Tratamiento farmacológico de la incontinencia urinaria. Miguel Ángel Díaz López, José Luis Gallo Vallejo, Laura Revelles Paniza

Transcripción

1 Tratamiento farmacológico de la incontinencia urinaria Miguel Ángel Díaz López, José Luis Gallo Vallejo, Laura Revelles Paniza

2 La incontinencia de orina (IU) es un problema de salud muy importante para la mujer y con un gran coste económico y social. Su síntoma principal es el escape involuntario de orina, y está escape se puede unir a un esfuerzo, ejercicio, tos o estornudo (IUE), unido o precedido de urgencia (IUU), o aquel en el que se mezcla urgencia y esfuerzo (IUMixta). La prevalencia de la IU es mayor en la mujer y varía con la edad, con 2 momentos importantes: década de los 50 y hacia los 80 años. En España en mujeres de menos de 65 años la prevalencia es del 9.9% y en las mayores de 65 años del 53.7%. Otro gran problema es el llamado Síndrome de Vejiga Hiperactiva (VH), que es definido por la sociedad internacional de la continencia (ICS) como la presencia de urgencia miccional, con o sin incontinencia de urgencia, que puede ir acompañada de frecuencia y/o nocturia, en ausencia de patología local. Su prevalencia oscila entre el 9% en la mujer alrededor de los 30 años al 16% a los 60 años. Para comprender el tratamiento farmacológico a seguir en la mujer con IU debemos antes determinar cómo se produce la micción y qué mecanismos se precisan para un buen llenado-vaciado de vejiga y con ello un buen control muscular de la vejiga y del esfínter uretral para que el fenómeno del escape no se produzca. En la fase de llenado existe un predominio simpático, con liberacion de noradrenalina, la cual activa los receptores α en el cuello vesical y su contracción por tanto, así como activando los receptores β3 en el músculo detrusor de la vejiga y produciendo su relajación, figura 1. El tono muscular de la uretra y del cuello DISTRIBUCIÓN DE LOS RECEPTORES COLINÉRGICOS Y ADRENÉRGICOS EN EL TRACTO URINARIO INFERIOR Músculo Detrusor (M, ß) Suelo de la pelvis (N, ß) Trígono (α) Cuello vesical (α, ß) Figura 1 M = Muscarínico N = Nicotínico α= α-adrenérgico ß = ß-adrenérgico vesical se mantiene por la actividad de los receptores α adrenérgicos. En la fase de vaciado, sin embargo el predominio es parasimpático, se activan los receptores M3 que predominan en la vejiga produciendo la contracción del

3 músculo detrusor y a través de la estimulación del nervio pudendo se relaja voluntariamente el esfínter externo. Tendríamos 3 formas principales de actuar sobre el mecanismo de continencia/incontinencia: 1ª.- Fármacos antimuscarínicos: actuarían sobre los receptores M1-M3, pero fundamentalmente sobre los M3 que son los predominantes en la vejiga. Se consigue por tanto relajación de la actividad muscular del músculo detrusor. 2ª.- Fármacos adrenérgicos: fundametalmente los que actúan sobre los receptores β3. Su acción sería a través de la inhibición de la recaptación de serotonina y norepinefrina (efecto dual) en el sistema nervioso central, a nivel de la médula espinal sacral, resultando en un aumento del tono y la contractilidad esfinteriana mediante la estimulación central del Nervio pudendo. 3ª.- Fármacos inhibidores duales de la recaptación de la serotonina (S) y norepinefrina (NE) en la presinapsis, como la Duloxetina, consiguen un aumento postsináptico de S y NE. Esta acción es muy importante en la médula sacra, más concretamente en el nucleo de Onuf, el cual es responsable de la inervación del esfínter externo uretral y del control de la función uretral a través del nervio pudendo. En la médula sacra y mediado por el glutamato, la S y la NE producen una activación del nervio pudendo y por tanto la contracción del esfínter externo de la uretra. La duloxetina conseguirá con la inhibición de la recaptación de la S y NE un aumento de la estimulación del nervio pudendo y por ende del esfínter externo uretral 1. Los antimuscarínicos son los fármacos de primera elección para el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva y su relación beneficio/riesgo depende en gran medida de la selectividad por los distintos subtipos de receptores muscarínicos. A nivel del tracto urinario predominan los receptores M2 y M3, en una relación de 3:1. La contracción del músculo detrusor se debe fundamentalmente a los efectos de la acetilcolina sobre los receptores M3 ya que aunque los receptores M2 son predominantes en la vejiga urinaria y anejos, los receptores M3 son los más importantes desde el punto de vista

