Estado y tendencias de la resistencia a insecticidas en vectores de malaria GMP Entomology and Vector Control and Imperial College London 19 de Junio 2018
Antecedentes Buenas noticias: Importantes progresos se han hecho en la prevención y control de malaria en éste siglo, principalmente debido al control vectorial con insecticidas. Malas noticias: La resistencia a insecticidas en vectores de malaria amenaza estos avances. Amenazas potenciales: Incrementos en morbilidad y mortalidad por malaria. Respuesta: Plan mundial para el manejo de la resistencia a insecticidas en los vectores de malaria (2012)
Fuentes importantes Plan mundial para el manejo de la resistencia a insecticidas en los vectores de malaria (2012) http://www.who.int/malaria/publications/atoz/gpirm/ Procedimientos de las pruebas para la vigilancia de la resistencia a los insecticidas en los mosquitos vectores del paludismo (Segunda edición) (2016) WEBINAR DISPONIBLE http://www.who.int/malaria/publications/atoz/9789241511575/ Mapa de los desafíos de la malaria http://www.who.int/malaria/maps/threats Estructura general de un plan nacional de monitoreo y manejo de la resistencia a insecticidas en vectores del paludismo(2017) http://www.who.int/malaria/publications/atoz/9789241512138/ WEBINAR DISPONIBLE
Monitoreo de la resistencia a insecticidas Imágenes: Sven Torfinn/WHO Se debe realizar anualmente (mínimo). Paso 1: Monitoreo fenotípico con bioensayos con concentraciones discriminantes usando: Prueba de susceptibilidad de la OMS o la prueba de botella del CDC. Paso 2: Si se confirma resistencia -> otras investigaciones Medir intensidad de resistencia; o Identificar los mecanismos de resistencia, utilizando: Bioensayos con sinergistas e insecticidas Pruebas moleculares o bioquímicas.
Monitoreo de resistencia a insecticidas: procedimientos
Reporte global de la resistencia a insecticidas en vectores de malaria Alcance: Resumir los datos de resistencia a insecticidas en Anopheles vectores de malaria de la base de datos de la OMS de la vigilancia regular de 2010 2016. Propósito: Proporcionar el estado de la resistencia a insecticidas y la línea de base para actualizaciones posteriores, e identificar cualquier tendencia temporal en la resistencia. Audiencia: Programas nacionales y socios involucrados en la planificación e implementación del control de vectores de la malaria.
Base de datos de resistencia a insecticidas de la OMS a) Datos totales por investigador y tipo de ensayo b) Número total de sitios de colección por año y región de la OMS Origen de los datos (en su mayoría): Bioensayos con concentracion discriminante en Africa para An. gambiae s.l. y An. funestus c) Datos totales por especie
Resistencia fenotípica: medición TABLA 2.1. Resumen de indicadores comunes de resistencia fenotípica, métodos, medición y resultados. INDICADOR METODO MEDICION RESULTADOS Estado de la resistencia Frecuencia de la resistencia b Intensidad de la resistencia Prueba de susceptibilidad de la OMS con las concentraciones discriminantes Prueba de la botella del CDC con las dosis diagnosticas Prueba de susceptibilidad de la OMS con las concentraciones discriminantes Prueba de la botella del CDC con las dosis diagnosticas Prueba de susceptibilidad de la OMS con las concentraciones discriminantes Prueba de la botella del CDC con las dosis diagnosticas % de mortalidad en los mosquitos expuestos (ajustada a ) % de incapacitados en los mosquitos expuestos 100% menos el % de mortalidad en los mosquitos expuestos (ajustado a ) 100% menos el % de incapacitados en los mosquitos expuestos (ajustado a ) % de mortalidad en los mosquitos expuestos (ajustada a ) en relación al % de mortalidad para otras concentraciones evaluadas. % de incapacitados en los mosquitos expuestos (ajustada a ) en relación al % de incapacitados para otras concentraciones evaluadas. Resistencia confirmada Posible resistencia Susceptibilidad Resistencia confirmada Posible resistencia Susceptibilidad % de sobrevivientes % de no incapacitados Alta intensidad Moderada intensidad Baja intensidad No se pudo evaluar con certeza Alta intensidad Moderada intensidad Baja intensidad No se pudo evaluar con certeza Indicadores que ayudan a determinar la proporción de mosquitos en una población que sobreviven a la exposición a un insecticida (resistencia confirmada) CDC: Centros de prevención y control de enfermedades de Estados Unidos; OMS: Organización Mundial de la Salud a: usando la fórmula de Abbot cuando se requiera (Abbot, 1925) b: esto se refiere a resistencia fenotípica solamente y es diferente de frecuencias génicas de resistencia.
