Tratamiento del cáncer de próstata

Transcripción

1 Tratamiento del cáncer de próstata Antonio Barbero González Farmacéutico Comunitario. Miembro de SEFaC. Miembro de la REAP. Patrono Fundación Pharmaceutical Care 1. INTRODUCCIÓN En la Unión Europea, el cáncer de próstata constituye el 11% de todos los cánceres en hombres 1 y es el responsable del 9% de las muertes por cáncer. Según datos epidemiológicos de España, es el tercer tipo de tumor más frecuente en varones y la tercera causa de muerte 2 por cáncer 2. En los últimos 40 años, el cáncer de próstata se ha triplicado, pero esto podría ser debido a que hoy día se diagnostican muchos más casos debido a la mejora de las técnicas diagnósticas. Sin embargo, es necesario resaltar que el cáncer de próstata es un cáncer de desarrollo muy lento y que muchos de los pacientes mueren por otras causas distintas del cáncer de próstata. Más del 99% de los cánceres de próstata son del tipo adenocarcinoma y se desarrollan en las células glandulares que están bajo la influencia de la dehidrotestosterona Factores de riesgo No se conocen exactamente las causas que originan el desarrollo del cáncer de próstata, pero sí existen algunos indicios de que podrían existir algunos factores de riesgo: Edad. Es un cáncer que afecta a hombres con edad superior a 65 años en el 80% de todos los casos, siendo la edad media de 72 años en el momento del diagnóstico. En hombres menores de 60 años se diagnostican en un 15% 3. Factor de riesgo hereditario. Este tipo de cáncer se da 2-3 veces más en los familiares de primer grado (padres, hermanos, hijos). También es necesario resaltar lo que se conoce como carácter migracional de la enfermedad, es decir, que se ha observado una mayor incidencia de la enfermedad en generaciones de inmigrantes a países con mayor desarrollo tecnológico e industrial 4. Raza. Los hombres de raza negra desarrollan este cáncer en una proporción 1,7 veces mayor que los de raza blanca. Los asiáticos padecen muchos menos cánceres de próstata que los blancos y los hispanos igual que los de raza blanca. Los países escandinavos son los de mayor incidencia de cáncer y Japón, siendo un país desarrollado, es el que menos incidencia presenta (figura 1). Dieta. Parece ser que altos contenidos de grasa en la dieta podría ser un factor de riesgo. Agente infeccioso de transmisión sexual. Siempre se ha mencionado esta posibilidad, pero nunca se ha podido demostrar. Altos contenidos de testosterona, lo cual es lógico, ya que el cáncer de próstata DICIEMBRE

2 Figura 1. Tasas de mortalidad por hombres ajustados por edad los cánceres de crecimiento lento y los que no son agresivos. Sin embargo, podría actuar en realidad como un seleccionador de los cánceres más agresivos Síntomas Adaptado a partir de los datos de Wingo y col. 6 está directamente influenciado por las hormonas masculinas Prevención Cambios en el estilo de vida y algunos medicamentos podrían prevenir la aparición del cáncer de próstata. Como se ha visto que dietas altas en grasas es un factor de riesgo, alimentos como el tomate, el melón y el pomelo rosa, que son ricos en licopenos y antioxidantes, podrían prevenir daños en el ADN y de esta manera disminuir ligeramente la aparición del cáncer de próstata. También se han citado ciertas vitaminas y minerales como el selenio y la vitamina E, aunque los estudios llevados al respecto no han podido demostrar fehacientemente este hecho. Otro tratamiento que se ha preconizado como preventivo es la utilización de finasteride. Sin embargo, aunque ha demostrado que podría disminuir en un 25% la probabilidad de desarrollar cáncer de próstata con respecto a los que tomaban placebo, hoy en día se considera que lo que hace finasteride es evitar En las etapas iniciales del desarrollo del cáncer de próstata no se suelen notar muchos síntomas. Sin embargo, a medida que el cáncer se va desarrollando, comienzan a manifestarse algunos de ellos: Dificultad al empezar o acabar de orinar. Disminución de la fuerza del chorro de la orina. Goteo al final de la micción. Micción dolorosa o con ardor. Orinar poca cantidad y frecuentemente, especialmente por la noche. Eyaculaciones