UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO CURSOS DE POSGRADO DE ALTA ESPECIALIDAD EN MEDICINA

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1 1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO CURSOS DE POSGRADO DE ALTA ESPECIALIDAD EN MEDICINA INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA DEPARTAMENTO DE MEDICINA NUCLEAR E IMAGEN MOLECULAR Desempeño Diagnóstico del PET/CT de Intervalo con 18F- Fluordesoxiglucosa para Predecir la Respuesta al Tratamiento en Pacientes con Linfoma Difuso de Células Grandes B Utilizando Criterios de Valoración Cualitativos y Cuantitativos combinados. TESIS DE POSGRADO QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE CURSO DE ALTA ESPECIALIDAD EN: IMAGEN MOLECULAR

2 2 PRESENTA: DR. RAFAEL DELGADO ESPÍN PROFESOR TITULAR: DR. ENRIQUE ESTRADA LOBATO ASESOR DE TESIS: DR. MARIO PATIÑO ZARCO ASESOR EXTERNO: DRA. MYRNA CANDELARIA HERNÁNDEZ MÉXICO D.F. FEBRERO DE 2014

3 3 AUTORIZACION DE TESIS Dra. Sylvia Verónica Villavicencio Valencia Subdirectora de Educación Médica del Instituto Nacional de Cancerología Dr. Enrique Estrada Lobato Profesor Titular del curso de Oncología Nuclear del Instituto Nacional de Cancerología Jefe de Servicio de Medicina Nuclear e Imagen Molecular Dr. Mario Patiño Zarco Médico Adscrito al Servicio de Medicina Nuclear e Imagen Molecular Instituto Nacional de Cancerología Asesor de Tesis

4 4 ÍNDICE 1) Título 2) Autor 3) Marco Teórico 4) Planteamiento del Problema 5) Hipótesis 6) Justificación 7) Objetivos 8) Material y Métodos 9) Descripción de variables 10) Procedimiento 11) Adquisición de datos 12) Evaluación de los datos 13) Discusión

5 5 14) Conclusión 15) Imágenes 16) Consideraciones éticas 17) Bibliografía

6 6 TITULO Desempeño Diagnóstico del PET/CT de Intervalo con 18 F-Fluordesoxiglucosa para Predecir la Respuesta al Tratamiento en Pacientes con Linfoma Difuso de Células Grandes B Utilizando Criterios de Valoración Cualitativos y Cuantitativos combinados. AUTOR Rafael Delgado Espín; medico nuclear en curso de posgrado de alta especialidad en Oncología Nuclear e Imagen Molecular. MARCO TEORICO El linfoma no Hodgkin (LNH) es el séptimo cáncer mas frecuente en Estados Unidos de America -con una incidencia estimada para el año 2012 de mas de 70 mil casos nuevos- y se encuentra también; dentro de las 10 causas principales de mortalidad por cáncer en ese país -con una mortalidad estimada para el mismo

7 7 año de casi 19 mil muertes-. Por otro lado, la supervivencia de estos pacientes (de forma general) ha venido mejorando con el paso del tiempo y en años recientes ha llegado al 70% a 5 años (1). Se trata de un grupo de neoplasias heterogéneas con comportamientos biológicos variables lo cual se ve reflejado en la diversidad de manejos terapéuticos, pronósticos y desenlaces. En vista de ello, aplicar reglas y conceptos generalizados en lo que respecta al tratamiento y pronostico, aunque es practico; resulta impreciso para cada paciente en particular. De forma especifica, el linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) es el tipo mas común de LNH, alcanzando cerca de un 40% de los casos nuevos de linfoma, puede presentarse en cualquier momento entre la adolescencia y la edad avanzada, pero su mayor incidencia es alrededor de los 60 años y es ligeramente más común en hombres que en mujeres (2-4). Un rasgo relevante de este subtipo de linfoma es la expresión del antígeno CD20; de tal manera que, arriba del 95% de los LNHs de células B lo expresan, haciéndolo un blanco racional en el tratamiento del LNH de las células B. El antígeno CD20, es una proteína transmembrana que tiene un papel importante en la proliferación de las células B, la activación y diferenciación. La señal de transducción del CD20 es expresada en

