Transcripción

1 : Medicamentos y servicios profesionales Insulinas y sistemas de administración Después de la unificación de la concentración de insulina en todas sus presentaciones en marzo de 2001, la disponibilidad comercial de las mismas ha sufrido importantes modificaciones al incorporarse nuevos tipos de insulina, tanto de acción corta (insulina aspart y, previamente, insulina lispro) como de acción prolongada (insulina glargina) En los últimos meses se han producido cambios en las presentaciones y tipos de insulina disponibles en España Estos cambios son una consecuencia de la racionalización en la producción por las compañías farmacéuticas de ciertas presentaciones, respecto a la demanda en la utilización de las mismas Alfonso Rodríguez Pascual División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios 46 Julio 2004 AULAdelafarmacia Tanto la aparición de nuevas insulinas como la desaparición de algunas presentaciones en este primer semestre de 2004 afectan directamente a los posibles cambios de los tratamientos en curso y a la introducción de nuevos tratamientos A continuación se intenta actualizar de una forma breve, la información sobre las presentaciones, sistemas de administración y tipos de insulina de los que disponemos en la actualidad y se esbozan algunos aspectos sobre las nuevas vías de administración que actualmente se encuentran en desarrollo, pero cuya utilización parece cada vez más próxima Insulinas disponibles en España La insulina es un polipéptido cuya secuencia de aminoácidos varía según su origen animal (bovino, porcino), humano (obtenido por semisíntesis o por técnica recombinante de DNA) o bien se trate de los denominados análogos de insulina (las insulinas más recientemente comercializadas) Actualmente las únicas insulinas comercializadas son las humanas y los análogos de insulina Las insulinas de origen animal dejaron de comercializarse hace tiempo como consecuencia de la disponibilidad de la

2 Formación continuada insulina humana y su paulatina introducción en los tratamientos, la cual presenta la ventaja de tener la misma secuencia de aminoácidos que la insulina fisiológica, presentando, al menos en teoría, una menor inmunogenicidad que las de origen animal Clásicamente las insulinas se han clasificado según la duración de la acción hipoglucemiante o los niveles de insulinemia obtenidos después de la administración subcutánea Antes de entrar en los tipos de insulina disponibles, conviene recordar brevemente los mecanismos utilizados para prolongar las acción y la farmacocinética de la insulina administrada por vía subcutánea De forma resumida, los tipos de insulina pueden entrar en los siguientes grupos: 8 Insulinas de acción corta: el estándar es la insulina soluble o cristalina (también denominada regular), sus preparados son soluciones de insulina sin ninguna modificación en su estructura peptídica o en su formulación galénica En los últimos años se han comercializado la insulina aspart y lispro, de acción más corta y que se caracterizan por tener una secuencia de aminoácidos modificada para obtener una duración de acción más corta (se describen más adelante) 8 Insulinas de acción intermedia: generalmente se obtienen mediante la adición de una sal de protamina, el resultado es una suspensión de insulina-protamina cuya absorción es más lenta Las denominadas bifásicas (mezclas) entran dentro de este grupo 8 Insulinas de acción lenta: generalmente se obtienen mediante la adición de una sal de zinc, con lo que obtiene una suspensión de cristales regulares de insulina (insulina-zinc cristalina) o más irregulares (insulina zinc-amorfa) También se obtienen suspensiones de insulina-protamina-zinc de acción más lenta, aunque actualmente ya no se utilizan Recientemente se ha comercializado la insulina glargina, un análogo de insulina de acción prolongada que se describe más adelante Por lo tanto, disponemos de una amplia batería de preparaciones, cuyas características de inicio de la acción, acción máxima y duración se describen en la Tabla 1 Las presentaciones actualmente disponibles en España se incluyen en la Tabla 2 En cuanto a los sistemas de administración de