ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1 ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1

2 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Herceptin 150 mg Polvo para concentrado para solución para perfusión 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Un vial contiene 150 mg de trastuzumab, anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado obtenido a partir de células de mamífero (CHO, ovario de hamster chino) mediante perfusión continua La solución reconstituida de Herceptin contiene 21 mg/ml de trastuzumab. Lista de excipientes, en FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. Herceptin es un polvo liofilizado de color blanco a amarillo pálido. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Herceptin está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático cuyos tumores sobreexpresen HER2: a) en monoterapia para el tratamiento de aquellos pacientes que hayan recibido al menos dos regímenes quimioterápicos para su enfermedad metastática. La quimioterapia previa debe haber incluido al menos una antraciclina y un taxano a menos que estos tratamientos no estén indicados en los pacientes. Los pacientes con receptores hormonales positivos también deben haber fracasado al tratamiento hormonal a menos que este no esté indicado. b) en combinación con paclitaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastática y en los cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas. Herceptin debe ser empleado solamente en pacientes cuyos tumores tengan sobreexpresión de HER2 en el rango 3+ determinado por inmunohistoquímica (Ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.1 Propiedades farmacodinámicas) 4.2 Posología y forma de administración Es obligatorio realizar el test para estudiar el HER2 antes de iniciar la terapia con Herceptin (Ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.1 Propiedades farmacodinámicas). El tratamiento con Herceptin únicamente debe iniciarse por un especialista con experiencia en la adminsitración de quimioterapia citotóxica (Ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Las dosis de inicio y dosis sucesivas que se recomiendan son para uso en monoterapia y en combinación con paclitaxel. 2

3 Dosis de inicio La dosis de inicio recomendada de Herceptin es de 4 mg/kg de peso. Dosis sucesivas La dosis semanal recomendada de Herceptin es de 2 mg/kg de peso, comenzando una semana después de la dosis de inicio. Método de administración Herceptin se administra en perfusión intravenosa durante 90 minutos. Se debe observar a los pacientes durante al menos seis horas tras el comienzo de la primera perfusión y durante dos horas tras el inicio de las siguientes perfusiones para detectar síntomas como fiebre o escalofrios u otros síntomas relacionados con la perfusión (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.8 Reacciones adversas). La interrupción de la perfusión puede ayudar a controlar estos síntomas. La perfusión puede continuarse cuando los síntomas disminuyan. Si la dosis de inicio es bien tolerada, la dosis siguientes pueden administrarse en perfusión de 30 minutos. Se debe disponer de un equipo de emergencias. No administrar como pulso intravenoso o bolus. Para instrucciones de uso y manipulación vea el punto 6.6. Administración en combinación con paclitaxel Se puede administrar el paclitaxel el día siguiente tras la dosis de inicio de Herceptin (para dosificación, vea el Resumen de las Características del Producto de paclitaxel) o inmediatamente tras las dosis siguientes de Herceptin si la dosis precedente de Herceptin fue bien tolerada. Duración del tratamiento Herceptin debe ser administrado hasta progresión de la enfermedad. Reducción de dosis Durante los ensayos clínicos no se efectuó ninguna reducción de dosis de Herceptin. Los pacientes pueden continuar la terapia con Herceptin durante los periodos reversibles de mielosupresión inducida por quimioterápicos. Consulte el Resumen de las Caracteristicas del Producto de paclitaxel para información sobre cómo reducir o retrasar la administración de paclitaxel. Poblaciones especiales de pacientes Los datos indican que la biodisponibilidad de Herceptin no se altera en base a la edad o a la creatinina sérica (ver 5.2 Propiedades farmacocinéticas). En los ensayos clínicos, los pacientes ancianos no recibieron dosis reducidas de Herceptin. No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en ancianos ni en pacientes con alteración renal o hepática. Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia de Herceptin en pacientes menores de 18 años. 4.3 Contraindicaciones Pacientes con probada hipersensibilidad al trastuzumab, a las proteinas murinas o a cualquiera de los excipientes. Pacientes con disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfemedad maligna avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxigeno. 3

