María Jesús Lamas Complexo Hospitalario de Santiago de Compostela

Transcripción

1 María Jesús Lamas Complexo Hospitalario de Santiago de Compostela

2 Enfermedad, función renal, hepática, edad FACTORES GENÉTICOS VARIACIÓN EN LA RESPUESTA A FÁRMACOS CÉLULA Diana terapéutica Transportadores Metabolismo INTERACCIONES medicamentos,alimentos, herboristería farmacodinamia Farmacoci nética

3 Enfermedad, función renal, hepática, edad FACTORES GENÉTICOS Somáticas, germinales VARIACIÓN EN LA RESPUESTA A FÁRMACOS CÉLULA Diana terapéutica Transportadores Metabolismo INTERACCIONES medicamentos,alimentos, herboristería farmacodinamia Somáticas, tumor Farmacoci nética germinales

4 Farmacogenética: el estudio de variaciones interindividuales en secuencia de DNA relacionadas con respuesta a fármacos. Farmacogenómica: el estudio de variaciones en la expresón de genes relevantes en el tratmiento de la enfermedad (dianas terapéuticas, respuesta a fármacos ).

5 Polimorfismos: variación en secuencia de DNA que ocurre al menos en 1% población SNPs SNP: SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM ATCGGCGTACCTGATTCCGAATCCGTATCG ATCGGCGTACCTGAATCCGAATCCGTATCG 1 cada pb 10 millones SNPs haplotipo SSLPS: STRs (short tandem repeats o microsatélites) VNTRs (variable number tandem repeats)

6 válido Aceptado por comunidad científica como predictor de resultados clínicos o preclínicos. Her2 (HERCEPTIN), Bcr Abl (GLIVEC), CYP2C9/VKORC1 (warfarina), K RAS (cetuximab, panitumumab), UGT1A1 Probablemente válido Parece tener un valor predictivo pero no está ampliamente aceptado Mutaciones EGFR, CYP2D6 para tamoxifeno Exploratorios Generadores de hipótesis VEFG.

7 hipótesis La eficacia de los tratamientos oncológicos es modesta y su toxicidad notable La variabilidad interindividual en respuesta a los fármacos y tolerancia ha sido ampliamente descrita El estudio farmacogenético de los pacientes con cáncer puede contribuir a mejorar los resultados de la quimioterapia tanto en eficacia como en seguridad

8 Eficacia genes enzimas dianas selección Fs (gefinitib, EGFR) SEGURIDAD EXCLUIR DOSIFICAR? HLAs Enzimas metabolizadoras transportadores de Fs Interpretar, orientar Nakamura, N Engl J Med :

9 regulación de la expresión génica Epigenética mirnas

10 Genes y farmacodinamia

11 permission has been given by PharmGKB and Stanford University Association of Variant ABCG2 and the Pharmacokinetics of Epidermal Growth factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer Patients. Cancer Biol Ther Li Jing, et al. Pharmacogenetics of ABCG2 and adverse reactions to gefitinib. J Natl Cancer Inst Cusatis George, et al. Gefitinib modulates the function of multiple ATP binding cassette transporters in vivo. Cancer Res Leggas Markos, et al.

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13 Controvertida asociación con neutropenia y diarrea Dosis distintas, combinaciones diferentes Pacientes patologías diferentes Variables seleccionadas: Toxicidad medida en el 1er ciclo vs peor Neutropenia en nadir vs día siguiente ciclo No estratificado por etnias No se consideran otras variables UGT1A1 Adecuada asociación UGT1A1*28 PK de SN 38

14 Metanálisis neutropenia genotipo (Hoskins, JNCI 2007) Metánalisis neutropeniagenotipo (Hu, CCR 2010) RR 95% CI, p Dosis bajas p=0.003 Dosis medias 2.00 Dosis altas 7.22 RR 95% CI, Dosis bajas Dosis medias Dosis altas