insulinas, además de los viales, actualmente se comercializan únicamente plumas precargadas desechables, habiendo desaparecido el sistema de cartuchos Cada laboratorio comercializador dispone de plumas específicas según distintas presentaciones El conocido sis- Tabla 1 Tipos de insulina y duración de acción Duración de la acción (h) TIPO DE INSULINA Acción rápida (ultracorta) - Aspart - Lispro INICIO MÁXIMO DURACIÓN ACCIÓN TOTAL 5-15 min min 5 h Acción corta - Insulina soluble min h Acción intermedia - Isofana (antes NPH) - Insulina-zinc (amorfa) Acción larga - Insulina-zinc (cristalin) - Glargina Bifásicas - 70/30 (isofana/regular) - 50/50 (isofana/regular) - 75/25 (NPL/lispro) - 70/30 (NP/aspart) 2-4 h 2-4 h 4-10 h 4-12 h h h 6-10 h 2-4 h h h h min min 5-15 min 5-15 min Doble h Fuente: referencias bibliográficas 1, 8 y 9 NPL: insulina lispro-protamina NP: insulina aspart-protam, ina AULAdelafarmacia Julio

3 : Medicamentos y servicios profesionales Tabla 2 Insulinas comercializadas INSULINA NOMBRE COMERCIAL PRESENTACIÓN FORMATO ACCIÓN RÁPIDA Aspart Novorapid Flexpen Humalog Vial 1 x 10 ml Lispro Humalog- humaject Humaject Humalog Pen Pen ACCIÓN CORTA Vial 1 x 10 ml Actrapid Innolet Regular (cristalina, soluble) Humulina regular Vial 1 x 10 ml HumaPlus regular Humaject 6 x 3 ml ACCIÓN INTERMEDIA MONOFÁSICAS Humulina NPH Vial 1 x 10 ml HumaPlus NPH Humaject 6 x 3 ml Humulina NPH pen Pen 6 x 3 ml Isofana (NPH) Vial 1 x 10 ml Insulatard Novolet Innolet Flexpen Insulina zinc (amorfa)(70/30 cristalina/amorfa) Monotard Vial 1 x 10 ml BIFÁSICAS Soluble + isofana (NPH) 10/90 Mixtard 10 Novolet Novolet 20/80 Humulina 20/80 Vial 1 x 10 ml Mixtard 20 Novolet Novolet Humulina 30/70 Vial 1 x 10 ml Humulina 30/70 Pen Pen 6 x 3 ml 30/70 Humaplus 30/70 Humaject 6 x 3 ml Vial 1 x 10 ml Mixtard 30 Novolet Innolet 40/60 Mixtard 40 Novolet Novolet 50/50 Humulina 50/50 Vial 1 x 10 ml Mixtard 50 Novolet Novolet Aspart + aspart protamina 30/70 NovoMix 30 Flexpen Flexpen Lispro + lispro protamina 25/75 Humalog Mix 25 Pen 50/50 Humalog Mix 50 Pen ACCIÓN LARGA Insulina zinc cristalina(100% cristalina) Ultratard Vial 1 x 10 ml Glargina Lantus Vial 1 x 5 ml Optiset 50 Julio 2004 AULAdelafarmacia

4 Formación continuada tema Novolet tiende a desaparecer y ser sustituido por las plumas Flexpen e Innolet En la Tabla 3 se esquematizan los seis tipos de plumas precargadas actualmente disponibles para las distintas insulinas con las características fundamentales de cada una de ellas Análogos de insulina La terapia con insulina persigue el objetivo de reproducir la secreción fisiológica de insulina mediante su aportación exógena, en aquellos pacientes cuya capacidad pancreática de secreción de insulina es nula o se encuentra muy reducida Esto significa que la aportación exógena debería reproducir, no solo la insulinemia basal fisiológica, sino también aquellos incrementos de la insulinemia necesarios como respuesta a un incremento de la glucemia, fundamentalmente originada por la ingesta diaria a través de la dieta/comidas Con este objetivo, el esquema de administración tiene una doble vertiente Por un lado, se utiliza una insulina de acción intermedia/larga con la que conseguir una insulinemia basal mediante una o dos administraciones diarias Además de esta administración, se utilizan dosis de insulina regular o de acción corta para contrarrestar la hiperglucemia post-prandial originada con las diversas comidas diarias Los tipos de insulina utilizados con este esquema eran hasta hace poco la insulina isofana (NPH) y la insulina regular Sin embargo, en los últimos años se han comercializado los nuevos preparados de insulina (análogos de insulina) que proporcionan una acción más extrema, con acciones prácticamente inmediatas (insulina aspart y lispro) o muy prolongadas (insulina glargina), las cuales pueden compensar algunos posibles inconvenientes de la insulina regular (por ejemplo, la administración de insulina 30 minutos antes de las comidas) y de la insulina intermedia (por ejemplo, curva de absorción con picos que pueden originar episodios de hipoglucemia) Análogos de insulina de acción corta Tienen una farmacocinética más rápida que la insulina