4 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo La valoración de la sobreexpresión de HER2 debe llevarse a cabo en un laboratorio especializado que pueda asegurar una adecuada validación de los procedimientos de valoración (ver 5.1 Propiedades farmacodinámicas). El empleo de Herceptin y antraciclinas en combinación se ha asociado con un elevado riesgo de cardiotoxicidad. Herceptin y antraciclinas no deben ser empleados actualmente en combinación excepto en ensayos clínicos bien controlados con monitorización cardíaca. En pacientes tratados con Herceptin se han observado reacciones adversas graves que incluyeron reacciones a la perfusión, hipersensibilidad, reacciones de tipo alérgico y reacciones pulmonares. Los pacientes que presenten disnea en reposo debido a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden tener un riesgo más elevado de presentar una reacción fatal a la perfusión. Estas reacciones graves estuvieron generalmente asociadas a la primera perfusión de Herceptin y generalmente se presentaron durante o inmediatamente después de la perfusión. En algunos de los pacientes, los síntomas empeoraron progresivamente y produjeron posteriormente complicaciones pulmonares. Asimismo se han observado mejorías iniciales seguidas de deterioro clínico y reacciones tardías con deterioro clínico rápido. Los fallecimientos ocurrieron desde horas hasta una semana después de la perfusión. En muy raras ocasiones, los pacientes presentaron el inicio de los síntomas de la perfusión o los síntomas pulmonares más de seis horas tras el comienzo de la perfusión de Herceptin. Los pacientes deben ser prevenidos sobre la posibilidad de que dicho inicio de los síntomas aparezca tardíamente y deben ser instruidos para que contacten con su especialista en caso que estos síntomas aparezcan. Reacciones a la perfusión, reacciones de tipo alérgico e hipersensibilidad Se han observado infrecuentemente reacciones adversas graves a la perfusión con Herceptin las cuales incluyeron disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, anafilaxia, distres respiratorio urticaria y angioedema (ver 4.8 Reacciones adversas). La mayoria de estas reacciones se presentaron durante o dentro de las 2,5 horas del comienzo de la primera perfusión. Si se presenta una reacción a la perfusión, la perfusión de Herceptin debe interrumpirse y el paciente debe ser monitorizado hasta la resolución de cualquiera de los síntomas observados (ver 4.2. Posología y método de administración). La mayoría de los pacientes presentaron resolución de los síntomas y posteriormente recibieron perfusiones adicionales de Herceptin. Las reacciones graves se trataron satisfactoriamente con terapia de apoyo tal como oxigeno, beta-agonistas y corticoides. En raros casos, estas reacciones se asocian a una trayectoria clínica que culmina con el fallecimiento del paciente. Los pacientes que presenten disnea en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden tener un riesgo incrementado de una reacción fatal a la perfusión. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados con Herceptin (ver 4.3 Contraindicaciones). Reacciones pulmonares Se pueden presentar disnea, broncoespasmo, asma e hipoxia como parte de una reacción a la perfusión. Estas son más comunes con la primera perfusión y su gravedad disminuye con las siguientes perfusiones. Las reacciones graves se han tratdo con éxito mediante el empleo de terapia de apoyo tal como oxígeno, beta-agonistas y corticoides. Muy raramente se han observado casos aislados de infiltrados pulmonares, neumonía, derrame pleural, distres respiratorio, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria (ver 4.8 Reacciones adversas). Raramente se ha observado síndrome de distres respiratorio del adulto (ARDS) que cause el fallecimiento del paciente. Los pacientes que presenten disnea en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden tener un riesgo incrementado de reacciones pulmonares. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados (ver 4.3 Contraindicaciones). 4

5 Cardiotoxicidad Se ha observado insuficiencia cardíaca (New York Association [NYHA] clase II-IV) en pacientes tratados con Herceptin en monoterapia o en combinación con paclitaxel tras quimioterapia con una antraciclina (doxorrubicina o epirrubicina). Dicha insuficiencia puede ser de moderada a grave y se ha asociado a fallecimiento (ver 4.8. Reacciones adversas). Se debe tener precaución cuando se traten pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, historial de hipertensión o enfermedad de las arterias coronarias documentada. Los candidatos para el tratamiento con Herceptin, especialmente aquellos tratados previamente con antraciclina y ciclofosfamida (AC), deben ser sometidos a examen cardíaco basal incluyendo historial y examen físico, ECG, ecocardiograma y/o escaner MUGA. Se debe efectuar una cuidadosa evaluación beneficio-riesgo antes de decidir el tratamiento con Herceptin. La función cardíaca debe ser monitorizada posteriormente durante el tratamiento (p.ej. cada tres meses). La monitorización puede ayudar a identificar a los pacientes que desarrollen disfunción cardíaca. Los pacientes que desarrollen disfunción cardíaca asintomática se pueden beneficiar al realizarles una monitorización más frecuente (p.ej. cada 6-8 semanas). Si los pacientes tienen una disminución continuada de la función ventricular izquierda, pero permanece asintomática, el especialista debe valorar la discontinuación de la terapia en caso que no se observe beneficio clínico con la terapia con Herceptin. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca sintomática durante la terapia con Herceptin, debe tratarse con la medicamentos habituales para estos casos. En pacientes que desarrollen insuficiencia cardíaca clinicamente significativa se debe considerar seriamente discontinuar la terapia con Herceptin a menos que los beneficios para un paciente en concreto superen a los riesgos. No ha sido estudiada prospectivamente la seguridad de continuar o reanudar el tratamiento con Herceptin en pacientes que presenten cardiotoxicidad. Sin embargo, la mayoría de pacientes que desarrollaron insuficiencia cardíaca en los ensayos pivotales mejoraron con el tratamiento médico estandar, el cual incluyó diuréticos, glucósidos cardíacos y/o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. La mayoría de los pacientes con síntomas cardíacos y evidencia de beneficio clínico con el tratamiento con Herceptin continuaron con la terapia semanal con Herceptin sin reacciones clínicas cardíacas adicionales. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas con Herceptin en humanos. No se puede excluir riesgo de interacciones con medicación concomitante. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo Se han llevado a cabo estudios de reproducción en macacos cangrejeros (cynomolgus) a dosis hasta 25 veces la dosis semanal de mantenimiento en humanos de 2mg/kg de Herceptin sin que se haya revelado evidencia alguna de alteración de la fertilidad o daño al feto. Se ha observado transferencia placentaria de trastuzumab durante la fase temprana de gestación (Días de gestación) y tardía (Días de gestación). No se conoce si Herceptin puede causar daño fetal cuando se administre a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad reproductiva. Dado que los estudios de reproducción animal no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, se debe evitar Herceptin durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto. 5