4 funcional y su estímulo es el responsable directo de la contracción del músculo detrusor. Los fármacos anticolinérgicos aprobados en España para el tratamiento de la IUU/VH son: Tolteridina, fesoteridina, solifenacina, trospio y oxibutinina. Todos con respecto a placebo tienen una tasa mayor de mejoría o curación con un nivel de evidencia 1 y grado de recomendación A, pero no son todos igualmente selectivos para los receptores M2 y M3 y eso les va a llevar a una diferencia, en ocasiones importante en el número de efectos secundarios, sobre todo a nivel del sistema nervioso central, tabla 1. Tabla 1. Ninguno tiene una selectividad total sobre los receptores M3, aunque en general todos inhiben a concentraciones muy bajas a los receptores M3. Debemos de tener en cuenta que la fesoteridina actua a través de su metabolito activo y este si es muy selectivo. El problema que tenemos actualmente es que la tolteridina de liberación lenta aún siendo un magnífico fármaco, solo tiene una dosis de 4 mg, mientras que la fesoteridina con dosis de 4 y 8 mg y la solifenacina de 5 y 10 mg tienen dosis adaptables y por tanto al profesional nos da mucho más juego en el tratamiento de esta patología. Quizás el tema más importante en relación a los fármacos antimuscarínicos es la baja adherencia y nivel de abandonos que los pacientes con IUU/VH tienen, y este es debido en un 60% a la falta de mejoría clínica y en el 24% a los efectos secundarios achacables, en gran parte, a la poca selectividad que tienen a nivel de receptores, tabla 2. Los índices de suspensión del tratamiento con antimuscarínicos oscilan entre el 4% y el 31% y 5% a 20% en el tratamiento versus placebo respectivamente.

5 Tabla 2. Efectos secundarios más frecuentes La oxibutinina fue el primer fármaco anticolinérgico que se comercializó en España. Los efectos secundarios de la forma oral se deben a su metabolito N-desetiloxibutinina, que es más selectivo para los receptores salivales que para los vesicales. Con el fin de evitar este efecto secundario se han hecho otras formas galénicas, como los comprimidos de acción retardada (ER). En España hace poco ha aparecido la vía transdérmica. De esta manera se evita la producción del metabolito de primer paso y una biodisponibilidad del 80% del metabolito activo. De todos los anticolinérgicos el único que es una amina cuaternaria es el trospio. Es poco lipofílico y por lo tanto atraviesa mal la barrera hematoencefálica. Como podemos ver en la tabla 3, es el que menos efectos en el sistema nervioso central produce 2. Debemos de tener en cuenta que la IUU/VH es una patología que crece y se hace muy prevalente en personas mayores, con más problemas médicos y más polimedicados, por tanto las interacciones-eficacia y seguridad de cualquier fármaco puede ser muy diferente de las observadas en personas más jóvenes. Tabla 3, efectos secundarios adversos en el Sistema nervioso Central de los fármacos antimuscarínicos Siguiendo la clasificación FORTA (Fit for The Aged) de todos los fármacos utilizados en España para la IU/VH en España el único que podría usarse a largo plazo, por su seguridad, eficacia en función de la edad con la

6 categoría de B (Beneficioso) sería la fesoteridina. El resto de antimuscarínicos, así como los agonistas β3 se calificarían como C (usar con Cautela) 3. Hay una serie de factores que hacen que el tratamiento antimuscarínico sea más eficaz: ser mujer, un flujo máximo de orina 12 ml/seg y un volumen residual postmicción bajo. Sin embargo se unía a más probabilidad fallo en el tratamiento el mantener un volumen residual 70 ml. Un fármaco del que no hemos hablado todavía es de la toxina botulínica A en inyecciones vesicales. En estudios realizados para el tratamiento de la VH frente a anticolinérgicos, se consigue una reducción de nº de episodios incontinencia de urgencia igual en ambos tratamientos, con una mejoría completa algo mayor en el grupo de toxina botulínica. La mejoría en la calidad de vida similar. Menos pacientes con sequedad de boca, pero un mayor porcentaje de retenciones de orina e infecciones en las tratadas con toxina 4. De las novedades más importantes en el tratamiento farmacológico de la IUU/VH en los último años ha sido la introducción del agonista β3 mirabegron (Betmiga ) que producen una relajación del músculo detrusor, aumentando así la capacidad de la vejiga y reduciendo los síntomas de VH. Se ha observado que reduce la presión intravesical de reposo, así como en la frecuencia de la contracción sin ningún efecto en la amplitud de la contracción de la micción. En todos los estudios fase II, III (Dragón, Escorpio, Aries, Capricornio, Japón, Asia, Tauro), frente a tolteridina, se ha evidenciado que Mirabegron no es una cura para la VH, pero es tan eficaz como la mayoría de los antimuscarínicos. Por tanto una alternativa eficaz y segura de primera línea al tratamiento de pacientes adultos con mal control o intolerantes a los antimuscarínicos 5. La VH es una patología crónica y muy invalidante, sobre la cual es muy difícil conseguir una mejoría total, pero si mejorías clínicas que son apreciadas por las pacientes y a las cuales nos deberíamos de acoger cuando hablemos del tratamiento. Una mejoría aparente en la calidad de vida la observan las mujeres cuando los episodios de incontinencia disminuyen más de 3 veces por semana y este es considerado un mínimo cambio con importancia clínica 6.