8 8 las células normales pre-b y las células B, pero no es expresado en las células B madre normales o en las mayoría de los plasmocitos. En cuanto al tratamiento, el régimen CHOP (Ciclofosfamida, Doxorubicina, Vincristina y Prednisona) es el estándar en el cuidado de los pacientes más jóvenes y en los ancianos con LDCGB (5). Es un esquema que ha mostrado efectividad terapéutica con un perfil de toxicidad aceptable. En los últimos años, el Rituximab -un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el CD20- se ha sumado al arsenal terapéutico mostrando beneficio clínico adicional cuando se incorpora a la terapia convencional. En base a los resultados de estudios previos, en Estados Unidos, la Unión Europea y muchos otros países, el Rituximab se ha aprobado para el tratamiento del LNH utilizado en combinación con otras terapias, como en el caso del régimen CHOP, siempre y cuando la células tumorales expresen CD20. (6-8) El desenlace clínico -valorado con los parámetros de supervivencia libre de progresión y supervivencia general-, constituye la prueba definitiva del beneficio que aportan los tratamientos que reciben los pacientes con linfoma. Sin embargo, por definición esta evidencia suele hacerse patente hasta que ha transcurrido algún tiempo, posterior a la terminación del tratamiento. Un hecho fundamental es

9 9 que la quimioterapia que reciben estos paciente -(a pesar de que ha demostrado beneficio clínico- es altamente tóxica, y por otro lado; en la actualidad existen terapias alternativas para aquellos pacientes que no responden al tratamiento inicial; por lo tanto poder identificar y categorizar la respuesta que cada paciente tendrá al tratamiento cobra relevancia para otorgar terapia personalizada (9). Actualmente el PET/CT con 18 F-FDG al final del tratamiento se ha incorporado a la practica clínica rutinaria para valorar la respuesta al tratamiento, ya que ha mostrado ser una herramienta diagnostica con capacidad pronostica importante para identificar a los pacientes con remisión de la enfermedad de aquellos con enfermedad residual, actuando como un indice sustituto de la supervivencia general, obteniendo la información de manera mucho mas temprana pero aun hasta después de concluido el tratamiento. Esto -como es evidente- impide tomar decisiones que modifiquen la terapia en curso con la intención de mejorar las expectativas del paciente. Recientemente ha tomado fuerza la idea de poder predecir la respuesta al tratamiento antes de que este termine; lo cual se liga a la posibilidad de personalizar el tratamiento, al permitir realizar ajustes precoces al mismo y teóricamente otorgar beneficio clínico tanto para los respondedores como los no respondedores. Este anhelo es teóricamente posible, utilizando

10 10 herramientas diagnosticas que desvelen los cambios funcionales tempranos en los procesos celulares que ocurren después de que una agente quimioterapeutico alcanza su blanco. Debido a su capacidad de visualizar procesos moleculares el PET/CT se perfila como la modalidad diagnostica ideal y se han realizado ya estudios que intentan hallar la mejor manera de predecir esa respuesta de manera mas temprana utilizando el PET/CT de intervalo después de 2-4 ciclos de quimioterapia. Estos estudios han arrojado resultados discordantes debido a la variabilidad que se observa entre los distintos ensayos clínicos, de tal manera que actualmente el potencial y el valor diagnostico y clínico del PET/CT de intervalo no esta del todo esclarecido en el LNH -aunque se han hecho avances importantes en dirección a su incorporación en la practica clínica sobre todo en el caso de Linfoma difuso de células grandes B, tal como sucediera en el caso del Linfoma de Hodgkin- y actualmente se sugiere limitar su uso a ensayos clínicos hasta que no se genere suficiente evidencia. quedan algunos puntos que requieren mayor evidencia, (como la mejor manera de interpretar los estudios y el mejor momento después de iniciado el tratamiento para realizar la monitorización del mismo), todo lo cual debe converger hacia la estandarización de procedimientos (10,11).

11 11 En base a lo anterior resulta necesario contar con un test que permita obtener respuestas lo mas exactas posibles, de manera mas temprana y no invasiva del desenlace del tratamiento, lo cual es de gran valor diagnostico y terapéutico para transitar el camino hacia la terapia personalizada en oncología. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Puede la medición del cambio en la concentración tumoral del radiotrazador entre el PET/CT basal y el PET/CT de intervalo con 18 F-FDG realizado después del tercer ciclo de quimioterapia predecir la respuesta al tratamiento e identificar a los pacientes con buen pronostico de aquellos con mal pronostico en una cohorte homogénea de pacientes con linfoma? HIPOTESIS La medición de los cambios metabólicos en el PET/CT de intervalo con 18 F-FDG realizado después del tercer cliclo de quimioterapia utilizando criterios de valoración cualitativos y cuantitativos combinados tiene alta sensibilidad, especificidad, así como también, altos valores predictivo negativo y positivo (>90%) pueden identificar con precisión y tempranamente a los pacientes que presentaran enfermedad persistente o recurrencia futura.