6 Lactancia Un estudio llevado a cabo en macacos cangrejeros (cynomolgus) a dosis 25 veces la dosis de mantenimiento semanal en humanos de 2 mg/kg de Herceptin demostró que trastuzumab se excreta en la leche. La presencia de trastuzumab en el suero de monos pequeños no se ha asociado con ninguna reacción adversa en su crecimiento o desarrollo desde el nacimiento al meses de edad. Se desconoce si trastuzumab se secreta en la leche humana. Dado que la IgG humana se secreta en la leche humana, y el potencial de daño para el niño es desconocido, se debe evitar la lactancia durante la terapia con Herceptin y hasta los 6 meses tras finalizar dicha terapia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han llevado a cabo estudios relativos al efecto sobre la capacidad de conducir y usar maquinas. Los pacientes que presenten síntomas relacionados con la perfusión deben ser avisados para que no conduzcan o manejen maquinaria hasta que los síntomas remitan. 4.8 Reacciones adversas Los datos de efectos adversos reflejan la experiencia clínica y postcomercialización en el uso de Herceptin a las dosis recomendadas, bien solo o en combinación con paclitaxel. En dos ensayos clínicos pivotales, los pacientes recibieron Herceptin en monoterapia o combinación con paclitaxel. Las racciones adversas más comunes son síntomas relacionados con la perfusión, como fiebre y escalofrios, generalmente tras la primera perfusión de Herceptin. Las reacciones adversas atribuibles a Herceptin en 10% de los pacientes en dos ensayos clínicos pivotales fueron los siguientes: Generales: Digestivos: Musculoesqueléticos: Piel y anejos: dolor abdominal, astenia, dolor torácico, escalofrios, fiebre, cefalea, dolor diarrea, naúseas, vómitos artralgia, mialgia rash En dos ensayos clínicos pivotales, las reacciones adversas atribuibles a Herceptin que aparecieron entre > 1% y < 10% de los pacientes fueron los siguientes: Generales: Cardiovasculares: Digestivos: Hemo y linfáticos: Metabólicos: Musculoesqueléticos: síndrome gripal, dolor de espalda, infección, dolor de cuello, malestar, reacción alérgica, mastitis, pérdida de peso vasodilatación, taquicardia, hipotensión, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, palpitaciones anorexia, estreñimiento, dispepsia, disminución de la consistencia hepática a la palpación, sequedad de boca, alteraciones rectales (hemorroides) leucopenia, equimosis edema periférico, edema dolor óseo, calambres en las piernas, artritis 6

7 Nerviosos: Respiratorios: Urogenitales: Piel y anejos: Sentidos especiales: ansiedad, depresión, mareos, insomnio, parestesia, somnolencia, hipertonía, neuropatía, temblores asma, aumento de la tos, disnea, epistaxis, alteraciones pulmonares, faringitis, rinitis, sinusitis infección del tracto urinario prurito, sudación, alteración ungueal, sequedad de piel, alopecia, acné, rash maculopapular alteración del gusto Reacciones Adversas Graves Al menos un caso de las siguientes reacciones adversas graves se ha presentado en al menos un paciente tratado en ensayos clínicos con Herceptin, solo o en combinación con quimioterapia, o se ha observado durante la experiencia post-comercialización: Generales: Cardiovasculares: Digestivos: Hemo y linfáticos: Metabólicos: Musculoesqueléticos: Nerviosos: Renales: Respiratorios: Piel y anejos: Sentidos especiales: reacción alérgica, anafilaxia y shock anafiláctico, angioedema, ataxia, sepsis, escalofrios y fiebre, astenia, fiebre, rigidez, cefalea, paresia, dolor torácico, fatiga, sintomas relacionados con la perfusión, edema periférico, dolor óseo, coma, meningitis, edema cerebral, pensamiento anormal, progresión de neoplasia cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, incremento de la insuficiencia cardíaca congestiva, disminución de la fracción de eyección, hipotensión, derrame pericárdica, bradicardia, alteración cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, shock cardiogénico, pericarditis hepatitis, disminución de la consistencia hepática en la palpación, diarrea, náuseas y vómitos, pancreatitis, insuficiencia hepática, ictericia leucemia, neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, anemia, disminución de la protrombina hipercalemia mialgia degeneración cerebral paraneoplásica glomerulonefritis membranosa, insuficiencia renal broncoespasmo, distres respiratorio, edema pulmonar agudo, insuficiencia respiratoria, disnea, hipoxia, edema laríngeo, distres respiratorio agudo, síndrome de distres respiratorio del adulto, respiración Cheyne-Stokes, infiltrados pulmonares, neumonia rash, dermatitis, urticaria papiloedema, lagrimeo anormal, hemorragia retiniana, sordera Síntomas asociados a la perfusión Durante la primera perfusión con Herceptin, se observa comúnmente escalofrios y/o fiebre en los pacientes. Otros signos y/o síntomas pueden incluir naúseas, vómitos, dolor, rigidez, cefalea, mareos, disnea, hipotensión, enrojecimiento y astenia. Estos síntomas son generalmente de gravedad media a moderada y se presentan con poca frecuencia en las subsiguientes perfusiones de Herceptin. Estos síntomas pueden tratarse con un analgésico/antipirético como por ejemplo meperidina o paracetamol o un antihistamínico 7