7 Al ser una patología multifactorial se está intentando la combinación de fármacos que tengan distintas dianas terapeúticas y así se está utilizando la combinación de solifenacina y mirabegron, con resultados mejores que con la monoterapia Entre las terapias futuras, ahora en investigación animal tendríamos la utilización de inhibidores de los factores de crecimiento nervioso, los inhibidores de la Rho-kinasa, agonistas de la Vit D, los abridores de los canales del K y diferentes cannabinoides 7. Otro gran problema es el tratamiento farmacológico de la IUE 8. Se han realizado estudios con estrógenos observando alguna mejoría con el tratamiento tópico, no así con el sistémico. Los agonistas de los receptores alfa adrenérgicos (efedrina) que aumentan la presión de cierre uretral y la contracción del músculo liso uretral, pero con muchos problemas de taquifilaxis. Los β antagonistas adrenérgicos (propanolol) con muchos problemas secundarios. Los antidepresivos tricíclicos (imipramina) que disminuyen la contractilidad vesical y aumentan la resistencia uretral. Los β agonistas adrenérgicos, que incrementan la contractilidad de esfínter uretral y como más destacados los inhibidores de la recaptación de la serotonina norepinefrina, entre los que se debe de destacar la duloxetina. Su acción es la estimulación del nervio pudendo en la columna sacra. Produce una reducción de los episodios de incontinencia 50% vs 27.5% del placebo, mejorando la calidad de vida. Fue aprobado para el tratamiento de la IUE en el 2004 en Europa pero no por la FDA en USA, debido a la toxicidad hepática y los aumentos de suicidios. Conclusión: para el tratamiento de la IUU/VH, todos los antimuscarínicos tienen un nivel de evidencia 1 y grado de recomendación A, con resultados similares en la disminución de episodios de incontinencia de urgencia, pero con diferente porcentaje de efectos secundarios. Para poder evitarlos, sobre todo en la personas mayores a 65 años convendría realizar tratamientos individualizados y comenzando con dosis pequeñas. Para el tratamiento de la IUE solo está más estudiada la duloxetina, aunque en España no está aprobada para este uso.

8 Bibliografía: 1 Li J, Yang L, Pu Ch, et al. The role of duloxetine in stress urinary incontinence: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol 2013; 45: Paquette A, Gou P, Tannenbaum C. Systematic Review and Meta-Analysis: Do Clinical Trials Testing Antimuscarinic Agents for Overactive Bladder Adequately Measure Central Nervous System Adverse Events?. J Am Geriatr 2011; 59: Oelke M, Becher K, Castro-Diaz D, et al. Appropriateness of oral drugs for long-term treatment of lower urinary tract symptoms in older persons: results of a systematic literature review and international consensus validation process (LUTS-FORTA 2014). Age Ageing. 2015; 44(5): Visco AG, Brubaker L, Richter HE, et al. Anticholinergic Therapy vs. Onabotulinum toxina for Urgency Urinary Incontinence. N Engl J Med 2012; 367: Thiagamoorthy G, Kotes S, Zacchè M, CardozoL. The efficacy and tolerability of mirabegron, a β3 adrenoceptor agonist, in patients with symptoms of overactive bladder. Ther Adv Urol 2016; Vol. 8(1) Yalcin I, Peng G, Viktrup L, Bump R C. Reductions in Stress Urinary Incontinence Episodes: What Is Clinically Important for Women?. Neurourol. Urodynam 2010; 29: Andersson KE. Drug therapy of overactive bladder - What is coming next? Korean J Urol 2015; 56: Malallah MA, Al-Shaiji TF. Pharmacological treatment of pure stress urinary incontinence: a narrative review. Int Urogynecol J 2015; 26: