismo) 300 SECUENCIACIÓN Purificación de muestras (200 muestras) 300 Reacción de Secuenciación (100 muestras) 1200 Real Time Equipo** Kit para cada polimorfismo (300 muestras) 500 Servicio Externo de Genotipado-Arrays 1 muestra 250

58 Problemas financiación. Estudio genético Imipramina. 1,88292 Otras alternativas. Número bajo de pacientes.

59 Problemas financiación. Terapias de alto impacto económico. Evitar ingresos hospitalarios. Minimizar toxicidad.

60 PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE

61 SNPs/Genes en la terapia combinada de MTX y terapia biológica Artritis Reumatoide Pacientes con AR en tratamiento con MTX con menor respuesta Genotipo TT en el polimorfismo C677T Genotipo CC en el polimorfismo C677T Inicio terapia biológica. Aumento dosis MTX.

62 SNPs/Genes en la terapia combinada de Metotrexate y terapia biológica Artritis Reumatoide Pacientes con AR en tratamiento con MTX sin respuesta Genotipo CC en el polimorfismo C677T Aumento dosis MTX. Coste terapia biológica /paciente/año. Coste de la determinación 5.

63 Tipos de Informes

64 Tipos de Informes

65 Tipos de Informes

66 PACIENTES CON HEPATITIS C

67 Predicción de efectividad Hepatitis C Pacientes con genotipo CC de la IL28B el tratamiento prescrito es P-IFN y RIB Pacientes Naive Pacientes con genotipo TT o CT de la IL28B el tratamiento prescrito es P-IFN y RIB e IP.

68 Predicción de efectividad Hepatitis C Pacientes Naive 40% Pacientes con genotipo CC de la IL28B el tratamiento prescrito es P-IFN y RIB Se pretende iniciar 4 pacientes por mes con triple terapia. Se evitará el inicio de la triple terapia a 19 pacientes, lo que supone un ahorro /año. Coste de la determinación 20.

69 COLABORACIÓN - PUENTES POSICIONAMIENTO DE FÁRMACOS MEJOR ACCESO A NUEVOS FÁRMACOS RESULTADOS EN SALUD GASTAR MENOS TIEMPO MEDICINA PERSONALIZADA PREDICCIÓN RESPUESTA EFICIENCIA SEGURIDAD MENOR RIESGO PRESUPUESTO

70 Unidad de Farmacogenética HUVN 2007 Creación de la Unidad de Farmacogenética del HUVN OBJETIVOS Optimizar la farmacoterapia de los pacientes tratados: selección de pacientes cuyo tratamiento va a ser más efectivo reducción de la probabilidad de efectos adversos Reducción del gasto farmacéutico Implantación del uso de los marcadores farmacogenéticos clínicos para mejorar la monitorización de terapias de rutina en el Hospital Universitario Virgen de las Nieves

71 Recursos Humanos

72 Recursos Humanos Dr. Miguel Ángel Calleja Hernández. Dra. Marisa Cañadas Garre. Apoyo Científico-Técnico de la Unidad de FG Doctorandos: Desirée González Callejas Cristina Pérez Ramírez Elena Puerta García Adela Madrid Paredes Mª del Mar Maldonado Montoro Jesús Pérez Morales Francisco Javier Orantes Casado de Amezúa Colaboradores Post-doctorales : Enrique Jiménez Varo ejimenezvaro@gmail.com Dra. Clarice Chemello Universidad Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brasil Dr. Cristian Plaza Plaza Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, Chile Dra. Karen Rojo Venegas Personal en Formación y Rotación

73

74 UFG-Asistencia Clínica

75 UFG-Asistencia Clínica

76 UFG-Asistencia Clínica

77 UFG-Asistencia Clínica

78

79

80 Pacientes Polimedicados Enzimas Metabolizadoras Fase I Cyt P450: Metabolismo 25-30% fármacos CYP3A CYP2D6 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 Transportadores ABCB1 Receptores ADRB1 ADRB2 AGTR1 BDKBR2 DRD3 GRIN2B HTR2A ADRB1 ADRB2 Enzimas Metabolizadoras Fase II GSTM1 GSTM3 GSTP1 GSTT1 NAT2 Varios ADD1 AGT BCHE COMT DPYD ERCC2 IL10 MTHFR TNF TYMS VKORC1

81 Líneas de Investigación Subproyectos dentro de la línea de marcadores farmacogenéticos Oncología Nefrología Estudio farmacogenético comparativo de polimorfismos de las estructuras moleculares implicadas en la resistencia a fármacos en líneas celulares progenitoras de cáncer de mama, colon y melanoma. Determinación de polimorfismos y variabilidad genética interindividual de estructuras moleculares involucradas en procesos farmacodinámicos y farmacocinéticos, analizando dianas específicas de fármacos, transportadores y receptores, y asociándolos con la respuesta a fármacos. Monitorización de fármacos inmunosupresores para trasplante renal Seguimiento farmacoterapéutico y estudio farmacogenético de los polimorfismos involucrados en la respuesta a cinacalcet en los pacientes diagnosticados de Hiperparatioridismo secundario. Analisis farmacogenético de los polimorfismos de los genes con posible impacto clínico para enfermos renales: CYP3A5, ABCB1, CASR, VDR, DBP, MTHFR y RFC1. Reumatología Desarrollo e implementación de un servicio de Farmacogenética para pacientes con Artritis Reumatoide. influencia de los polimorfismos TNF-α G308A (rs ); TNF-α C857T (rs ), IL-10 involucrados en la respuesta y/o toxicidad de la terapia de los pacientes con Artritis Reumatoide con adalimumab y etanercept y FAME Toxicología Monitorización de pacientes adictos a opiáceos incluidos en el programa PEPSA complementado con estudio farmacogenético: Determinar la relación entre la dosis y el perfil genético de cada individuo. Incluir parámetros farmacogenéticos, junto con otros parámetros clínicos para la toma de decisiones al final del tratamiento con metadona y la diacetilmorfina ajustado a cada paciente. Osteoporosis "Validación clínica de posibles polimorfismos en la genética de osteoporosis y la respuesta a los fármacos antiresortivos Estudios de los polimorfismos genéticos involucrados en la respuesta al tratamiento con alendronato, calcio y vitamina D usada en farmacoterapia de pacientes con fractura de cadera

82 Líneas de Investigación Desarrollo e implementación de un servicio de Farmacogenética para pacientes con Artritis Reumatoide. Seguimiento farmacoterapéutico de pacientes con artritis reumatoide complementado con un estudio farmacogenético. Predicción de toxicidad a Metotrexato en pacientes con Artritis Reumatoide.

83 Líneas de Investigación Validación clínica de posibles polimorfismos en genética de osteoporosis y la respuesta a los fármacos antiresortivos.

84 Líneas de Investigación Validación clínica de posibles polimorfismos en genética de osteoporosis y la respuesta a los fármacos antiresortivos.

85 Líneas de Investigación Monitorización de fármacos inmunosupresores para transplante renal.

86 Líneas de Investigación Estudio farmacogenético comparativo de polimorfismos de las estructuras moleculares implicadas en la resistencia a fármacos en líneas celulares progenitoras de cáncer de mama, colon y melanoma.

87 SNPs/Genes en las terapias Oncológicas 1. Proyecto piloto Anticuerpos Monoclonales- Ensayos clínicos K-ras, TYMS, TPMT, ABCB1, XRCC 2.- Proyectos en colaboración con IBIMER: Búsqueda de Quimioresistencia a terapias oncológicas con 5-FU y derivados O-N_Acetales: P53, PKR, TYMS 2.2- Marcadores Farmacogenéticos en Células Stem de Cancer (CSC) ABCG2 3.- Proyecto comparativo con pacientes de cáncer de tiroides VDR (BsmI; FokI; Cdx2; ApaI)

88 Líneas de Investigación Seguimiento farmacoterapéutico y estudio farmacogenético en pacientes con fibrilación auricular no valvular en Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Desarrollo de un algoritmo farmacogenético en pacientes anticoagulados que reciben dosis estables de acenocumarol en el Complejo Hospitalario de Granada. Farmacogenética en patologías infecciosas: VIH y VHC.

89 Líneas de Investigación Detección de marcadores genéticos implicados en la respuesta y toxicidad al tratamiento en pacientes de cáncer de pulmón no microcítico. Valor predictivo y pronóstico de la detección de mutaciones genéticas en sangre de pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón no microcítico avanzado Farmacogenética del cáncer de colon metastásico en pacientes tratados con 5FU y anticuerpos monoclonales. Detección de marcadores genéticos implicados en la resistencia al tratamiento con trastuzumab y lapatinib en pacientes con cáncer de mama her-2 positivo. Heterogeneidad de la mutación BRAF V600E en pacientes con melanoma metastásico.