8 como por ejemplo difenhidramina (ver 4.2 Posología y forma de administración). Algunas reacciones adversas a la perfusión de Herceptin, incluyendo disnea, hipotensión, jadeos, broncoespasmos, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno y distres respiratorio, pueden ser graves y potencialmente fatales (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Reacciones de tipo alérgico y de hipersensibilidad Raramente se han observado reacciones alérgicas, anafilaxia y shock anafiláctico, urticaria y angioedema durante la primera perfusión de Herceptin. Más de un tercio de estos pacientes tuvieron una re-exposición negativa (no presentaron ningún tipo de reacción alérgica cuando se reinició el tratamiento) y continuaron con la terapia con Herceptin. Alguna de estas reacciones pueden ser graves y potencialmente fatales (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Efectos pulmonares graves Raramente se han observado casos aislados de infiltrados pulmonares, neumonia, derrame pleural, distres respiratorio, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Raramente se ha observado el síndrome de distres respiratorio del adulto (ARDS) con resultado fatal (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Toxicidad cardíaca En pacientes tratados con Herceptin se han observado signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, tales como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar y ritmo de galope S 3 (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). La incidencia de reacciones adversas cardíacas provenientes del análisis retrospectivo de los datos de los estudios de terapia en combinación (Herceptin más paclitaxel [H+P] versus paclitaxel solo [P solo]) y el estudio con Herceptin en monoterapia (H solo) se muestra en la tabla siguiente: Incidencia de efectos adversos cardíacos; n,% [95%-límite de confianza] P+H N=91 P Solo N=95 H solo N=213 Insuficiencia cardíaca sintomática 8, 8.8% [ ] 4, 4.2% [ ] 18, 8.5% [ ] Diagnóstico cardíaco distinto de insuficiencia cardíaca 4, 4.4% [ ] 7, 7.4% [ ] 7, 3.3% [ ] Toxicidad hematológica La toxicidad hematológica fue infrecuente tras la admninistración de Herceptin como monoterapia, presentándose leucopenia grado III de la OMS, trombocitopenia y anemia en <1% de los pacientes. No se han observado toxicidades grado IV de la OMS. Se ha observado un incremento de la toxicidad hematológica grado III o IV de la OMS en pacientes tratados con la combinación de Herceptin y paclitaxel si se compara con los pacientes que recibieron paclitaxel solo (34% vs 21%). Lo más probable es que esto sea el resultado de una mayor exposición al paclitaxel en el brazo del estudio tratado con Herceptin más paclitaxel dado que el tiempo hasta progresión de la enfermedad está aumentado en este grupo de pacientes si se compara con el grupo tratado solamente con paclitaxel (ver sección 5.1. Propiedades farmacodinámicas, Datos clínicos). 8

9 Toxicidad hepática y renal Se ha observado toxicidad hepática grado III o IV de la OMS en el 12% de los pacientes tras la administración de Herceptin en monoterapia. Esta toxicidad estaba asociada con progresión de la enfermedad en el higado en el 60% de estos pacientes. La toxicidad hepática grado III o IV de la OMS fue observada con menor frecuencia entre los pacientes que recibieron Herceptin y paclitaxel que entre aquellos que recibieron paclitaxel (7% frente al 15%). No se ha observado toxicidad renal grado III o IV de la OMS en los pacientes tratados con Herceptin. Diarrea Se ha observado diarrea en el 27% de los pacientes tratados con Herceptin en monoterapia. Asimismo, se ha observado un incremento en la incidencia de diarrea, primordialmente de gravedad media a moderada, en pacientes que recibieron Herceptin en combinación con paclitaxel si se compara con los pacientes que recibieron paclitaxel solo. Infección Se ha observado un incremento en la incidencia de infecciones, principalmente infecciones respiratorias de tracto medio superior de significado clínico menor o infecciones por cateter, primordialmente en pacientes tratados con Herceptin más paclitaxel si se comparan con aquellos pacientes que recibieron paclitaxel solo. 4.9 Sobredosis No hay experiencia de sobredosis en ensayos clinicos con humanos. En los ensayos clinicos no se han administrado dosis superiores a 10 mg/kg de Herceptin solo. Hasta este limite, las dosis fueron bien toleradas. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, código ATC: L01XC03 Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). La sobre-expresión de HER2 se observa en el 20-30% de los cánceres de mama primarios. Los estudios indican que los pacientes cuyos tumores sobreexpresan HER2 tienen una supervivencia libre de enfermedad más corta si se compara con los pacientes cuyos tumores no sobreexpresan HER2. El dominio extracelular del receptor (ECD, p105) puede liberarse en el torrente sanguíneo y ser medido en muestras de suero. Trastuzumab ha demostrado, tanto en ensayos in vitro como en animales, que inhibe la proliferación de células humanas tumorales que sobreexpresan HER2. Además, trastuzumab es un potente mediador de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células (ADCC). Se ha demostrado in vitro, que la ADCC mediada por trastuzumab se ejerce preferentemente sobre células que sobreexpresan HER2 si se compara con células cancerosas que no sobreexpresan HER2. Diagnóstico de la expresión de HER2 Herceptin debe ser empleado únicamente en pacientes cuyos tumores sobreexpresen la proteina HER2. La sobreexpresión de HER2 puede ser detectada empleando una evaluación basada en técnicas inmunohistoquímicas (IHC) de bloques tumorales fijados (ver 4.4 Advertencias y precauciones epseciales de empleo). Los pacientes se eligirán para ser tratados 9

10 con Herceptin si muestran fuerte sobreexpresión de HER2, descrita como una calificación 3+ por IHC. Para asegurar resultados exactos y reproducibles, el test debe ser realizado en un laboratorio especializado que pueda garantizar la validación de los procedimientos de valoración. El sistema de valoración recomendado para evaluar los patrones de tinción por IHC son los siguientes: Calificación de Patrón de tinción la intensidad de tinción 0 No se observa tinción o la tinción de membrana se observa en < 10% de las células tumorales 1+ Se observa una ligera/levemente perceptible tinción de membrana en >10% de las células tumorales. Las célula se tiñen solamente en una parte de la membrana. 2+ Se detecta una tinción completa de la membrana débil a moderada en > 10% de las células tumorales. 3+ Se detecta una tinción completa de la membrana de moderada a fuerte en > 10% de las células tumorales. Evaluación de la sobreexpresión de HER2 Negativo Negativo Sobreexpresión débil a moderada Sobreexpresión moderada a fuerte Datos clínicos Se ha empleado Herceptin en monoterapia en ensayos clínicos con pacientes con cáncer de mama metastático cuyos tumores sobreexpresaban HER2 y que hubieran recaido a uno o más regimenes quimioterápicos para su enfermedad metastática (H solo). Asimismo, se ha utilizado también Herceptin en ensayos clínicos en combinación con paclitaxel en pacientes que no habian recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica. Las pacientes que habian recibido una terapia adyuvante previa con atraciclinas fueron tratados con paclitaxel (175 mg/m 2 perfundido en 3 horas) con (H + P) o sin Herceptin (P solo). Los pacientes se pudieron tratar con Herceptin hasta progresión de la enfermedad. No ha sido probada la eficacia de Herceptin en combinación con paclitaxel en pacientes que no han recibido tratamiento adyuvante previo con AC. Eficacia en pacientes que sobreexpresan HER2 (3+ mediante IHC) El test para sobreexpresión de HER2 empleado para determinar la elegibilidad de los pacientes en los ensayos clínicos utilizaba tinción inmunohistoquímica para HER2 de material fijado de tumores de mama empleando los anticuerpos monoclonales murinos CB11 y 4D5. Los tejidos se fijaron en formalina o fijador de Bouin. Este ensayo clinico investigacional llevado a cabo en un laboratorio central empleaba una escala de 0 a 3+. Las pacientes clasificadas con tinción 2+ o 3+ fueron incluidas mientras que aquellas con 0 o 1+ fueron excluidas. Más del 70% de las pacientes incluidas tenian sobreexpresión 3+. Los datos sugieren que los efectos beneficiosos fueron superiores entre las pacientes con mayores niveles de sobreexpresión de HER2 (3+). 10