12 12 JUSTIFICACIÓN La valoración cualitativa por si sola no ha mostrado ser capaz en el PET/CT de intervalo de predecir la respuesta al final del tratamiento de forma confiable por lo que una valoración cuantitativa se supone mas apropiada para la categorización de una variable continua como lo son los cambios metabólicos durante el tratamiento. Recientemente se han llevado a cabo estudios con criterios cualitativos definidos en busca de la estandarización y se ha visto que el hacer un análisis cualitativo y cuantitativo permite obtener mejores valores de eficacia diagnóstica para la monitorización de la respuesta al tratamiento utilizando el PET/ CT de intervalo con 18 F-FDG. Por lo que es importante el desarrollo de mas evidencia que sustente el uso del PET de intervalo en la practica clínica en pacientes con LNH OBJETIVOS Determinar la sensibilidad, especificidad, valor predictivo negativo, valor predictivo positivo y exactitud del PET de intervalo después del tercer ciclo de quimioterapia haciendo una valoración cualitativa y cuantitativa combinada en una cohorte prospectiva de pacientes con LDCGB tratados con intento curativo.

13 13 Determinar un punto de corte en el cambio porcentual de la concentración tumoral del radiotrazador medido en el PET/CT de intervalo con 18 F-FDG con la mayor sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo y exactitud para predecir la respuesta al tratamiento en pacientes con LDCGB usando como estándar de referencia el seguimiento clínico expresado en términos de progresión libre de enfermedad y supervivencia general. Incorporar los criterios de Deuaville en la valoración cualitativa de los estudios PET/CT de intervalo. MATERIAL Y METODOS Tipo de estudio Cohorte prospectiva observacional a un solo brazo. Unicentrico Universo de trabajo: Pacientes consecutivos con diagnostico reciente de linfoma no Hodgkin variedad difuso de células grandes B que hayan sido diagnosticados, reciban tratamiento y seguimiento en el Instituto Nacional de Cancerología de México por parte del departamento de hematología, que cumplan con los criterios de inclusión y no sean descalificados por los criterios de exclusión y eliminación, serán considerados para reclutamiento.

14 14 Tratamiento. Los pacientes recibirán 6 ciclos de quimioterapia con CHOP + rituximab (Mabthera vs RTXM83). El régimen CHOP consiste en: - Ciclofosfamida, 750 mg/m2 I.V, Día 1, - Doxorubicina, 50 mg/m2 I.V., Día 1, - Vincristina, 1.4 mg/m2 I.V. hasta un máximo de 2 mg como dosis total - Prednisona, 100 mg /diarios vía oral, Día 1 al 5. Cada ciclo será repetido cada 3 semanas con un total de 6 ciclos MabThera (Rituximab): 375 mg/m2 I.V., cada 3 semanas el Día1 del régimen CHOP con un total de 6 ciclos. Recibirán antieméticos de forma profiláctica en todos los ciclos; el uso de factores de crecimiento y/o cualquier apoyo transfusional se permitirán como profilaxis secundaria. Criterios de inclusión: Pacientes con diagnostico histológico de linfoma difuso de células grandes B, pacientes vírgenes al tratamiento, pacientes que sean sometidos a, y completen quimioterapia de primera linea con intento curativo; pacientes con estudios PET/CT basal (estadificación PET-0), de intervalo al tercer ciclo de quimioterapia (PET-3) y al final del tratamiento; pacientes con seguimiento clínico de al menos seis meses, pacientes a los cuales no se les cambie el tratamiento en vista de los resultados del PET.