regular, pero necesita unos niveles basales de insulina algo mayores que en el caso de ésta A continuación se describen sus características fundamentales Actualmente las únicas insulinas comercializadas son las humanas y los análogos de insulina; las de origen animal dejaron de comercializarse hace tiempo 1 Insulina lispro Estructuralmente difiere de la insulina humana en que se invierten los dos aminoácidos situados en las posiciones 28 y 29 de la cadena B de la insulina humana (insulina humana: prolina-lisina (B28-B29), insulina lispro:lisina-prolina (B28-B29)) Esta inversión de aminoácidos ocasiona una menor producción de polímeros de insulina (dímeros y hexámeros) en el tejido subcutáneo, los cuales tienen una menor absorción Como consecuencia, la absorción es más rápida que con la insulina humana soluble Desde un punto de vista farmacocinético, la insulina lispro posee una absorción y duración de acción muy rápida y corta: comienza a absorverse a los 5 minutos de la administración SC y el 90% de la dosis se absorbe en aproximadamente 100 minutos (180 para insulina soluble), con una duración de acción más corta (Tabla 1) El control metabólico de la diabetes, medido a través de la hemoglobina glicosilada (HbA1c), es similar al obtenido con la insulina regular Por lo tanto, la insulina lispro aporta dos posibles ventajas: por un lado, la administración inmediatamente antes de cada comida beneficia a aquellos pacientes con una actividad diaria intensa, además al poseer una duración más corta, se reduce el riesgo de hipoglucemia resultante de la acción más prolongada de la insulina soluble, generalmente compensado con una ingesta adicional de hidratos de carbono por el paciente En diversos ensayos clínicos se ha podido comprobar que la glucemia postpandrial es algo menor con insulina lispro que con insulina soluble La relevancia clínica de este efecto, aun siendo positivo, debe ser aplicado a cada paciente y sus características particulares También se ha observado una frecuencia menor de hipoglucemias cuando se administra insulina lispro conjuntamente con insulina NPH frente a los episodios de hipoglucemia observados con insulina soluble administrada con insulina NPH Un metaanálisis de 8 ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 1 constató una reducción de AULAdelafarmacia Julio

5 : Medicamentos y servicios profesionales Tabla 3 Sistemas de administración de insulina SISTEMA DE INSULINAS TOTAL MÁXIMO REGULACIÓN TIPO ADMINISTRACIÓN DISPONIBLES UI/PLUMA UI/DOSIS UI/DOSIS DRENAJE (UI) Insulatard Novorapid Novomix Flexpen (Novo) pluma desechable Innolet (Novo) " Novolet (Novo) " Humaject (Lilly) " Pen (Lilly) " Actrapid Insulatard Mixtard 30 Insulatard Mixtard (todas) Humalog HumaPlus regular HumaPlus NPH Humulina 30/70 Humalog Humulina NPH Humulina 30/70 Humalog Mix Optiset (Aventis Pharma) " Lantus % los episodios de hipoglucemia graves frente a los observados con insulina regular 2 Insulina aspart De más reciente comercialización, la insulina aspart es un análogo de insulina en el que se ha sustituido la molécula de prolina situada en la posición B28 de la insulina humana por una molécula de ácido aspártico Después de su administración subcutánea se forman monómeros y dímeros de insulina aspart en el tejido subcutáneo, esto hace que su absorción sea más rápida que la de insulina regular (tmax aproximadamente la mitad que insulina soluble en pacientes con DMID), alcanzando concentraciones plasmáticas también superiores a ésta La duración de acción también es más corta con insulina aspart que con regular (hasta 1 hora menos para volver a los niveles basales) En varios estudios se ha podido comprobar que el control de la glucemia, medido por las hiperglucemias observadas, es mejor con insulina aspart que con la utilización de insulina soluble También se mejoran las cifras de HbA1c y se reducen las hipoglucemias graves No obstante, la relevancia clínica de las cifras que se pueden encontrar en la bibliografía dependen de la situación y estado del control metabólico de cada paciente concreto De momento se puede afirmar que los resultados de los estudios preliminares no son inferiores o incluso son