11 Los resultados de eficacia provenientes de los estudios en monoterapia y en combinación se resumen en la tabla siguiente: Eficacia en pacientes que sobreexpresan HER2 (3+ por IHC): Mediana (95% CI) Parámetro Terapia en combinación Monoterapia H+P P H Mediana de la duración de la respuesta (meses) N= ( ) N= ( ) N= ( ) Mediana de TTP (meses) 7.1 ( ) 3.0 ( ) 3.2 ( ) Mediana de supervivencia (meses) 24.8 ( ) 17.9 ( ) 16.4 (12.3-ne) Indice de Respuesta (%) 49% (36-61) 17% (9-27) 18% (13 25) TTP= time to progression (tiempo hasta progresión); ne indica que no pudo ser estimado o que no se ha alcanzado aún. Inmunogenicidad En dos ensayos piloto (pivotal) se evaluó la producción de anticuerpos en todos los pacientes menos en dos. En un paciente, se detectó anticuerpos humanos anti-trastuzumab sin que tuviera manifestaciones alérgicas. Localizaciones de progresión En el ensayo pivotal, tras la terapia con Herceptin y paclitaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico, se encontraron las siguientes localizaciones de progresión de la enfermedad: Localizaciones* H+P (N=87) % P solo (N=92) % Cualquier localización p-value Abdomen Hueso Tórax Higado Pulmón Afectación ganglionar a distancia Mediastino SNC Otros * Los pacientes pudieron tener múltiples lugares de progresión de la enfermedad La frecuencia de la progresión en el higado fue significativamente más reducida en pacientes tratados con la combinación de Herceptin y paclitaxel. Los pacientes tratados con Herceptin y paclitaxel progresaron más en el sistema nervioso central que los tratados con paclitaxel solo. 11

12 5.2 Propiedades farmacocinéticas Se ha estudiado la farmacocinética de trastuzumab en pacientes con cáncer de mama con enfermedad metastática. La farmacocinética dosis-dependiente se demostró mediante perfusiones intravenosas de corta duración de 10, 50, 100, 250 y 500 mg de trastuzumab una vez a la semana. Semivida En los ensayos clínicos en los que se emplearon dosis de inicio de 4 mg/kg de trastuzumab seguido de dosis subsiguientes semanales de 2 mg/kg, se determinó una media de semi-vida de 5,8 dias (rango = 1 a 32 dias). Al incrementar las dosis, las medias de semi-vidas aumentaron. Concentración máxima y en equilibrio Las concentraciones de trastuzumab en equilibrio determinadas en los ensayos clinicos fase III fueron de 53 μg/ml de media y las concentraciones máximas medias tras 8 semanas de tratamiento se estimaron en aproximadamente 100 μg/ml. En el estudio fase III H0648g, los datos de concentración sérica de trastuzumab observados durante el periodo del estudio (semanas 1-32) mostraron que las concentraciones medias tuvieron una meseta entre las semanas Aclaramiento El aclaramiento disminuye al incrementar el nivel de dosis. En los ensayos clínicos en los que se empleó una dosis de inicio de 4 mg/kg de trastuzumab seguida de dosis subsiguientes semanales de 2 mg/kg, el aclaramiento medio fue de 5,15 mg/kg/día. Se ha evaluado los efectos de las características de los pacientes (tal como edad o creatinina sérica) sobre la disponibilidad de trastuzumab. Los datos sugieren que la biodisponibilidad de trastuzumab no se altera en ninguno de estos grupos de pacientes (ver 4.2 Posología y forma de administración), sin embargo, los estudios no se diseñaron específicamente para investigar el impacto de la alteración renal sobre la farmacocinética. Volumen de distribución En todos los ensayos clínicos, el volúmen de distribución es aproximadamente el volúmen sérico, 44 ml/kg. Antigeno ( shed antigen ) circulante Las concentraciones detectables del dominio extracelular circulante del receptor HER2 (Antigeno circulante o shed antigen ) se ha detectado en suero de algunas pacientes con tumores de mama que sobreexpresan HER2. La determinación del antigeno circulante en muestras de suero basales revelaron que el 64% (286/447) de los pacientes tenian antigeno circulante detectable, con un rango tan elevado como de 1880 ng/ml (mediana = 11 ng/ml). Los pacientes con niveles basales más elevados de antigeno circulante tenian más probabilidad de tener concentraciones valle sericas más bajas de trastuzumab. Sin embargo, con dosis semanales, la mayoria de los pacientes con elevados niveles de antigeno circulante alcanzaron las concentraciones objetivo de trastuzumab hacia la semana 6 y no se observó relación entre el antigeno circulante basal y la respuesta clínica. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad No existió evidencia de toxicidad aguda o relacionada con dosis múltiples en estudios de hasta 6 meses o en toxicidad reproductiva en teratología, fertilidad en hembras o en estudios de toxicidad gestacional tardia/transferencia placentaria. Herceptin no es genotóxico. Un estudio de trehalosa, un excipiente principal de la formulación, no reveló ninguna toxicidad. 12