dolorosas. Aparición de sangre en la orina. Dolor continuo en la parte baja de la espalda, pelvis o zona superior de los muslos. Éste último es muy característico de los cánceres de próstata avanzados Detección de cáncer de próstata Ante síntomas como los descritos anteriormente, se debe recomendar acudir al médico. Entre las pruebas y exploraciones que se utilizan se encuentran: Tacto rectal. Es útil para detectar dos tipos de cánceres: de recto y de próstata. No obstante, hay que tener en cuenta que no debe ser la única prueba o exploración que se debe utilizar, ya que sólo una pequeña parte de los cánceres se pueden detectar con esta exploración únicamente (sólo los que están desarrollados en la misma próstata, y no los exteriores). Según el tamaño y 46 DICIEMBRE 2010

3 la dureza de la próstata, el médico hará una primera valoración. Ecografía transrrectal, tomografía axial computerizada (TAC), resonancia magnética nuclear (RMN), gammagrafía. Biopsia. Es la prueba diagnóstica definitiva. Valor de PSA. Es el antígeno prostático específico. Es un marcador tumoral muy utilizado para el diagnóstico de cáncer de próstata y muy útil en el seguimiento. Ante un cáncer de próstata, las células cancerosas segregan gran cantidad de PSA al torrente sanguíneo. Es una glucoproteína que se encuentra exclusivamente en el tejido prostático, próstata normal, hiperplásica o maligna. Sin embargo, el test de la PSA no debe ser considerado como una prueba diagnóstica definitiva debido a que existen aumentos de la PSA de origen no maligno como: Masaje prostático (el tacto rectal no aumenta la PSA). Hiperplasia benigna de próstata. Prostatitis. Aumento de la edad. Eyaculación dos días antes del test. Biopsias de próstata. Por lo tanto, la PSA no es un test suficientemente exacto para que sólo con él se pueda descartar o confirmar la presencia de cáncer. Los valores séricos normales están entre 0-4 ng/ml. En la hiperplasia benigna de próstata, los valores de la PSA están directamente relacionados con el tamaño de la glándula prostática. Un valor de PSA mayor de 10 ng/ml siempre es patológico y en un 50% de los casos se diagnosticará un cáncer de próstata mediante biopsia. Con un PSA entre 4-10 ng/ml pueden existir más complicaciones para llegar a un diagnóstico certero entre cáncer e hiperplasia. Para se intentar obviar este problema se desarrollaron algunas fórmulas como la PSA libre/psa total y la velocidad de la PSA. La PSA se encuentra en sangre en dos formas: unida a proteínas y libre. Se ha observado que el cociente PSA libre/psa total es más bajo en pacientes con cáncer. Se ha fijado un punto de corte y, así, valores por debajo de indicarían una mayor probabilidad de cáncer. La velocidad de la PSA es el incremento de PSA con relación al tiempo y se utiliza bastante en el seguimiento de los pacientes. Un incremento anual de 0.5 ng/ml/año o más puede hacer sospechar de un cáncer de próstata Tipos de cáncer según su localización A grandes rasgos existen dos tipos: Localizado. Se encuentra confinado en el tejido prostático sólo. Diseminado. Abarca otras zonas adyacentes y puede existir metástasis. Para intentar clasificar el estadio en que se puede encontrar el cáncer de próstata, se utiliza la clasificación o grados Gleason. Este sistema asigna un grado Gleason, usando números del 2 al 10, si el tejido o las células se asemejan a los tejidos normales prostáticos. Así, tumores grado 2 recuerdan tejidos normales de próstata, mientras que en el grado 10 las células tienden a estar poco organizadas. Tumores de grados 3, 5 y 7 tienen características entre los dos extremos anteriores. La American Joint Comitte on Cancer desarrolló otra clasificación, denominada TNM, DICIEMBRE