15 15 Criterios de exclusión: Pacientes embarazadas, pacientes menores de 18 años, pacientes diabéticos, pacientes con segunda neoplasia primaria comprobada histologicamente, pacientes con SIDA, pacientes con linfoma no Hodgkin con un tipo histológico diferente a difuso de células grandes B. Criterios de eliminación: Pacientes que reciban radioterapia, pacientes que no cuenten con estudios PET/CT basal y al final del tratamiento, pacientes con niveles de glucemia en ayuno mayores a 110 mg/dl al momento de la realización del estudio PET/CT, pacientes que no completen esquema de quimioterapia o que esta no sea con intento curativo, pacientes que muestren progresión franca de la enfermedad, pacientes a los cueles se les modifique el tratamiento planeado, pacientes con estudios PET/CT que exhiban deficiencias técnicas y falta de estandarización. Descripción de variables 1.-Variable independiente: Estatus de la enfermedad después de la quimioterapia de primera linea con intento curativo. Debido a su buena correlación con los datos histopatológicos se utilizara como estándar de referencia al seguimiento clínico - definido como el conjunto de datos clínicos, laboratoriales y de imagen en un intervalo de tiempo posterior al tratamiento- para determinar la presencia o

16 16 ausencia de enfermedad y poder estimar los parámetros de eficacia diagnostica del PET/CT de intervalo con 18 F-FDG al tercer ciclo de quimioterapia. Tipo de variable: Cualitativa discreta Escala de medición: nominal dicotómica. Categorías: Remisión de la enfermedad y enfermedad persistente 2.- Variable dependiente: Variación de captación de 18 F-FDG entre el PET/CT basal y de intervalo, definido cuantitativamente como la medición en puntos porcentuales de la magnitud del cambio de la retención del radiotrazador (expresado como SUVmax) en el tejido tumoral debido a los efectos de la quimioterapia y, cualitativamente como la relación que guarda la captación del tejido tumoral -documentado en el estudio PET/CT basal-, en el estudio PET/CT de intervalo comparado contra la captación hepática y la radiactividad intravascular de fondo en el mediastino según los criterios de DeauvIlle categorizando de la siguiente forma: 1. Sin captación; 2. Captación menor o igual que el mediastino; 3. Captación mayor que el mediastino pero menor o igual a la del hígado; 4. Captación moderadamente incrementada comparada con aquella del hígado y; 5. Captación marcadamente incrementada comprada con el hígado o nuevos sitios de enfermedad(12,13).

17 17 Tipo de variable: Cuantitativa continua / cualitativa discreta Escala de medición: Nominal continua / nominal politómica Categorías de la valoración cualitativa: Se tomara como punto de corte los descriptores 3 y 4 para definir a los estudios positivos y negativos. Siendo así; los estudios que cumplan el criterio de los descriptores 1, 2 y 3 se consideraran negativos y aquellos que cumplan los criterios 4 y 5 se consideraran positivos para tejido tumoral. PROCEDIMIENTO La primera aproximación con los candidatos a ser incluidos en el trabajo de investigación será en el servicio de hematología del Instituto Nacional de Cancerología de México (INCan). Los médicos tratantes (quienes estarán enterados de los detalles del protocolo a realizarse) enviaran a los pacientes al servicio de medicina nuclear del INCan con solicitud de estudio PET/CT que incluya un resumen medico especificando reporte de estudios histopatológicos, esquema de quimioterapia, fecha de inicio y finalización de quimioterapia (en caso que se cuente con ese dato), fecha de administración del tercer ciclo de

18 18 quimioterapia (en caso que se cuente con ese dato), tratamientos concomitantes y si cuentan con estudios previos de PET/CT. El personal capacitado (médicos y técnicos en medicina nuclear) recabara la información en una hoja de recolección datos (anexo 1), verificara que el paciente cumpla con los criterios de inclusión (en caso de ser necesario se revisara el expediente médico) y que los pacientes se encuentren en condiciones adecuadas para la realización del estudio PET/CT, así mismo realizaran un interrogatorio dirigido para identificar posibles circunstancias que alteren los resultados del estudio PET/CT (anexo 2). Adquisición de datos Para la realización de los estudios de PET/CT basal, de intervalo y al final del tratamiento; la 18 F-FDG será provista por el ciclotrón de la Universidad Nacional Autónoma de México. A los pacientes se les indicara ayuno de al menos seis horas antes de la realización del estudio. Previa medición de los niveles de glucosa en sangre total utilizando un glucometro debidamente calibrado, se administrara una dosis de 10 mci (370 MBq) del radiotrazador para cada estudio por vía intravenosa, se esperaran 60 minutos previos a la obtención de las imágenes para permitir la biodistribución fisiológica y captación del radiotrazador, tiempo durante el cual el paciente se mantendrá en reposo, hidratado y aislado de