13 No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para establecer el potencial carcinogénico de Herceptin o para determinar sus efectos sobre la fertilidad en machos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes L-histidina hidroclorhidrato, L-histidina α,α-trehalosa dihidrato polisorbato Incompatibilidades No diluir con soluciones de glucosa ya que causa agregación de la proteina. Herceptin no se debe mezclar o diluir con otros productos excepto aquellos mencionados en el punto Periodo de validez 2 años. Tras la reconstitución con agua estéril para inyección, la solución reconstituida es física y químicamente estable durante 48 horas a 2ºC -8ºC. Cualquier resto de solución reconstituida debe ser desechado. Las soluciones de Herceptin para perfusión son física y químicamente estables durante 24 horas a temperatura que no exceda de 30ºC, en bolsas de cloruro de polivinilo o polietileno que contengan cloruro sódico al 0,9%. Desde un punto de vista microbiológico, la solución reconstituida y la solución para perfusión de Herceptin deben ser empleadas inmediatamente. El producto no está diseñado para ser conservado tras la reconstitución y dilución a menos que éstas tengan lugar bajo condiciones asépticas controladas y validadas. Si no se emplea inmediatamente, el tiempo de conservación hasta el uso y las condiciones de dicha conservación serán responsabilidad del usuario. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar entre 2ºC - 8ºC No conngelar la solución reconstituida. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Vial de Herceptin: Vial de 15 ml de cristal de tipo I con tapón de goma butílica laminada con una película de fluoro-resina. Cada envase contiene un vial. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación 13

14 Preparación para la administración Se deben emplear métodos asépticos adecuados. Cada vial de Herceptin se reconstituye con 7,2 ml de Agua Estéril para Inyección (no suministrada). Se debe evitar el empleo de otros solventes para reconstitución. Esto produce una solución de 7,4 ml para dosis única que contiene 21 mg/ml de trastuzumab, a un ph de aproximadamente 6,0. Una sobrecarga de volumen del 4% permite que la dosis de 150 mg reflejada en la etiqueta pueda ser extraida de cada vial. Se debe manejar cuidadosamente el Herceptin durante la reconstitución. Si se produce espuma excesiva durante la reconstitución o se agita el Herceptin reconstituido puede causar problemas con la cantidad de Herceptin que se pueda extraer del vial Instrucciones para la reconstitución: 1) Con una jeringa estéril, inyecte lentamente 7,2 ml de agua estéril para inyectables en el vial que contiene el Herceptin liofilizado, dirigiendo el flujo hacia el liofilizado. 2) Mueva en circulos con suavidad para ayudar la reconstitución. NO LO AGITE! La formación de una ligera espuma tras la reconstitución es usual. Deje el vial en reposo durante aproximadamente 5 minutos. El Herceptin reconstituido es una solución transparente de incolora a amarillo pálido y debe estar esencialmente libre de particulas visibles. Se determinará el volumen de solución requerida en base a la dosis inicial de 4 mg de trastuzumab/kg de peso o dosis semanales subsiguientes de 2 mg de trastuzumab/kg de peso: Volumen (ml) = Peso corporal (kg) x dosis (4 mg/kg dosis inicial ó 2 mg/kg para dosis sucesivas) 21 (mg/ml, concentración de la solución reconstituida) La cantidad apropiada de solución se deberá extraer del vial y añadirse a una bolsa de perfusión que contenga 250 ml de cloruro sódico al 0,9%. No se debe emplear soluciones de glucosa (ver 6.2 Incompatibilidades). La bolsa debe invertirse varias veces para mezclar la solución y evitar la formación de espuma. Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar particulas y decoloración antes de su administración. Se debe administrar la perfusión inmediatamente después de haber sido preparada. Si la dilución es aséptica, puede conservarse 24 horas (no conservar por encima de 30ºC). No se han observado incompatibilidades entre Herceptin y bolsas de cloruro de polivinilo o polietileno. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Reino Unido. 8. NÚMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 14

15 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 15

16 ANEXO II A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 16

17 A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes Hoffmann-LaRoche AG, Emil-Barell-Str. 1, D Grenzach-Wyhlen, Alemania Alemania Autorización de fabricación expedida el por el Regierungspräsidium, Tübingen, Alemania. B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: Resumen de las Características del Producto, 4,2). 17

18 ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO [N.B.: los epígrafes sombreados tienen por finalidad ayudar a los solicitantes a cumplimentar el formulario; deben permanecer en los anexos durante la evaluación. Sin embargo, no aparecerán en los impresos definitivos (bocetos/muestras).] 18

19 A. ETIQUETADO 19

20 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO Cartonaje 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Herceptin 150 mg polvo para concentrado para solución para perfusión Trastuzumab 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) El vial contiene 150 mg de trastuzumab. Tras la reconstitución, 1 ml de concentrado contiene 21 mg de trastuzumab. 3. LISTA DE EXCIPIENTES L-histidina hidroclorhidrato, L-histidina, polisorbato 20, α,α-trehalosa dihidrato 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 1 vial 5. FORMA, Y SI ES NECESARIO, VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Para uso intravenoso tras reconstitución y dilución. Lea el prospecto para manipulación e instrucciones 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD: 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar entre 2 C - 8 C (en nevera) 20

21 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (SI PROCEDE) 11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Reino Unido 12. NÚMERO DE REGISTRO COMUNITARIO EU/0/00/000/ NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica 15. INSTRUCCIONES DE USO 21