4 Tabla 1 Clasificación TNM Categoría T TX: Tumor primario que no puede ser evaluado T1: Tumor clínicamente inaparente, ni palpable, ni visible T1a: Tumor encontrado en un 5% o menos del tejido extirpado T1b: Tumor encontrado en más del 5% del tejido extirpado T1c: Tumor identificado por biopsia T2: Tumor confinado dentro de la próstata T2a Tumor que incluye 50% o menos de un solo lóbulo T2b Tumor que incluye más del 50% de un solo lóbulo (no los dos) T2c Tumor que incluye los dos lóbulos T3: Tumor que se extiende a través de la cápsula de la próstata T3a Extensión extracapsular (unilateral o bilateral) T3b Tumor que invade vesículas seminales T4: Tumor que invade estructuras diferentes a las vesículas seminales Categoría N NX: No están evaluados los nódulos linfáticos regionales N0: El cáncer no se ha extendido a los nódulos linfáticos N1: El cáncer se ha extendido a los nódulos linfáticos Categoría M MX: La metástasis no puede ser asegurada M0: No existe metástasis M1: Existe metástasis M1a: El cáncer se ha extendido a nódulos linfáticos distantes M1b El cáncer se ha extendido a los huesos M1c El cáncer se ha extendido a otros órganos (pulmones, hígado...) basada en los siguientes parámetros: tamaño del tumor (T), estatus nodal (N) y presencia o ausencia de metástasis (M) (Tabla 1). El pronóstico para los pacientes con cáncer de próstata dependerá de muchos factores, incluidos el estadio TNM, grados de Gleason, volumen del tumor, PSA y edad del paciente. Así, para un cáncer localizado, la supervivencia puede estar en más de 10 años. En los casos de cáncer diseminado, 10 años (el 10% de los cánceres), entre 2-3 años (80%) y <1 año (10%). 2. Tratamiento del cáncer de próstata Ante un paciente con cáncer de próstata el equipo médico realizará, junto con el paciente, una evaluación de las necesidades individuales del paciente con respecto a: expectativa de vida, otras enfermedades, probabilidad de cura y elección personal basada en los efectos secundarios de los tratamientos. El tipo de tratamiento inicial del cáncer de próstata dependerá de varios factores: Estadio TNM. Grado Gleason. PSA. Presencia o ausencia de metástasis. Presencia de síntomas. El tratamiento se agrupa en cuatro grandes alternativas: Inhibición de la síntesis de andrógenos. Bloqueo periférico de los receptores androgénicos. Interacción de los mecanismos de regula- 48 DICIEMBRE 2010

5 ción fisiológica de la producción androgénica. Ablación de los órganos productores de andrógenos Espera vigilante o esperar y vigilar Se utiliza para aquellos pacientes con cánceres de próstata muy localizados, que son cánceres asintomáticos de crecimiento lento. Como su nombre indica no se hará tratamiento farmacológico, pero sí se les realiza seguimientos cada seis meses con examen rectal y determinaciones de PSA Cirugía Existen diversos tipos: Orquiectomía. Extirpación de los testículos. Antes era una técnica muy utilizada. La deprivación androgénica se alcanza de una manera muy rápida, disminuyendo los síntomas dolorosos en el 72-80% de los pacientes. La disminución del volumen tumoral ocurre entre 6 y 8 semanas. Prostatectomía. Extirpación de la próstata. Criocirugía. Congelación de células prostáticas. Hoy sólo se utiliza en casos de uropatía obstructiva del tramo urinario superior y riesgo inminente de compresión medular Radioterapia Se emplea tanto la radioterapia externa como la braquiterapia. En la radioterapia las dosis dependerán del grado de riesgo del tumor. La braquiterapia significa tratamiento a distancia corta. Es una forma de tratamiento mediante radioterapia en la cual se colocan las fuentes que emiten la radiación (medicamento radiológico) en el interior del tumor Quimioterapia La mayoría de los pacientes responden bien a la terapia hormonal o deprivación androgénica, al menos inicialmente. Pero si el cáncer progresa, entra en una fase que ya no responde a la terapia hormonal y que se conoce como cáncer de próstata refractaria a hormonas. La supervivencia media para estos pacientes es de 12 meses. Las opciones terapéuticas en estos casos son muy limitadas, utilizándose los siguientes tipos de quimioterapia. Mitoxantrona. Se ha utilizado históricamente en combinación con esteroides. Este tratamiento es meramente paliativo. Paclitaxel. Docetaxel. Estramustina. Hoy día el tratamiento más utilizado es el de docetaxel a dosis de 75 mg/m 2 cada 3 semanas más dosis bajas de prednisona (5 mg/12 h) Ultrasonido focalizado de alta intensidad Se emplean ultrasonidos por vía transrectal altamente focalizados para crear un intenso calor que destruye células cancerosas de la próstata. El efecto secundario más común es la obstrucción y la necrosis por radiación de la uretra. La incontinencia es rara y la impotencia parece tener tasas bajas Tratamiento farmacológico convencional Las opciones en el tratamiento del cáncer DICIEMBRE