19 19 estímulos externos. Los pacientes deben estar en ayuno por lo menos 6 horas previas a la realización del estudio PET/CT, se deben medir los niveles de glucosa capilar y este nivel no debe ser mayor a 126 mg. La adquisición de los datos de los estudios PET/CT debe iniciarse después de minutos de la administración por vía intravenosa del radiotrazador. Todos los estudios se realizaran en le mismo equipo PET/CT procurando administrar la misma dosis de radiactividad aceptando una una variación del 20% entre el estudio basal, el de intervalo y al final del tratamiento Se utilizara un equipo híbrido PET/CT -en el cual se encuentran montados cristales de alta resolución de ortosilicato de lutecio y un tubo de rayos X con 16 detectores(siemens Biograph 16)- para la adquisición de datos, se obtendrán imágenes de transmisión (CT simple) en un rango que abarque desde la base del cráneo hasta la mitad de los muslos para la corrección de atenuación y localización anatómica, seguidas de imágenes de emisión (PET) en el mismo rango (aproximadamente 7 camas de 3 minutos de duración cada una), en modo 3D con una matriz de 256 x 256, con colimación electrónica para flúor 18. Las imágenes serán procesadas para corrección de atenuación y reconstruidas iterativamente usando el algoritmo OSEM (6 iteraciones, 16 subconjuntos) y

20 20 finalmente fusionadas en una estación de trabajo Leonardo (Siemens) equipada con el software Syngo v.2009 (Siemens). Evaluación de los datos Las imágenes de PET y PET/CT serán evaluadas por dos médicos nucleares con un posgrado de alta especialidad en oncología nuclear e imagen molecular con experiencia en la interpretación de este tipo de estudios en una estación de trabajo Leonardo (Siemens) equipada con el software Syngo v.2009 (Siemens) el cual estará cegado a los datos clínicos, imagenológicos y de seguimiento inicialmente, subsecuentemente se hará la comparación de los resultados de los estudios PET/ CT los cuales servirán para determinar, primero las lesiones medibles y segundo la magnitud del cambio porcentual de la captación del radiotrazador expresado en SUVmax trazando una región de interés sobre las lesiones medibles, así mismo se determinara el SUVpromedio de la captación hepática trazando una región de interés sobre el lóbulo derecho del hígado lo cual determinara si ambos estudios RESULTADOS: Se obtuvo un universo de trabajo de 42 pacientes con diagnóstico de linfoma de células grandes B reclutados de Abril del 2013 a Diciembre del A 38 de ellos se les realizó PET/CT basal y PET/CT de intervalo, mientras que a 7 de ellos se les realizó PET/CT basal, de intervalo y al final de tratamiento.

21 21 7 pacientes fueron excluidos por presentar criterios de eliminación y 1 de ellos presentó datos de progresión por PET/CT. En los 7 pacientes que completaron los 3 estudios PET/CT se observa que en todos los casos el PET/CT de intervalo resultó ser un predictor en respuesta metabólica completa al final de tratamiento al compararlo con los resultados del PET/CT basal y al final del tratamiento. DISCUSIÓN Debido a su capacidad de visualizar procesos moleculares el PET/CT se perfila como la modalidad diagnostica ideal y se han realizado ya estudios que intentan hallar la mejor manera de predecir esa respuesta de manera mas temprana utilizando el PET/CT de intervalo después de 2-4 ciclos de quimioterapia. Estos estudios han arrojado resultados discordantes debido a la variabilidad que se observa entre los distintos ensayos clínicos, de tal manera que actualmente el potencial y el valor diagnostico y clínico del PET/CT de intervalo no esta del todo esclarecido en el LNH -aunque se han hecho avances importantes en dirección a su incorporación en la practica clínica sobre todo en el caso de Linfoma difuso de células grandes B, tal como sucediera en el caso del Linfoma de Hodgkin- y

22 22 actualmente se sugiere limitar su uso a ensayos clínicos hasta que no se genere suficiente evidencia. Quedan algunos puntos que requieren mayor evidencia, (como la mejor manera de interpretar los estudios y el mejor momento después de iniciado el tratamiento para realizar la monitorización del mismo), todo lo cual debe converger hacia la estandarización de procedimientos. CONCLUSIÓN Resulta necesario dentro del marco de hematología en el campo de los linfomas no Hodgkin realizar PET/CT de intervalo para así obtener respuestas de manera mas temprana y no invasiva del desenlace del tratamiento, lo cual es de gran valor diagnostico y terapéutico para transitar el camino hacia la terapia personalizada en oncología comparables entre si.