Resistencia fenotípica: estado FIG. 4.2. Estado de la resistencia a insecticidas como un proporción de los sitios en donde se ha realizado la vigilancia, reportado entre 2010 2016, por región de la OMS. El estado se basó en la mortalidad de los mosquitos donde < 90%= resistencia confirmada, 90-97%= posible resistencia, y 98%= susceptibilidad. Donde se evaluaron múltiples clases de insecticidas, especies de mosquitos o se realizaron varias pruebas en el mismo sitio, se consideró el estado mas alto de resistencia. Los números sobre las barras indican el numero total de sitios para los que se reportaron datos. 2010-2016: La resistencia a piretroides fue común y ampliamente encontrada.
Resistencia fenotípica reportada: 2010-2016 FIG. 4.2. Mapa que muestra el número de clases de insecticidas a los que se ha reportado resistencia en los vectores de malaria, por país, para el período 2010 2016 1 clase = 62 países 2 clases = 50 países Resistencia confirmada en todas las principales especies vectores, y a las cuatro clases de insecticidas usadas comúnmente.
Resistencia fenotípica: frecuencia FIG. 4.3. Frecuencia de la resistencia (%) de bioensayos con las concentraciones discriminantes (100% menos la mortalidad ajustada) de los datos más recientes disponibles para cada sitio en 2010 2016 (n=2354 en total), usando los mínimos para cualquier insecticida dentro de cada clase, globalmente por región de la OMS. Las cajas muestran el primer y tercer cuartil, y los bigotes muestran el 1.5x rango inter-cuartil (IQR) sobre el tercer cuartil y el 1.5x IQR por debajo del primer cuartil. Los máximos valores atípicos (cruces rojas) se muestran si salen de estos rangos. Las líneas horizontales en las cajas son las medianas. Los números sobre las barras indican el número total de bioensayos para cada dato que se reportó (n). Se vieron variaciones en la frecuencia de la resistencia para las cuatro clases de insecticidas, entre regiones y dentro de cada región.
Frecuencia de la resistencia fenotípica: evaluación de las tendencias Como? Un modelo estadístico estima el promedio de cambio en la frecuencia de la resistencia (sobrevivencia de mosquitos para bioensayos entre 2010-2016). Que? Cubre las diferentes clases de insecticidas y regiones de la OMS, subregiones, por grupos de los principales vectores y por insecticidas individuales. Enfoque de investigación? Los modelos lineales de efectos mixtos se ajustaron a todos los datos dentro de una clase de insecticida. Efectos fijos: 3 grupos de especies: An. funestus s.l., An. gambiae s.l. y otros Anopheles vectores de malaria Tipos de insecticida en cada clase. El país de origen se incluyó como un efecto al azar para determinar tendencias temporales globales, teniendo en cuenta: diferentes frecuencias iniciales de resistencia entre países; y esfuerzo de muestreo variable entre países y en el tiempo.
Frecuencia de la resistencia fenotípica: tendencias 2010-2016 Resistencia a piretroides ha incrementado: significativamente en An. funestus s.l., moderadamente en An. gambiae s.l. y levemente en otras especies de vectores.
Frecuencia de la resistencia fenotípica: tendencias 2010-2016 En general, cambios en las medianas para otros insecticidas han sido relativamente pequeños. Cambios en grupos específicos de especies tienen pocos datos para concluir.
Resistencia fenotípica: intensidad FIG. 4.6. Resultados de bioensayos con concentraciones de intensidad con piretroides, 2014 2016 Pocos datos Se necesitan mas pruebas para entender la intensidad de la resistencia a piretroides. Se necesitan mas estudios para determinar la importancia de tener datos de intensidad para la toma de decisiones.
Resistencia fenotípica: intensidad FIG. 4.7. Datos de bioensayos de intensidad para piretroides reportados para las regiones de la OMS de África y el Sur-este Asiático, 2014 2016. El resultado más reciente para un sitio se indica por colores: rojo oscuro= alta intensidad, rojo= intensidad moderada, rosado= baja intensidad y verde= susceptibilidad. Pocos datos Se necesitan mas pruebas para entender la intensidad de la resistencia a piretroides. Se necesitan mas estudios para determinar la importancia de tener datos de intensidad para la toma de decisiones. Alta intensidad de la resistencia a piretroides ampliamente distribuida en África.
Mecanismos de resistencia: mediciones TABLA 2.2. Resumen de indicadores comunes de resistencia metabólica y de alteraciones en el sitio blanco, métodos, medición y resultados. INDICADOR METODO MEDICION RESULTADOS Resistencia metabólica Prueba de la OMS con sinergistas e insecticidas % de mortalidad en los mosquitos (ajustada a ) cuando se exponen al sinergista e insecticida comparada con el % de mortalidad de los expuestos al insecticida solamente. Mecanismo totalmente involucrado Parcialmente involucrado No involucrado No se pudo evaluar con certeza Prueba de la botella del CDC con sinergistas e insecticidas % de mosquitos incapacitados cuando se exponen al sinergista e insecticida comparado con el % de incapacitados en los expuestos al insecticida solamente. Mecanismo totalmente involucrado Parcialmente involucrado No involucrado No se pudo evaluar con certeza Pruebas moleculares Regulación positiva de la expresión génica b. Presente Ausente Pruebas bioquímicas Actividad enzimática con relación a mosquitos susceptibles. Presente (regulación positiva) Ausente (no regulación positiva) Resistencia por alteraciones en el sitio blanco Pruebas moleculares Pruebas bioquímicas % de frecuencias alélicas. Actividad enzimática con relación a una población susceptible o % de frecuencia alélica (o ambos) Presente Ausente Presente (regulación positiva) Ausente (no regulación positiva) CDC: Centros de prevención y control de enfermedades de Estados Unidos; OMS: Organización Mundial de la Salud a: usando la fórmula de Abbot cuando se requiera (Abbot, 1925) b: también hay disponibles pruebas moleculares que miden frecuencias alélicas, pero no se usan comúnmente.