22 INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS Etiqueta del vial Vial de Herceptin: 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y, SI ES NECESARIO, VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Herceptin 150 mg polvo para perfusión Trastuzumab Para uso intravenoso 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD: 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: 5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES 22

23 B. PROSPECTO 23

24 PROSPECTO Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. En este prospecto: 1. Qué es Herceptin y para qué se utiliza 2. Antes de usar Herceptin 3. Cómo usar Herceptin 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Herceptin [Denominación del medicamento] Herceptin 150 mg Polvo para concentrado para solución para perfusión trastuzumab [Composición cualitativa completa en principios activοs y excipientes] La sustancia activa de Herceptin es trastuzumab. Cada vial contiene 150 mg de trastuzumab. Los componentes adicionales (excipientes) son L-histidina hidroclorhidrato, L-histidina, α,α-trehalosa dihidrato, polisorbato 20. [Nombre y dirección del titular de la autorización de comercialización y del titular de la autorización de fabricación responsable de la liberación de los lotes, si es diferente de aquél] Titular de la autorización: Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Reino Unido. Responsable de la fabricación y liberación del lote: Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barrell-Str. 1, Grenzach-Wyhlen, Alemania. 1. QUÉ ES HERCEPTIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA [Forma farmacéutica y contenido; grupo farmacoterapéutico] Herceptin se utiliza en pacientes con cáncer de mama metastático cuyos tumores sobreexpresan la proteina receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico, HER2. Esta es una proteina que se encuentra en grandes cantidades en la superficie de ciertas células tumorales y estimula su crecimiento. Herceptin contiene la sustancia activa trastuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado. Los anticuerpors monoclonales son proteinas que reconocen específicamente y se unen a otras proteinas únicas del organismo llamadas antígenos. Trastuzumab se une selectivamente al antígeno HER2 en la superficie de las células de cáncer de mama metastático que sobreexpresan el HER2. Esta actividad frena el crecimiento de éstas células. Cada envase de Herceptin contiene un vial. Este vial contiene un polvo blanco a amarillo pálido para concentrado para solución para perfusión. El polvo liofilizado debe ser reconstituido y diluido antes de su uso. [Indicaciones terapéuticas] 24

25 Herceptin se prescribe por los médicos para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático cuyos tumores sobreexpresan HER2. Se emplea como monoterapia en situaciones en los que otros tratamientos no han tenido éxito. También se emplea en combinación con el medicamento quimioterápico paclitaxel como primer tratamiento del cáncer de mama metastático. 2. ANTES DE USAR HERCEPTIN [Lista de información necesaria antes de tomar el medicamento] [Contraindicaciones] No use Herceptin: si es alérgico a trastuzumab o a cualquiera de los demás componentes de Herceptin. si tiene problemas respiratorios graves en reposo debido a su tumor o si necesita tratamiento con oxígeno. [Precauciones de uso; advertencias especiales] Tenga especial cuidado con Herceptin: Si recibe tratamiento con Herceptin, pueden darse con poca frecuencia reacciones de tipo alérgico como fiebre, escalofrios, síntomas parecidos a la gripe, hinchazón de la cara y labios, enrojecimiento, dificultades respiratorias, jadeos, alteraciones del ritmo cardíaco y reducción de la presión sanguínea. Estos efectos se dan principalmente en la primera perfusión y dentro de las primeras horas tras el comienzo de la perfusión. Por lo tanto, usted estará en observación por un profesional del cuidado de la salud durante las perfusiones y durante al menos seis horas tras finalizar la primera perfusión o durante dos horas tras finalizar las siguientes perfusiones. Si usted tiene una reacción, su médico le tratará como corresponda y puede interrumpir o finalizar la perfusión. Muy raramente, los pacientes que ya tienen dificultades respiratorias antes del tratamiento pueden fallecer cuando se les administra la perfusión de Herceptin. Muy raramente estas reacciones adversas se dan más alla de las 6 horas tras la perfusión. En algunos casos, tras haber tenido una mejoría inicial, algunos síntomas pueden empeorar posteriormente. Si esto le ocurriera a usted, contacte con su médico inmediatamente. Su médico supervisará estrechamente su terapia con Herceptin. El tratamiento con Herceptin puede causar anormalidades de la función de su corazón. Por lo tanto, sus funciones cardíacas serán revisadas antes y durante el tratamiento con Herceptin. Si usted desarrolla insuficiencia cardíaca, su médico puede discontinuar su terapia con Herceptin. Uso en niños y adolescentes Hasta la fecha, no hay infornmación suficiente para recomendar el uso de Herceptin en niños y adolescentes menores de 18 años. [Interacciones con alimentos y bebidas] [Uso por mujeres embarazadas o periodo de lactancia] Embarazo Antes de comenzar el tratamiento, informe a su médico si está embarazada, si cree que lo está o si lo está intentando. Su médico discutirá con usted los riesgos y beneficios de tomar Herceptin durante el embarazo. Lactancia No debe amamantar a su bebe durante la terapia con Herceptin y hasta 6 meses después de la última dosis de Herceptin. 25