23 23 FIG A. (FIG A). Se observa conglomerado ganglionar en región cervical derecha en el PET-CT BASAL. (FIG B). Posteriormente después del tercer ciclo de quimioterapia en el PET-CT DE INTERVALO se observa respuesta metabólica completa que prevalece aún después del sexto ciclo de quimioterapia observado en el PET-CT AL FINAL DEL TRATAMIENTO (FIG C).

24 24 FIG B. (FIG A). Se observa conglomerado ganglionar en región cervical derecha en el PET-CT BASAL. (FIG B). Posteriormente después del tercer ciclo de quimioterapia en el PET-CT DE INTERVALO se observa respuesta metabólica completa que prevalece aún después del sexto ciclo de quimioterapia observado en el PET-CT AL FINAL DEL TRATAMIENTO (FIG C).

25 25 FIG. C. (FIG A). Se observa conglomerado ganglionar en región cervical derecha en el PET-CT BASAL. (FIG B). Posteriormente después del tercer ciclo de quimioterapia en el PET-CT DE INTERVALO se observa respuesta metabólica completa que prevalece aún después del sexto ciclo de quimioterapia observado en el PET-CT AL FINAL DEL TRATAMIENTO (FIG C).

26 26 CONSIDERACIONES ETICAS Este estudio se ajusta a las normas éticas institucionales y a la ley general de salud en materia de experimentación en seres humanos, adoptadas por la 18ª Asamblea Medica Mundial Helsinki, Finlandia, Junio de 1964 y enmendadas por la 29ª Asamblea Médica Mundial de Tokio, Japón, Octubre de 1975, por la 35ª Asamblea Médica Mundial de Venecia, Italia, Octubre de 1983 y por la 41ª Asamblea Mundial Hong Kong, en Septiembre de BIBLIOGRAFIA 1. Siegel R, Naishadhamd D, Jemal A. Cancer Statistic CA Cancer J Clin 2012; 62: Michael Pfreundschuh et al: CHOP-like chemotherapy plus Rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-b-cell lymphoma: a randomized controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group; Lancet Oncol 2006, 7:

27 27 3. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol. Nov 1989;7(11): Coiffier B. Non-Hodgkin s lymphomas. In: Cavalli F, Hansen HH, Kaye SB, eds. Textbook of medical oncology. London: Martin Dunitz, 1997: Winter MC, Hancock BW. Ten years of Rituximab in NHL. Expert Opinion Drug Safety 2009 Mar; 8 (2): Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, et al.: Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2006: 24: Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, et al. Six versus eight cycles of biweekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomized controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol. 2008;9(2): ). 8. Michael Pfreundschuh et al.: CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diff use large-b-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomized study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2011; 12:

28 28 9. Wahl RL, Jacene H, Kasamon Y, Lodge MA. From RECIST to PERCIST: Evolving Considerations for PET Response Criteria in Solid Tumors. J Nucl Med 2009; 50:122S-150S. 10. Hutchings M, Barrington S. PET/CT for Therapy Response Assessment in Lymphoma. J Nucl Med 2009; 50:21S-30S 11.Exp Rev Hematol 2011; 4: Meignan M, Gallamini A, Haioun C, Polliack A. Report on the Second International Workshop on interim positron emission tomography in linfoma held in Menton, France, 8-9 April Leuk Lymphoma 2010; 51: Meignan M, Gallamini A, Itti E, Barrington S, Haioun C, Polliack A. Report on the Third International Workshop on interim positron emission tomography in linfoma held in Menton, France, September Leuk Lymphoma 2011; 52: Kostakoglu, et al. Interim 18F-FDG PET in Hodgkin Lymphoma: Would Clinical Trials Lead to a Paradigm Shift? JNucl Med 2013; 54:

29 29 15.Cashen, et al. 18F-FDG PET/CT for Early Response Assessment in Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Poor Predictive Value of International Harmonization Project Interpretation. J Nucl Med 2011; 52: Jun Li, et al. Prognostic Value of Interim and Posttherapy 18F-FDG PET/CT in Patients with Mature T-Cell and Natural Killer Cell Lymphomas. J Nucl Med 2013; 54: Hutchings, et al. PET/CT for Therapy Response Assessment in Lymphoma. J Nucl Med 2009; 50:21S 30S