90 FARMACOGENÉTICA DEL CÁNCER DE COLON EN PACIENTES TRATADOS CON ESQUEMAS DE 5FU Y AC MONOCLONALES ELENA PUERTA GARCÍA UNIDAD DE FARMACOGENÉTICA SERVICIO DE FARMACIA HVN

91 OBJETIVOS Objetivo General Evaluar la influencia de la presencia de marcadores genéticos sobre la toxicidad del tratamiento y la supervivencia de pacientes con CRC. Objetivos Específicos Evaluar los resultados negativos de la medicación (RNM) ocasionados por los distintos esquemas de tratamiento en pacientes con CCR. Calcular la supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) en pacientes con CCR tras la administración de los distintos esquemas de tratamiento. Determinar la presencia de polimorfismos en los genes: TS, UGT1A1 y DPYD en tejido sano de pacientes diagnosticados de CCR. Determinar la presencia de mutaciones en los genes: KRAS, NRAS, ECCR1, ECCR2, XRCC1, p53, BRAF y PIK3CA y la pérdida de PTEN en tejido tumoral de pacientes diagnosticados de CCR. Evaluar la influencia de alteraciones genéticas en la toxicidad de los distintos esquemas de tratamiento. Evaluar la influencia de alteraciones genéticas en la SLP y SG pacientes con CCR.

92 METODOLOGÍA GEN ALTERACIÓN SNP/MUTACIÓN TÉCNICA FÁRMACO KRAS Mutaciones CODONES 12/61 Real Time PCR NRAS Mutaciones CODONES 12/13/61 Secuenciación BRAF Mutación T1799A Real Time PCR Cetuximab Panitumumab Cetuximab Panitumumab Cetuximab Panitumumab p53 Mutaciones Exones Secuenciación PIK3CA Mutaciones c.1624g>a (E542K) c.1633g>a (E545K) c.1633g>c (E545Q) c.1634a>c (E545A) c.1634a>g (E545G) c.1634a>t (E545V) c.1636c>g (Q546E) c.1636c>a (Q546K) c.1637a>t (Q546L) c.1637a>c (Q546P) c.1637a>g (Q546R) c.1645g>a (D549N) c.3140a>t (H1047L) Secuenciación Cetuximab Panitumumab c.3140a>g (H1047R)

93 GEN ALTERACIÓN SNP/MUTACIÓN TÉCNICA FÁRMACO DPYD SNPs rs Real Time PCR 5FU rs TS SNPs rs UTR VNTR VNTR 5FU 2R, 3Rc, 3Rg ERCC1 SNPs rs11615 rs RFLP Oxaliplatino ERCC2 SNPs rs rs13181 RFLP 5FU Oxaliplatino XRCC1 SNPs rs rs25487 RFLP Oxaliplatino GSTP1 SNPs rs1695 Real Time PCR 5FU Oxaliplatino rs UGT1A1 SNPs rs Secuenciación Irinotecan rs MSI BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 y NR-27 Inestabilidad de Microsatélites 5FU PTEN Pérdida expresión IHQ Cetuximab

94 DETECCIÓN DE MARCADORES GENÉTICOS IMPLICADOS EN LA RESPUESTA Y TOXICIDAD AL TRATAMIENTO EN PACIENTES DE CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO

95 HIPÓTESIS La identificación de marcadores genéticos permite predecir la efectividad y seguridad al tratamiento con EGFR-TKI o quimioterapia basada en platinos en pacientes diagnosticados con NSCLC OBJETIVOS 1. Objetivo General Evaluar la influencia de la presencia de marcadores genéticos sobre la mejora del estado de salud de los pacientes diagnosticados con NSCLC, desde el punto de vista clínico, humanístico, social y económico.

96 METODOLOGÍA MÉTODO: Estudio de cohortes observacional prospectivo. POBLACIÓN: Pacientes diagnosticados de NSCLC procedentes del HUVN sometidos a estudio mutacional de EGFR, en tratamiento con quimioterapia basada en platinos, o con EGFR-TKI. TAMAÑO MUESTRAL: 212 pacientes con EGFR no mutado 44 pacientes con EGFR mutado Total: 256 pacientes en el estudio VARIABLES 1. Supervivencia: Supervivencia Global Supervivencia libre de enfermedad hasta el final del estudio. 2. Respuesta: Respuesta Completa/ Respuesta Parcial/ No respuesta. 3. Toxicidad: Nu mero de PRM y RNM.

97 MUTADO EGFR-TKI

98 MUTADO EGFR-TKI HER2

99 MUTADO EGFR-TKI HER2

100 MUTADO EGFR-TKI HER2

101 MUTADO EGFR-TKI HER2

102 MUTADO EGFR-TKI HER2

103 MUTADO EGFR-TKI HER2 PTEN

104 MUTADO EGFR-TKI HER2 PTEN

105 MUTADO EGFR-TKI HER2 PTEN FUSIONES ALK ROS-1 RET

106 MUTADO Polimorfismos - EGFR HER2 - ABCG2 - CYP3A5 - CYP3A4 - CYP2D6 EGFR-TKI PTEN FUSIONES ALK ROS-1 RET

107

108 VALOR PREDICTIVO Y PRONÓSTICO DE LA DETECCIÓN DE MUTACIONES GENÉTICAS EN SANGRE DE PACIENTES DIAGNOSTICADOS CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO AVANZADO.