6 Figura 2. LH FSH Hipotálamo LH-RH Hipófisis Glándula pituitaria ACTH Análogos LH-RH Testículos Estrógenos Glándulas suprarrenales Acetato Ciproterona Testosterona Testosterona Andrógenos Andrógenos Flutamida Bicatulamida 5α-reductasa Finasterida Dutasterida Célula prostática DHT R R DHT R DHT Núcleo de próstata convencional se agrupan en dos grandes grupos: monoterapia y terapia de combinación Monoterapia - Estrógenos Esta opción fue muy utilizada antiguamente como alternativa a la castración. Se basa en la supresión de la testosterona por inhibición central de la secreción a nivel hipofisiario (Figura 2) de la hormona luteinizante (LH). - Análogos LHRH (análogos o agonistas de la hormona liberadora de las gonadotrofinas u hormona luteinizante) Con estos medicamentos se produce una castración farmacológica. El mecanismo de acción de estos compuestos es el siguiente: la administración prolongada de estos fármacos produce una modificación en la regulación de los receptores a nivel hipofisiario y de una pérdida de la secreción normal de la hormona luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH) con un efecto paralelo sobre la secreción testicular androgénica (Figura 2). Los análogos de la hormona LH-RH tienen una estructura de polipéptido y son utilizadas en dosis suprafisiológicas. La administración de estos preparados puede ser parenteral o nasal. Existen diversas moléculas comercializadas: buserelina, goserelina, leuprorelina y tiptorelina. Para la vía parenteral se utilizan preparados depot mensuales y trimestrales. Estos preparados se introducen en una matriz que, una vez en la zona subcutánea, van siendo liberados lentamente. Al principio del tratamiento con estos 50 DICIEMBRE 2010

7 medicamentos se produce el efecto llamado flare up (llamarada) debido a un efecto bifásico de su mecanismo de acción. En una primera fase, elevan transitoriamente los niveles de gonadotrofinas y testosterona, lo cual puede llevar a un empeoramiento inicial de la enfermedad (se produce en un 8-32% de los pacientes) que se traduce en más dolor. Este fenómeno se produce en la 1ª y 2ª semana del tratamiento y posteriormente, tras 2-4 semanas, se reducen los valores hormonales hasta niveles de castración. Si se dan dosis repetidas de agonistas LH-RH, se mantendrá la castración a lo largo del tiempo. Para disminuir este efecto flare up se administran antiandrógenos días antes y luego los agonistas LH-RH. Esta terapia combinada se utiliza siempre al inicio de la terapia del cáncer de próstata junto con los agonistas LH-RH, independientemente de evitar el efecto llamarada. El resultado de la acción de estos agonistas LH-RH en cáncer de próstata diseminado y localmente avanzado es igual al obtenido mediante la castración quirúrgica. Sin embargo, la aceptación por parte de los pacientes de la utilización de los agonistas LH-RH comparado con la castración quirúrgica es abrumadora a favor de los agonistas. Entre los posibles efectos secundarios de los análogos de la LH-RH se incluyen (ver más adelante): sofocos, disfunciones sexuales y disminución de las erecciones. A largo plazo la deprivación de andrógenos trae consigo la pérdida de calcio de los huesos (osteoporosis) por lo que se puede producir un incremento de fracturas óseas 7. - Antiandrógenos Podemos distinguir dos tipos: esteroideos y no esteroideos. Todos ellos son medicamentos por vía oral y su uso ha sido ampliamente evaluado en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. a) Antiandrógenos esteroideos Fueron los primeros que aparecieron y tienen una actividad progestágena y glucocorticoide. El representante más genuino es el acetato de ciproterona. Actúa a dos niveles: por un lado, su efecto progestacional disminuye la secreción de LH y FSH por retroalimentación negativa en hipotálamo (figura 2) y, por otro lado, produce un bloqueo periférico sobre los receptores prostáticos. Se utiliza en dosis de 300 mg diarios. Es de