superiores para la insulina aspart Por lo tanto, disponemos de dos análogos de insulina que son iguales en sus efectos y aplicabilidad clínica, cuyas ventajas fundamentales sobre la insulina soluble vienen representadas por un mejor control de la glucemia postprandial, con características farmacocinéticas más cercanas a la secreción fisiológica de insulina y que pueden resultar especialmente útiles en aquellos pacientes que requieran una flexibilidad en la administración de insulina a la hora de las comidas o en los que se presentan hipoglucemias postprandiales como consecuencia de la acción más prolongada de la insulina soluble Por el contrario, presentan la desventaja de que seguramente suponen un mayor número de inyecciones diarias, no se conoce su seguridad a largo plazo y tienen un mayor coste Análogos de insulina de acción larga: insulina glargina Disponer de una insulina de acción prolongada que permitiese una administración diaria, mejoraría la cobertura de las insulinas interme- 52 Julio 2004 AULAdelafarmacia

6 Formación continuada dias, especialmente en aquellos pacientes que necesitan dos administraciones diarias de insulina NPH Esto es lo que se persigue con la obtención de la insulina glargina, cuyas concentraciones séricas son más homogéneas que las de insulina NPH Con ello se puede reducir el riesgo de hipoglucemias conincidentes con los máximos plasmáticos de insulina NPH La insulina glargina se obtiene por substitución de la asparagina en la posición A21 por una molécula de glicina Además de esta substitución, se introducen dos moléculas de arginina en la posición terminal B30 Por otra parte, la preparación tiene un ph ácido, con ello la insulina glargina tiene una menor solubilidad al ph neutro subcutáneo, formándose microprecipitados que se disuelvan lentamente sin producir picos en la absorción La adición de zinc a la formulación contribuye también prolongar la absorción Como consecuencia, la insulina glargina se administra cada 24 h Estas características le otorgan algunos inconvenientes como la necesidad de dosis más altas para obtener niveles basales adecuados y cobertura de 24 horas, así como la posibilidad de necesitarse dos dosificaciones diarias cuando son necesarias dosis bajas de insulina Estos aspectos, evidentemente deben ser individualizados para cada paciente Otro inconveniente es la imposibilidad de mezclar insulina glargina con otra insulina en una misma dosificación, ya que esto puede modificar la farmacocinética de ambas insulinas Desde un punto de vista farmacocinético, la insulina glargina se absorbe desde el lugar de la inyección con una velocidad significativamente más lenta (inicia la acción hipoglucemiante la primera hora y alcanza un nivel de meseta a las 4-5 horas de la administración), pero de forma prácticamente constante (sin picos de concentración en 24 horas), al contrario que la insulina NPH, la cual tiene concentraciones máximas a las 4-6 horas de las administración y una duración máxima de 14 a 16 horas No se han observado diferencias clínicamente relevantes en cuanto a los diferentes lugares de inyección En los estudios comparativos con insulina ultralenta los tiempos de inicio de acción fueron similares (1,5 vs 1 h), pero con La vía intranasal y la insulina inhalada son los sistemas de administración alternativos a la vía subcutánea que más interés han despertado menor variabilidad interindividual para insulina glargina No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal o hepática En cuanto a su eficacia clínica se ha valorado en diversos estudios, tanto en diabetes tipo 1 como tipo 2, fundamentalmente comparando con insulina NPH (administrada 1 ó 2 veces/día) Los resultados de estos estudios han mostrado una eficacia, al menos comparable a la de insulina NPH, tanto en niveles de glucemia como de HbA1c En algunos estudios se ha obtenido una reducción significativa de las hipoglucemias nocturnas También se ha observado un menor aumento de peso del paciente con insulina glargina Las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos son las conocidas para insulina (reacciones cutáneas y del lugar de inyección, hipoglucemia, lipodistrofia) La