109 Sangre: Suero y plasma Aumentos de los niveles circulantes de ácidos nucleicos en la sangre reflejan procesos patológicos. Necrosis Apoptosis Lisis de micrometastasis Liberación activa de DNA

110 Sangre: Plaquetas Las células tumorales secretan microvesiculas, que son internalizadas por plaquetas. De esta manera el RNA tumoral es transferido a las plaquetas. Las plaquetas pueden proporcionar al igual que el suero y el plasma un marcador no invasivo para la detección de mutaciones en células tumorales. Nilsson R et al, 2011

111

112

113

114

115

116

117 Seguimiento de un paciente: Progresión de la enfermedad Hombre de 38 años con carcinoma de pulmón no microcítico, EGFR mutado delección exon 19 ( ELREA) multiples metastasis incluidas pulmonares. Exitus 18/07/2012.

118 Seguimiento de un paciente: Progresión de la enfermedad Hombre de 38 años con carcinoma de pulmón no microcítico, EGFR mutado delección exon 19 ( ELREA) multiples metastasis incluidas pulmonares. Exitus 18/07/2012.

119 Seguimiento de un paciente: Progresión de la enfermedad cf-dna identificado en plasma, suero y plaquetas supone un papel potencial como marcador molecular en la valoración del pronóstico de los pacientes, prediciendo y monitorizando la respuesta a la terapia, Hombre de 38 años con carcinoma de pulmón no microcítico, EGFR mutado delección exon 19 ( ELREA) multiples metastasis incluidas pulmonares. Exitus 18/07/2012. así como en la identificación de enfermedad residual oculta

120 Metodología Diseño del estudio: Estudio de observacional prospectivo. Población de estudio: NSCLC con estadio IIIB o IV Quimioterapia basada en platinos Terapia dirigida. Tamaño Muestral: 128 pacientes con EGFR no mutado 64 pacientes con EGFR mutado Total: 142 pacientes en el estudio Variables 1. Supervivencia: Supervivencia Global Supervivencia libre de enfermedad hasta el final del estudio. 2. Respuesta: Respuesta Completa/ Respuesta Parcial/ No respuesta.

121 Metodología Métodos para la medidas de las variables Seguimiento de los pacientes Control evolutivo de los pacientes: 12 meses. Estatus del marcador genético: Diagnóstico (antes del tratamiento). Mes de tratamiento. Evaluación de la respuesta durante las citas consecutivas donde el oncólogo evalúa la progresión (6 y 12 meses). de la enfermedad (6 y 12 meses). DIAGNOSTICO 1 MES 6 MES 12 MESES

122 DETECCIÓN DE MARCADORES GENÉTICOS IMPLICADOS EN LA RESISTENCIA AL TRATAMIENTO CON TRASTUZUMAB Y/o LAPATINIB EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA HER-2 POSITIVO Adela Madrid Paredes Unidad Farmacogenética H.U. Virgen de las Nieves (Granada)

123 HIPÓTESIS y JUSTIFICACIÓN MARCADORES GENÉTICOS RESISTENCIA TRASTUZUMAB y LAPATINIB

124 HIPÓTESIS y JUSTIFICACIÓN MARCADORES GENÉTICOS RESISTENCIA TRASTUZUMAB y LAPATINIB Vía de señalización de los receptores EGFR y Her-2: PI3KCA AKT1 PTEN FCGR2A FCGR3A FGFR1 MACC1

125 HIPÓTESIS y JUSTIFICACIÓN MARCADORES GENÉTICOS RESISTENCIA TRASTUZUMAB y LAPATINIB Vía de señalización de los receptores EGFR y Her-2: PI3KCA AKT1 PTEN FCGR2A FCGR3A FGFR1 MACC1 respuesta individual al fármaco, prescripción individualizada del tratamiento más efectivo selección de pacientes con mayor probabilidad de respuesta

126 HIPÓTESIS y JUSTIFICACIÓN MARCADORES GENÉTICOS RESISTENCIA TRASTUZUMAB y LAPATINIB Vía de señalización de los receptores EGFR y Her-2: PI3KCA AKT1 PTEN FCGR2A FCGR3A FGFR1 MACC1 respuesta individual al fármaco, prescripción individualizada del tratamiento más efectivo selección de pacientes con mayor probabilidad de respuesta