destacar su toxicidad cardiovascular y, a nivel hormonal, produce impotencia y pérdida de la libido entre el 40 y el 86% de los pacientes. Su eficacia clínica es mayor que la del acetato de megestrol (supervivencia media de 3,2 años para la ciproterona frente a 1,8 años para el acetato de megestrol). No se utiliza en monoterapia. b) Antiandrógenos no esteroideos Al parecer, actúan de forma exclusiva sobre los receptores de andrógenos. No tienen efecto progestágeno y por eso se les conoce como antiandrógenos puros. Utilizados en monoterapia, que no suele ser lo habitual, permiten mantener niveles sanguíneos normales de testosterona con lo que posibilitan una sexualidad más activa. Se distinguen tres tipos: nilutamida (no comercializado en España), flutamida y bicatulamida Como decíamos antes, no se usan en monoterapia y son realmente utilizados en pacientes con cáncer de próstata avanzado y en combinación con los análogos de LH-RH. DICIEMBRE

8 - Flutamida Su dosificación recomendada es de 750 mg/24 h, es decir 250 mg/ 3 veces al día, debido a que su semivida es corta. En estudios llevados a cabo, se ha podido demostrar un beneficio en el 55-80% de los casos, aunque la castración o el bloqueo androgénico máximo (BAM) es muy superior en efectividad. La flutamida no es el compuesto activo, sino que necesita transformarse en su metabolito activo que es la hidroxiflutamida. Entre los efectos secundarios que aparecen están los de tipo gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarreas) responsables de los abandonos de los tratamientos en el 10-20% de los casos. También se han citado casos de elevación de transaminasas hepáticas, aunque éstas en muchos casos son transitorias y sólo en raras ocasiones las consecuencias llegan a ser graves. - Bicatulamida Es el medicamento de esta serie más reciente. Es un antiandrógeno no esteroideo activo por vía oral y desprovisto de cualquier otra actividad endocrina. Tiene una vida media larga, lo que permite la administración de una vez al día. Desde un punto de vista de eficacia clínica, su uso como monoterapia no permite extraer datos muy beneficiosos. Se ha utilizado desde el inicio con la dosis de 50 mg al día, aunque dosis de 150 mg ha obtenido mejores resultados. Sin embargo, sí se ha utilizado en combinación con los agonistas o análogos de la LH-RH. La bicatulamida es el compuesto activo per se. No necesita transformarse en sus metabolitos 8. El uso de la bicatulamida está contraindicado junto con la terfenadina, astemizol y cisaprida (todos ellos retirados del mercado español por sus problemas cardiovasculares debido a interacciones con otros medicamentos). Se debe tener precaución con el uso simultáneo con bicatulamida, ciclosporina y antagonistas de calcio. Estudios in vitro han demostrado que la bicatulamida puede desplazar al anticoagulante cumarínico warfarina de sus lugares de unión a las proteínas (posiblemente igual con el acenocumarol), por lo que es necesaria la monitorización estrecha de los tiempos de protombina y los INR cuando se inicia o termina el tratamiento conjunto de bicatulamida y medicación anticoagulante. Hay que tener precaución con la prescripción conjunta de bicatulamida y cimetidina y ketoconazol (inhiben la oxidación de bicatulamida), ya que puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de bicatulamida y aumentar, al menos teóricamente, las reacciones adversas. La reacción adversa más común son los sofocos (49% de los pacientes). Otros efectos adversos son el prurito y sobre todo la ginecomastia y mastodinia o sensibilidad mamaria, muy molesta para los pacientes. Los abandonos del tratamiento por diarrea son escasos (2%) frente a los casos ocurridos con la flutamida (28%) Terapia de combinación o bloqueo androgénico máximo (BAM) o bloqueo androgénico completo (BAC) Se fundamenta en la utilización de un agonista LH-RH y un antiandrógeno 10. El objetivo de la terapia de combinación es el siguiente: Los andrógenos tienen dos fuentes principales de producción en el hombre: los testículos y las glándulas suparrenales. Se ha observado que los andrógenos producidos en las 52 DICIEMBRE 2010