26 [Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas] Conducción y uso de máquinas: Se desconoce si Herceptin tiene algún efecto sobre la capacidad de conducir un vehículo o manejar maquinaria pero, en caso que experimente síntomas, tales como escalofrios y fiebre, relacionados con la perfusión (ver 4. Posibles efectos adversos), no debe conducir o usar maquinaria hasta que estos síntomas desaparezcan. [Interacción con otros medicamentos] Toma de otros medicamentos: Informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluidos los adquiridos sin receta 3. CÓMO USAR HERCEPTIN [Instrucciones para un uso adecuado] Dosis y frecuencia de administración [Dosificación] Su médico le prescribirá una dosis y un regimen de tratamiento adecuado para usted. La dosis de Herceptin depende de su peso corporal. Dependiendo de su respuesta al medicamento, su médico le comentará el número de perfusiones de Herceptin que recibirá. Herceptin se le administrará una vez por semana. Forma de uso y vía de administración [Forma de uso y/o vía(s) de administración] Herceptin se administra como perfusión intravenosa por un profesional de la salud. La primera dosis se administra en unos 90 minutos. Las dosis siguientes se podrán administrar en unos 30 minutos. Cuando sea tratado con Herceptin, estará en observación durante al menos seis horas tras el comienzo de la primera perfusión y hasta dos horas tras el comienzo de las siguientes perfusiones. [Frecuencia de administración] [Duración del tratamiento] 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS [Descripción de los efectos adversos] Al igual que todos los medicamentos, Herceptin puede tener efectos adversos. Algunos de estos efectos adversos pueden ser graves y requerir hospitalización. Cuando sea tratado con Herceptin pueden presentarse reacciones como escalofrios, fiebre y otros síntomas similares a la gripe. Estos efectos aparecen principalmente en la primera perfusión y son transitorios. Otros síntomas relacionados con la perfusión son: sensación de malestar (naúseas), vómitos, dolor, aumento de la tensión muscular (rigidez), dolor de cabeza, mareos, dificultad respiratoria (distres respiratorio), disminución de la tensión sanguínea (hipotensión), enrojecimiento y sensación de cansancio (astenia). Estos síntomas pueden ser graves y algunos pacientes han fallecido (ver 2. Antes de usar Herceptin bajo el punto Tenga especial cuidado con Herceptin ). Un profesional de la salud le controlará durante la perfusión durante al menos seis horas tras el comienzo de la primera perfusión y durante dos horas tras el comienzo de las siguientes perfusiones. Si tiene estos efectos, su médico puede 26

27 interrumpir temporalmente la perfusión y darle un tratamiento adecuado. Tras mejorar los síntomas, su médico decidirá si debe continuar la perfusión. En algunos casos tras haber tenido una mejoría inicial, algunos síntomas pueden empeorar posteriormente. Si esto le ocurriera a usted, contacte con su médico inmediátamente. Otros efectos adversos que se pueden presentar durante el tratamiento con Herceptin son signos y síntomas de enfermedad cardíaca, tales como dificultades respiratorias (también durante la noche), incremento de la tos, retención de fluidos en piernas y brazos (edema periférico), inflamación alrededor del corazón (pericarditis), alteración del ritmo cardíaco y posible debilitamiento de la función muscular cardíaca. Otros efectos adversos muy comunes de Herceptin, que se dieron en más del 10 por ciento de pacientes fueron: diarrea, debilidad, enrojecimiento de la piel, dolor torácico, dolor abdominal, dolor de articulaciones y dolor muscular. Otros efectos adversos de Herceptin, que se dan en menos del 10 por ciento de los pacientes son: Reacciones alérgicas, anormalidades del número de células sanguíneas (anemia, trombocitopenia y leucopenia), estreñimiento, molestias gástricas (dispepsia), infecciones, retención de fluidos (edema), inflamación del pecho, inflamación del páncreas, alteración del higado y/o del riñón, excesivo tono/tensión muscular (hipertonía), temblores, entumecimiento u hormigueo en los dedos de la mano y pies (parestesia y neuropatia), alteración de las uñas, pérdida de pelo, dificultad para conciliar el sueño (insomnio), sensación de sueño (somnolencia), hemorragias nasales, acné, picores (prurito),sequedad de boca y piel, producción anormal de lágrimas, sudor, sentimiento de debilidad y molestias (fatiga y malestar), ansiedad, depresión, alteraciones del pensamiento, anorexia, pérdida de peso, alteración del gusto, asma, alteración pulmonar, fluidos en el pulmón o pecho (derrame pleural, edema pulmonar), dolor de espalda, dolor de cuello, dolor de huesos, calambres en las piernas, hemorroides, hinchazón de la cara y de los labios, hematomas, artritis. Consulte con su médico si está preocupado sobre estos u otros efectos inesperados. Si aprecia efectos adversos no mencionados en este prospecto, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE HERCEPTIN [Precauciones de conservación y fecha de caducidad] Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. Conservar entre 2ºC -8ºC en nevera. No usar este medicamento una vez superada la fecha de caducidad que figura en el cartonaje y en la etiqueta del vial (CAD). [Cuando corresponda, advertir acerca de ciertos signos visibles de deterioro] Este prospecto fue aprobado el {fecha} 27

28 Información adicional Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75 B-1070 Bruxelles-Brussel Tel: +32 (0) Danmark Roche a/s Industriholmen 59 DK-2650 Hvidovre Tlf: Deutschland Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D Grenzach-Wyhlen Tel: +49 (0) Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Αλαμάνας 4 & Δελφών GR Μαρούσι, Αττική Τηλ: +30 (0) España Productos Roche S.A. c/ Josefa Valcárcel, nº 42 E Madrid Tel: France Produits Roche 52, boulevard du Parc F Neuilly-sur-Seine Cedex Tél: +33 (0) Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. 3 Richview IRL Clonskeagh, Dublin 14 Tel: +353 (0) Italia Roche S.p.A. Via G.B. Stucchi 110 I Monza Tel: Luxembourg/Luxemburg Zie/voir/siehe België/Belgique/Belgien Nederland Roche Nederland B.V. Postbus 42 NL-3640 AA Mijdrecht Tel: +31 (0) Österreich Roche Austria GmbH Engelhorngasse 3 A-1211 Wien Tel: +43 (0) Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada Nacional P Amadora Tel: Suomi/Finland Roche Oy Sinimäentie 10 A FIN Espoo/Esbo Puh/Tfn: +358 (0) Sverige Roche AB Box S Stockholm Tfn: +46 (0) United Kingdom Roche Products Ltd. 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY - UK Tel: +44 (0)