inyección de insulina glargina resulta más dolorosa pero sin producir abandonos de tratamiento Por otra parte, los episodios de hipoglucemia son similares a los observados con insulina NPH, excepto que es posible la reducción de hipoglucemias nocturnas En resumen, como ventajas de insulina glargina se pueden citar la administración única diaria, posible cobertura de 24 horas, concentraciones plasmáticas constantes y la reducción de hipoglucemias nocturnas Las desventajas fundamentales son la administración algo más dolorosa, imposibilidad de mezclar con otras insulinas y su mayor coste Debe tenerse en cuenta la aún corta experiencia clínica real de esta insulina, la cual dará mayor claridad a resultados y beneficios de su utilización, reales para el paciente Vías de administración alternativas de insulina La búsqueda de alternativas a la administración SC de insulina siempre ha sido objeto de investigación por el beneficio que podría suponer para los pacientes Se han probado muchas vías de administración, habiéndose investigado sistemas de administración transdérmica con distintos mecanismos que favorecen la absorción, la administración oral mediante la unión a distintas moléculas que facilitan su absorción o disminuyen su degradación La administración bucal de insulina ha tenido también AULAdelafarmacia Julio

7 : Medicamentos y servicios profesionales Insulina Insulina cierto interés, existiendo algún sistema de administración desarrollado con este propósito, aunque están por desarrollarse los datos de eficacia, seguridad y farmacocinética dada la variabilidad que puede tener la absorción de insulina a través de la mucosa bucal Entre los sistemas de administración alternativos a la vía subcutánea, los que más interés han despertado son la vía intranasal y la insulina inhalada, entre otros motivos porque ya se dispone de una experiencia amplia en la administración de otros medicamentos por estas vías En el caso de la administración intranasal no se ha llegado aún a obtener un tipo de formulación que suponga una alternativa real a la vía subcutánea debido a la baja biodisponibilidad de la insulina y a la baja tolerancia de esta forma de administración cuando se utilizan excipientes que facilitan la absorción La vía de administación pulmonar o inhalada parece la más prometedora de todos los sistemas de administración alternativos, dado el desarrollo que tienen algunos sistemas (tanto de insulina líquida como de polvo seco) Se han realizado algunos estudios clínicos preliminares con esta vía de administración, en los que se ha observado que su absorción es más rápida que con insulina soluble, con una reducción a los niveles basales algo más lenta Estos estudios preliminares han mostrado que el control de las glucemias y los niveles de HbA1c fueron similares a los conseguidos con insulina administrada por vía SC en pacientes con diabetes tipo 1 y 2 Se encuentran en desarrollo estudios más amplios para conocer con mayor exactitud, no solo su posible viabilidad como alternativa a la vía inyectable, sino también su uso en diversas situaciones que puedan influir en la biodisponibilidad y utilidad para el paciente a largo plazo (pacientes con patología pulmonar, nivel de aceptación por el paciente a medio y largo plazo) En principio, las ventajas de la insulina inhalada vienen derivadas de su absorción más rápida que la insulina soluble, con lo que se puede obtener una mayor flexibilidad en su administración con las comidas y que en algunos estudios se ha observado un menor aumento de peso en los pacientes Por otro lado, presenta algunos inconvenientes como un ajuste de dosis menos preciso que con la administración SC, la variabilidad farmacocinética por depósito de parte de la insulina administrada en la mucosa bucal, la necesidad de dosis más elevadas que para la vía SC y, especialmente, la consideración de la insulina y el sistema de administración de forma conjunta, sobre todo teniendo en cuenta que tiene que ser un sistema aceptable para el paciente, eficiente en la liberación de principio activo y fácil de manejar Se encuentran en fase de aplicación clínica algunos sistemas de administración inhalada de insulina