Mecanismos de resistencia: metabólicos En áreas donde se han evaluado mecanismos de resistencia metabólicos, se han detectado frecuentemente. Pruebas o reportes insuficientes impiden mas análisis.
Mecanismos de resistencia: sitio blanco Pruebas o reportes insuficientes impiden mas análisis. En áreas donde se han evaluado mecanismos de resistencia de alteraciones en el sitio blanco, se han detectado frecuentemente.
Consideraciones
Principales retos Disponibilidad de datos (anuales, de sitios representativos) Calidad e integridad de los datos Informes enviados de manera oportuna Intercambio de datos Capacidad Fondos Necesidad de mejorar los métodos de vigilancia Suministro de los kits para las pruebas
Conclusiones La resistencia a las cuatro clases de insecticidas está muy extendida y en aumento (especialmente a los piretroides y en An. funestus s.l.) Se desconoce la magnitud completa de la resistencia porque: Muchos países no realizan una vigilancia rutinaria; Los países que generan datos no reportan ni comparten los datos de manera oportuna; y Aún no hay datos para los nuevos insecticidas (e.g. neonicotinoides productos para RRI listados en PQ en 2017). El impacto de la resistencia a insecticidas sobre la efectividad de las medidas de control de vectores sigue siendo pobremente entendido. PERO la posibilidad de que el aumento en la resistencia pueda reducir la eficacia de las intervenciones con insecticidas sigue siendo preocupante.
Perspectivas No se debe esperar a tener evidencia concluyente de fallas en el control para tomar acciones. Las intervenciones existentes deberían implementarse estratégicamente, guiadas por un plan nacional de monitoreo y manejo de la resistencia a los insecticidas. Se necesitan nuevas intervenciones: una vez que se haya validado su valor en salud pública, se deben incorporar de manera oportuna a los programas. Se requiere una extensa vigilancia para medir la susceptibilidad de los vectores a los ingredientes activos que se anticipa serán incorporados en nuevas intervenciones (por ejemplo, neonicotinoides y pirroles).
Acciones prioritarias Se necesitan los planes de vigilancia y manejo de la resistencia. Estos deben incluir el manejo de las intervenciones disponibles de forma proactiva y apropiada. Se han realizado algunos avances. Se requieren mayores esfuerzos.
Mas información: Mapa de los desafíos de la malaria www.who.int/malaria/maps/threats
Trabajo en curso, a través de colaboraciones Construir un modelo estadístico no lineal para análisis temporal y examinar correlaciones (dentro y entre clases de insecticidas, entre especies de vectores). Evaluar las relaciones entre los indicadores de resistencia (frecuencia, intensidad y mecanismos). Realizar mapas de la variabilidad espacial en los indicadores de resistencia para orientar la vigilancia y el control (por ejemplo, para identificar áreas para la posible distribución de mosquiteros con piretroides-pbo). Desarrollar un marco de toma de decisiones que incluya los datos de epidemiología y resistencia para la selección de intervenciones de control de vectores. Identificar las relaciones existentes entre la resistencia y las coberturas con MILD/RRI. Evaluar las implicaciones epidemiológicas de las tendencias de la resistencia.
Contribuciones claves Los agradecimientos completos se enumeran en el informe. En resumen: Reporte Global de la resistencia a insecticidas en vectores de malaria: 2010-2016 Base de datos de la OMS en resistencia a insecticidas Mapa de los desafíos de la malaria Formulación y/o revisión del informe: Programa Mundial de Malaria de la OMS Liverpool School of Tropical Medicine Imperial College London Grupo técnico de expertos en control de vectores de malaria de la OMS Obtención y/o validación de los datos: Todos los programas nacionales Oficinas de la OMS regionales, subregionales, de los países y zonales Otros socios (PMI, MAP) Programa Mundial de Malaria de la OMS Diseño y/o implementación: Programa Mundial de Malaria de la OMS BlueRaster LLC Departamento de polio, OMS Departamento de ITC, OMS
Gracias por su atención Disponible en la página web de la OMS: http://www.who.int/malari a/publications/atoz/978924 1514057/ (en inglés)
Mensaje fotográfico Apuntándole a los mosquitos para combatir la malaria: http://www.who.int/malaria/news/2018/vector-control-tools/