15 Metanálisis HU (CCR 2010)

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17 MTD *1/*1 370 mg/m2 *1/* mg/m2 DLT Diarrea G3/4 Neutropenia G3/4 PK lineal irinotecan SN38 Eficacia: n=44 RR= 43% (19) RR *28 = 65% OR=3.18, 95% CI, , P.03 RR dosis > MTD = 65% OR=4.38, 95% CI, , P.007

18 Otra dosis?, otro tratamiento? Otra monitorización?

19 Metaboliza 25% fármacos Fácilmente inducible, inhibible (IRSS) Codeína morfina Atomoxetina obligatorio

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21 Endoxifen concentration according to CYP2D6 activity Sideras, K. et al. J Clin Oncol; 28: Copyright American Society of Clinical Oncology

22 ESTUDIO DISEÑO N ASOCIACIÓN CYP2D6/RESULTADOS NIVEL EVIDENCIA Goetz et al 2007 Retrosp EC adyuv Schroth et al 2009 EC Retrosp observac Kiyotani et al 2008 Retrosp observacional 67 + Xu et al 2008 Retrosp observacional *Newman et al 2008 Gzlez Santiago et al 2007 Retrosp observacional 68 + Retrosp observacional 84 + Schroth et al 2007 Retrosp observacional Bijl et al 2009 Retrosp cohortes (Roterdam) 85 + Ramón y Cajal 2009 Retrosp observacional 91 Nowell et al 2005 Retrosp observacional 165 Wegman et al 2005 Retrosp EC adyuv 76 2 Wegman et al 2005 Retrosp observacional 111 Okishiro et al 2009 Retrosp observacional 173 *Aubert et al 2009 Retrosp registro americano *Dezentje et al 2009 Retrosp registro holandés 1990

23 Amplia variabilidad interindividual Css tamoxifeno/metabolitos Distintas dosis, duración entre ensayos Distinto fenotipo tumor, + agresivos (HER2) Extensión genotipado*4 vs panel CYP2D6 */* Tamoxifeno + metabolitos compiten con estrógeno en ratio: : 1 postmenopausia : 1 premenopausia

24 Controversias CYP2D6 clínica tamoxifeno: asociación + postmenopausia

25 Goetz ASCO 2010 cuándo genotipar?

26 No hay alternativa en adyuvancia H+premeno/CIS No hay ensayos de dosis estratificados por genotipo o fenotipo No está recomendada en ninguna guía clínica: No debe recomendarse para seleccionar tratamiento hormonal. Debe evitarse interacciones IRSS aptos: venlafaxina, citalopram Individualmente, si puede elegirse IA o Tam, puede considerarse. Se está estudiando ENDOXIFENO, fin del problema.

27 farmacogenética Otra herramienta en la toma de decisiones Se aprueban biomarcadores diana, (eficacia): K RAS en cetuximab, L858R y/o del 19 en gefitinib No se aprueban biomarcadores farmacocinética (seguridad): UGT1A1, CYP2D6, DPYD, T790M

28 Por qué?

29 Por qué? Debilidad estudios Genes Candidatos Respuesta a fármacos trazo complejo Estudios GWAS (Genome Wide Association Studies) +bioinformática mejor información Faltan análisis económicos Falta el switch de pensamiento: excesivo pragmatismo vicio de la aplicabilidad.

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31 Interruptor farmacogenética Se requiere: La visión del SF Entrenamiento PK/PD Formación PGt Equipos establecidos Liderazgo Se obtiene: optimización terapéutica Gestión riesgos prevenir toxicidad y también gestión oportunidades GESTIÓN CONOCIMIENTO ACTIVO INTELECTUAL VALOR AÑADIDO Cambio inercias

32 Misión n del SF paciente Distribución,fabricación Integración CFT, GFT Monitorización PK Tests farmacogenéticos equipos Optimización farmacoterapéutica Eficacia seguridad 70 s 80 s 90 s 2000 Selección medicamentos unidosis Farmacia clínica Atención farmacéutica PGt

33 Gracias