9 cápsulas suprarrenales son capaces de seguir estimulando un tumor prostático después de la rápida disminución de los niveles de testosterona tras la castración quirúrgica o farmacológica. Las glándulas suprarrenales producen testosterona (el 10% del total de andrógenos circulantes) directa e indirectamente a través de la androstenodiona, la dehidroepiandrostenodiona y su sulfato, las cuales se convierten en dehidrotestosterona (Figura 2) en las células prostáticas y, de esta manera, pueden en teoría seguir estimulando el cáncer prostático. La estrategia terapéutica propuesta da lugar al concepto de bloqueo androgénico completo, con la hipótesis de que el bloqueo de los andrógenos residuales debería traducirse en un determinado beneficio clínico. Se han llevado a cabo múltiples estudios para intentar validar la hipótesis anterior. La conclusión de un metaanálisis (22 estudios) no permitió dilucidar si el bloqueo completo era una opción terapéutica superior 11. La supervivencia a los cinco años fue superior en el grupo de pacientes sometidos a bloqueo androgénico completo (19,7% frente a 16,7%) sin ser esta diferencia estadísticamente significativa. El análisis detallado de los resultados de este metaanálisis permite identificar grupos de pacientes en los que el beneficio de esta terapia combinada podría ser superior y que serían aquellos que tienen enfermedad mínima metastásica, término que no ha podido estandarizarse. En un estudio posterior el mismo grupo investigador llega a la conclusión de que el bloqueo total androgénico extendía la supervivencia a los 5 años de los pacientes entre un 2-3% comparado con la supresión androgénica sola. Aunque es una cifra significativa, la diferencia todavía es muy pequeña. Por lo tanto, el beneficio terapéutico del bloqueo completo no está todavía definitivamente establecido. Sin embargo, todos estos estudios han permitido asentar dos principios en la terapéutica del cáncer de próstata: 1/ Iniciar tratamiento hormonal desde las primeras fases de la enfermedad diseminada y 2/ Necesidad de individualizar la elección terapéutica para cada caso teniendo en cuenta el pronóstico teórico en el momento del diagnóstico y las analíticas observadas de los valores de la PSA. Tratamiento y manejo de las reacciones adversas a la terapia de castración farmacológica El uso continuado de los análogos LHRH lleva emparejado una serie de reacciones adversas que es necesario conocer para poderlas prevenir y tratar. Entre ellas podemos citar: Calidad de vida. El tratamiento de deprivación de andrógenos produce una disminución en la calidad de vida de estos pacientes que puede afectar a todo su entorno social. Así, se dan alteraciones en la función sexual, interacción social, aumento en el distrés emocional, etc. Disfunción sexual. Se produce impotencia y pérdida de la libido. Para intentar paliar esto, se utilizan diversas estrategias: inyecciones de análogos de prostaglandinas E1 en el pene, inhibidores de la 5-PDE (menos efectivos) y utilización de bombas de vacío. Síntomas vasomotores. Los sofocos se producen prácticamente en el 80% de los hombres. Algunos tratamientos son: acetato de megestrol, estrógenos, clonidina, progesterona, cambios en el estilo de vida, aumento de alimentos con soja y otros productos de la medicina alternativa. El acetato de megestrol es el más estudiado DICIEMBRE

10 en estos casos. Se utilizan dosis entre 20 y 40 mg al día. Este medicamento puede reducir los sofocos hasta en un 85%. Algunos efectos secundarios del acetato de megestrol son sensación de frío, aumento de peso y dolor parecido al del síndrome del túnel carpiano. Algunos estudios indican que los antidepresivos velanfaxina y paroxetina pueden ser útiles en aliviar los síntomas vasomotores en los hombres 13. Además estos medicamentos pueden aliviar al mismo tiempo la depresión. Disfunciones endocrinas. Existen evidencias que asocian el tratamiento de castración farmacológica con el riesgo aumentado de padecer el llamado síndrome metabólico (glucosa en ayunas >100 mg/dl; triglicéridos >150 mg/dl; HDL-colesterol < 40 mg/dl; perímetro de abdomen > 102 cm y presión arterial > 130/85). Se ha encontrado una prevalencia significativamente