127 HIPÓTESIS y JUSTIFICACIÓN MARCADORES GENÉTICOS RESISTENCIA TRASTUZUMAB y LAPATINIB Vía de señalización de los receptores EGFR y Her-2: PI3KCA AKT1 PTEN FCGR2A FCGR3A FGFR1 MACC1 respuesta individual al fármaco, prescripción individualizada del tratamiento más efectivo selección de pacientes con mayor probabilidad de respuesta MEJORAR LA EFICIENCIA DEL SISTEMA SANITARIO

128 METODOLOGÍA Estudio observacional retrospectivo. Complejo Hospitalario Granada. Todas las pacientes tratadas hasta Estudio de Petrelli et al, en el que el porcentaje de resistencia al trastuzumab es del 45-62% (1), asumiendo un 10% por las posibles pérdidas, la muestra debe ser de 157 pacientes. Criterios de Inclusión: Edad 18 años. Sexo femenino. Diagnóstico de cáncer de mama Her-2 positivo por las técnicas de Herceptest o FISH. Haber recibido tratamiento con trastuzumab y/o lapatinib. Criterios de exclusión: No disponibilidad de muestra de tejido. Historia clínica no disponible para realizar el seguimiento. Hipersensibilidad al trastuzumab o lapatinib. Metástasis/neoplasia primaria de otro origen. Disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxigeno. Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Ghilardi M, Barni S. Neoadjuvant chemotherapy and concomitant trastuzumab in breast cancer: a pooled analysis of two randomized trials. Anticancer Drugs Feb;22(2):

129 Variables Dependientes Resistencia SG y SLP. Respuesta: Completa/Parcial/No respuesta. Independientes Socio-demográficas: Edad, Nuliparidad, Edad menarquía, edad menopausia, antecedentes familiares de CM. Relativas a la enfermedad: Afectación ganglionar, metástasis, expresión de RE, RP, Ki67 y p53, estadio, tamaño del tumor, grado y tipo histológico. Relativas al tratamiento: Líneas de tratamiento, tratamiento con trastuzumab. Genéticas: Estatus de los marcadores genéticos.

130

131 SNPs/ GENES RELACIONADOS LA TERAPIA CON SUSTANCIAS OPIÁCEAS: OPIOID RECEPTOR GENES OPRM1 OPRD1 OPRK1 A118G C17T C1031G rs C2044A T921 G36T PRINCIPALES GENES DE METABOLIZACIÓN Y TRANSPORTE DE FÁRMACOS: METABOLISM GENES PHASE I PHASE II TRANSPORT CYP1A2 CYP2B6 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4

132 GENOTYPE PHENOTYPE PHENOTYPE PHENOTYPE GEN/SNP DELETION ALLEL PATIENT 1 PATIENT 2 PATIENT 3 W/T Allel 1 Allel 2 OPRM1/A118G AA A A Normal Normal Normal OPRM1/C17T CC C C Normal Normal Normal OPRM1/C2044A CC C C Normal Normal Normal CYP1A2 *1/*1 *1F *1F Normal Increased Normal CYP2B6 G/G G G Normal Normal Normal CYP2D6 *1/*1 *1 *4 Normal Normal Normal CYP2C9 *1/*1 *1 *3 Intermediate Reduced Normal CYP2C19 *1/*1 *1 *2 Normal Intermediate Normal CYP3A4 *1/*1 *1 *1 Normal Normal Normal Las interacciones de la farmacoterapia y de los autoconsumos, podrían originar interacciones con CYP450: Paciente 1: se produciría inhibición competitiva de la CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19 Paciente 2: inhibición competitiva a nivel del CYP3A4 Paciente 3: predomina el efecto inhibidor del CYP3A4 y CYP2D6. Trabajo realizado por Desirée González (DEA)

133 CONCLUSIONES Farmacogenética nos permite aumentar la efectividad y la eficiencia de los tratamientos farmacológicos Farmacogenética nos permite reducir la toxicidad de los tratamientos farmacológicos Excelente campo colaborativo Oncología- Farmacia Hospitalaria Esta colaboración permite la selección de biomarcadores con criterios de uso adecuado del medicamento Existe una gran heterogeneidad en la aplicación de la Farmacogenética Clínica

134 FARMACOGENÉTICA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA Miguel Ángel Calleja Hernández UGC intercentros interniveles Farmacia Granada Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada Vicepresidente SEFH

135 FARMACOGENÉTICA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA Miguel Ángel Calleja Hernández UGC intercentros interniveles Farmacia Granada Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada Vicepresidente SEFH