Podemos encontrar referencias de varios sistemas en la bibliografía, tanto de insulina líquida como de insulina como polvo seco, lo que representa que esta vía de administración, posiblemente, sea la alternativa más próxima a su utilización clínica en el futuro A f i Bibliografía 1 DeWitt DE, Hirsch IB Outpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus JAMA 2003; 289: Gerich JE Novel insulins: expanding options in diabetes management Am J Med 2002; 113: Holleman F, Hoekstra JB Insulin lispro New Engl Jour Med 1997; 337: Chapman TM, Noble S, Goa KL Insulin aspart Drugs 2002; 62: Levien TL, Baker DE, White JR, Campbell RK Insulin glargine: a new basal insulin Ann Pharmacother 2002; 36: Reinhart L, Panning CA Insulin glargine: a new long-acting insulin product Am J Health- Syst Pharm 2002; 59: Cefalu WT Concept, strategies, and feasibility of non-invasive insulin delivery Diabetes Care 2004; 27: Chan JL Pharmacological management of type 2 diabetes mellitus: rationale for rational use of insulin Mayo Clin Proc 2003; 78: Martindale the complete drug reference 33 ed Pharmaceutical Press British National Formulary bnf org 11 Ministerio de Sanidad y Consumo Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios Fichas técnicas de especialidades farmacéuticas 54 Julio 2004 AULAdelafarmacia

8 Formación continuada CUESTIONARIO DE AUTOEVALUACIÓN* 1 De los siguientes tipos de insulinas, cuál no está disponible en España? c a) Insulina protamina-zinc c b) Insulina lispro-protamina c c) Insulina protamina c d) Insulina zinc 2 La insulina lispro difiere estructuralmente de la insulina humana en dos aminoácidos, lisina y prolina de las posiciones 28 y 29 de ladena B, la modificación estructural se trata de: c a) Adición de estos dos aminoácidos c b) Inversión de estos dos aminoácidos c c) Sustitución de estos dos aminoácidos c d) Insulina humana y lispro no se diferencian en estos dos aminoácidos 3 Las posibles ventajas de insulina aspart y lispro sobre la insulina soluble son: c a) Mejor control metabólico (glucemia y hemoglobina glicosilada) c b) Mayor flexibilidad a la hora de la administración c c) Reducción de hipoglucemias nocturnas c d) b) y c) 4 Para obtener la insulina aspart, se ha substituido la molécula de prolina situada en la posición B28 de la insulina humana por una molécula de: c a) Lisina c b) Ácido aspártico c c) Arginina c d) No se trata de una substitución 5 La acción prolongada de la insulina glargina se consigue mediante: c a) Modificación estructural respecto a la insulina humana c b) Formulación de ph ácido c c) Adición de zinc en su composición c d) Todas las anteriores 6 Entre los posibles inconvenientes de la insulina glargina se encuentran: c a) Imposibilidad de mezclarse en una misma dosificación con otra insulina c b) Duración de acción máxima de h c c) Únicamente está disponible en viales c d) Farmacocinética muy variable de unos pacientes a otros 7 Entre las nuevas vías de administración de insulina, la que se encuentra más avanzada en su desarrollo y estudio clínico, presentando resultados más prometedores para su aplicación clínica es: c a) Transdérmica c b) Oral a través de la mucosa bucal c c) Inhalada c d) Intranasal 8 Los sistemas de administración de insulina inhalada que se han experimentado hasta el momento incluyen la dosificación de insulina como: c a) Insulina en forma líquida c b) Insulina en forma de polvo seco c c) a) y b) c d) No se ha desarrollado ningún sistema de administración de insulina por esta vía 9 Entre las limitaciones actuales de la administración inhalada de insulina se encuentran: c a) Regulación de la dosificación en tramos de varias UI c b) Inicio de acción excesivamente rápida c c) Poca eficiencia y precisión de la dosificación al depositar parte de la dosis de insulina directamente en la mucosa bucal c d) a) y c) 10 Los sistemas de administración de insulina que permiten regular la dosificación de insulina en fracciones de una UI son: c a) Viales, Flexpen, Innolet y Pen-Lilly c b) Viales, Novolet, Humaject y Optiset c c) Todos c d) Únicamente los viales * Las soluciones a este cuestionario pueden encontrarlas en la página 94 AULAdelafarmacia Julio