mayor (p=0,03) del síndrome metabólico en los hombres en tratamiento de deprivación androgénica (55%) con respecto al grupo que no recibió este tratamiento (22%) y los controles eugonadales (20%) 14. También se ha asociado un aumento de la resistencia a la insulina en pacientes tratados con deprivación androgénica 15,16,17. Por lo tanto, existe un aumento de las pruebas científicas que relacionan las disfunciones endocrinas con el tratamiento de deprivación androgénica. Por ello, aquellos pacientes que vayan a estar más de 6 meses con terapia de deprivación androgénica, deberían tener sesiones de educación sanitaria sobre nutrición para aprender a tener una dieta saludable y una estrategia de pérdida de peso, además de hacer ejercicio físico. También se recomienda realizar controles de hemoglobina glicosilada y glucemia en ayunas, especialmente en pacientes diabéticos o prediabéticos y obesos sin historial de diabetes. Problemas cardiovasculares. En algunos estudios se relaciona el hipogonadismo con el aumento del riesgo cardiovascular. Así, algunos autores han encontrado una relación entre los niveles séricos de testosterona libre bajos con perfiles lipídicos alterados con disminución de HDL-colesterol e incrementos de niveles de triglicéridos 18. También se ha encontrado relación entre los niveles bajos de testosterona con cifras altas de presión arterial sistólica y diastólica 19. Dockery y colaboradores han identificado un aumento de la rigidez de las arterias en aquellos hombres que reciben análogos de LH-RH 20. Otro estudio ha relacionado el tratamiento de deprivación de andrógenos con muertes relacionadas con problemas cardíacos. Entre los pacientes mayores de 65 años sometidos a una prostatectomía radical, en aquellos que recibieron terapia de deprivación androgénica, la incidencia acumulada de muerte cardiovascular fue de 5,5% (IC 95%: 1,2%-9,8%) en comparación con el 2% (IC95%: 1,1%-3,0%) en los que no recibieron dicha terapia 21. En conclusión, podemos decir que existe un aumento en la relación entre la terapia de deprivación androgénica y el riesgo cardiovascular. Por ello sería muy conveniente en estos pacientes aconsejarles no fumar, mantener una dieta sana y equilibrada y la realización de ejercicio físico regular. También convendría evaluar el riesgo cardiovascular antes de iniciar la terapia de deprivación y luego de manera habitual, midiendo el perfil lipídico y la presión arterial. 54 DICIEMBRE 2010

11 Fracturas de huesos y osteoporosis. Es bastante conocido que el hipogonadismo es una de las mayores causas de osteoporosis en hombres. Otras causas son el abuso de alcohol, exceso de tratamiento de glucocorticoides, baja ingesta de calcio, deficiencia de vitamina D y vida sedentaria. El tratamiento de deprivación androgénica es una causa principal que lleva a la osteoporosis en los hombres y existen numerosos estudios que relacionan el tratamiento de los agonistas LH-RH con el riesgo de fracturas en los hombres comparado con los controles 23. Para prevenirlo es conveniente: Ejercicio físico para mantener la densidad mineral del hueso, masa muscular y peso total. Aporte de calcio ( mg/día) y Vitamina D ( UI/día). En aquellos hombres con osteoporosis se recomienda utilizar bifosfonatos Otros tratamientos no convencionales En algunos casos, a pesar de los tratamientos anteriores, la respuesta no es la óptima y hay que intentar otros tratamientos, especialmente en los casos que se denominan hormonorefractarios. Hoy en día no existe en estos casos un tratamiento aceptado universalmente. En esta fase es preciso evaluar al paciente: Cumplimiento terapéutico del paciente. Cifras de PSA (ocasionalmente descienden con la supresión de los antiandrógenos). Estado general de salud del paciente. Así, los tratamientos que se intentan vendrán determinados por la expectativa de vida, supervivencia del paciente y la calidad de vida. En esta fase la supervivencia es corta, el 50% de los pacientes fallecen en menos de 40 semanas y sólo el 10% viven a las 80 semanas Inhibidores de la esteroideogénesis Es un intento final de inhibición androgénica con respecto a su síntesis adrenal. La respuesta suele ser parcial en el 17-21% de los pacientes y está limitada por una toxicidad asociada. Se utilizan ketoconazol y aminoglutetimida y también dosis bajas de corticoides pero a nivel paliativo Inhibidores de la 5α-reductasa Al introducir estos medicamentos se intenta paliar los efectos secundarios a largo plazo de la hormonoterapia. Así, se han ideado programas terapéuticos de monoterapia con antiandrógenos, el bloqueo antiandrógeno intermitente y el tratamiento de combinación con antiandrógenos y fármacos inhibidores de la 5α-reductasa, en este caso la finasterida. Pero estos tratamientos deben ser considerados a nivel experimental al igual que la utilización de la inmunoterapia Vacunas para el cáncer de próstata Se intenta ensayar vacunas con capacidad de interferir los factores de crecimiento tisular que están implicados en el desarrollo tumoral 24. DICIEMBRE

12 Bibliografía 1. Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S, Matveev VB, Schmid HP, Zattoni F. Guía de la EAU para el Cáncer de Próstata. Actas Urol Esp 2009;33(2): Granado de la Orden S, Saá Requejo C, Quintas Viqueiro A. Situación epidemiológica del cáncer de próstata en España. Actas Urol Esp 2006;30(6): Robson M, Dawson N. How is androgendependent metastatic prostate cancer best treated? Hematology/Oncology Clinics of North Americ; 1996;10(3): Carballido Rodríguez JA. Cáncer de próstata avanzado. Inf Ter Sist Nac Salud 1998;22: Ellis RJ, Barzell WE, Thompson IM Jr, Goodman PJ, Coltman CA Jr. Prevention of prostate cancer with Finasteride. N Engl J Med 2003;349: Wingo PA, Tong T, Bolden S. Cancer Statistics, CA Cancer J Clin 1995;45: Wirth MP, Hakenberg OW, Froehner M. Antiandrogens in the treatment of prostate cancer. Eur Urol 2007;51: Carretero M. Bicatulamida. OFFARM 2002;21(6): Kolvenbag GJCM, Blackledge GRP. Wordlwide activity and safety of bicalutamide: a summary review. Urology 1996;47: Debruyne FMJ. Combined androgen blockade is the treatment of choice for patients with advanced prostate cancer: The argument for. Eur Urol 1996;29(supp. 2): Prostate Cancer Trialist s Collaborative Group. Maximun androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of 22 randomized trials with deaths in patients. Lancet 1995;346: Holzbeierlein JM. Managing complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer. Urol Clin North Am 2006;33: Naoe M, Ogawa Y, Shichijo T, Fuji K, Fukagai T, Yoshida H. Pilot evaluation of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants in hot flash patients under androgen-deprivation therapy for prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2006;9: Braga-Basaria M, Dobs AS, Muller DC, Carducci MA, John M, Egan J, et al. Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long-term androgen-deprivation therapy. J Clin Oncol 2006;24: Basaria S, Muller DC, Carducci MA, Egan J, Dobs AS. Hyperglycemia and insulin resistance in men with prostate carcinoma who receive androgen-deprivation therapy. Cancer 2006;106: Keating NL, O'Malley AJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2006;24: Smith MR, Lee H, Nathan DM. Insulin sensitivity during combined androgen blockade for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: Haffner SM, Mykkanen L, Valdez RA, Katz MS. Relationship of sex hormones to lipids and lipoproteins in nondiabetic men. J Clin Endocrinol Metab 1993;77: Khaw KT, Barrett-Connor E. Blood pressure and endogenous testosterone in men: An inverse relationship. J Hypertens 1988;6: Dockery F, Bulpitt CJ, Agarwal S, Donaldson M, Rajkumar C. Testosterone suppression in men with prostate cancer leads to an increase in arterial stiffness and hyperinsulinaemia. Clin Sci (Lond) 2003;104: Tsai HK, D'Amico AV, Sadetsky N, Chen MH, Carroll PR. Androgen deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality. J Natl Cancer Inst 2007;99: Smith MR. Androgen deprivation therapy for prostate cancer: New concepts and concerns. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2007;14: Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005;352: Arlen PM, Dahut WL, Gulley JL. Immunotherapy for prostate cancer: what's the future? Hematol Oncol Clin North Am 2006;20: DICIEMBRE 2010