El dolor neuropático continua siendo una gran

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1 Utilidad de los Opioides en el Tratamiento del Dolor Neuropático Dr. Juan L. González-Machado, Dr. Modesto García-Escobar * Departamento de Anestesiología y Unidad de Medicina del Dolor Hospital Universitario de San Juan de Alicante Alicante, España Resumen Existen muchos medicamentos para el manejo de los pacientes con dolor crónico neuropático, sin embargo, el tratamiento definitivo permanece elusivo. Las drogas de elección son los antidepresivos tricíclicos y los anticonvulsivantes. Ocasionalmente hay pacientes que responden bien al uso de opioides adicionados a las drogas antes mencionadas. En la actualidad persiste la controversia sobre la eficacia de los opioides en este grupo de enfermos con dolor neuropático, si bien, se ha demostrado cierta efectividad en algunos estudios clínicos. Se ha sugerido que existe un grupo de pacientes que en forma definitiva se mejoran con el uso de opioides, sin que existan diferencias entre cual opioide es el más efectivo. Permanece incierto si los opioides son útiles en el dolor neuropático de causa central. También se ha mencionado que la analgesia opioide es dosis dependiente, de tal manera que se deben de ir aumentando la dosis administrada buscando el resultado analgésico óptimo vs. efectos secundarios no tolerables. Los opioides juegan un papel importante en el manejo de los enfermos con dolor neuropático, pero se debe de equilibrar el resultado analgésico vs. los efectos deletéreos de estos fármacos. Palabras clave: Dolor neuropático, opioides Abstract There are numerous pharmacological agents for the therapy of patients with neuropathic pain. The definitive drug management has however remained elusive. Antiepileptics and tricyclic antidepressants are the treatment of choice in most patients who suffer this clinical entity. Occasionally, there are patients who require chronic opioid therapy in conjunction with the above medications. Whether opioids are effective for neuropathic pain has been a matter of controversy for decades. Within limits, it is clear that opioids are effective for neuropathic pain. Clinical experience with the use of opioids for neuropathic pain suggests that there may be a sub population of patients who may clearly benefit from maintenance with opioid analgesics. There is no evidence that one opioid is any more effective than another for the treatment of neuropathic pain. It remains uncertain whether opioids are effective for central pain, although they may have a role. It has been stated that opioid responsiveness is partly a matter of dosage, so, dose escalation is needed to find adequate analgesia or intolerable side effects. Opioids have an important role in the treatment of neuropathic pain; however, there is a need to use them carefully balancing the analgesic benefits vs. side effects. Key words: Neuropathic pain, opioids Introducción El dolor neuropático continua siendo una gran incógnita, tanto es sus aspectos etiopatogénicos como en su manejo. La génesis del dolor neuropático implica daño a las estructuras neurales centrales o periféricas las cuales generan descargas espontáneas que se manifiestan como dolor. Estos cambios de daño neural suelen ser definitivos debido a la plasticidad del sistema nervioso central (SNC). El advenimiento de nuevos fármacos antiepilépticos y antidepresivos ha revolucionado el manejo de este tipo de dolor. Persiste la controversia de la utilidad de la administración crónica de opioides en el manejo integral de estos pacientes ya que existen estudios que recomiendan su uso, en especial la metadona, fármaco que ha demostrado tener un sitio preponderante en el manejo integral de estos pacientes. 1,2 Conccepto de dolor neuropático Aplicando la definición de la International Association for the Study of Pain (IASP), se define como dolor nociceptivo 76 Anestesia en México, Vol.17, Suplemento 1, 2005

2 la sensación desagradable que experimenta un individuo como consecuencia de la acción de estímulos que producen daño o lesión de órganos somáticos o viscerales. Pero cuando esta lesión reside en el propio SNC o en el sistema nervioso periférico (SNP), incluyendo los elementos que forman la vía de la nocicepción, la sensación experimentada, además de desagradable, es de tipo aberrante. A esta sensación desagradable aberrante se le ha llamado dolor neuropático y, hasta cierto punto, su característica patognomónica es la falta de relación causal entre lesión tisular y dolor. La presencia de dolor en una zona con sensibilidad anormal o ausente ya había sido observada en algunos pacientes. 3 La expresión de este dolor era muy diferente a la característica de un dolor nociceptivo, fisiológico. Este hecho ponía de manifiesto otro tipo de mecanismo que habría que dilucidar. Posteriormente se describieron experiencias dolorosas patológicas, interpretadas como una disfunción sensorial, motora o autonómica atribuible a una lesión neurológica discreta. 4 En ambos casos subyace el daño neurológico como causa. Otros investigadores comprobaron la existencia de dolores producidos por la alteración de una función o el cambio patológico de un nervio. 4 Esos dolores producidos por daño neurológico con evidencia y distribución de anomalías sensoriales asociadas en un contexto clínico fueron interpretados como de tipo neuropático. 5,6 Se trata de dolores o algias que derivan de una anormalidad anátomo-funcional, o simplemente funcional, de las fibras de conducción del sistema nervioso periférico o central, comprometidas o no en la nocicepción, y también de las zonas corticales que constituyen los últimos eslabones en la integración somática de la percepción. Teniendo en cuenta estas observaciones, el dolor neuropático se corresponde con un cuadro de dolores espontáneos (sin una estimulación detectable) continuos o constantes, o bien paroxísticos con episodios intermitentes, y dolores provocados (alodinia, hiperalgesia, hiperpatía) que ponen de manifiesto, en un contexto clínico dado, una alteración neurológica. 7,8 El término neuropático hace referencia a esta patología neurológica. Así, podemos definir esta experiencia sensorial como una sensación desagradable neuropática aberrante. No se pone un adjetivo detrás del otro solo para alargar la frase, sino para apoyar un concepto basado en los conocimientos actuales que reflejan una intensa actividad investigadora. En definitiva, se trata de un conjunto de fenómenos sensoriales positivos debidos a una disfunción del sistema nervioso, con mecanismos fisiopatológicos diferenciados, unos simplemente desagradables y otros francamente dolorosos. 9 A estos fenómenos sensoriales pertenecen la alodinia, que es un dolor evocado por un estímulo normalmente no doloroso; la hiperalgesia, que es una respuesta dolorosa aumentada, y la hiperestesia o sensibilidad aumentada. El individuo con alodinia, refiere como dolor el mero roce de la ropa por una Anestesia en México, Vol.17, Suplemento 1, 2005 zona de la piel. Incluso el aire puede constituir un algógeno importante en estas personas. Si se explora con una pluma o un algodón, la respuesta es igualmente sorprendente. Por su parte, aquellos individuos que ante un estímulo dado refieren una respuesta dolorosa desproporcionada, resultado de un umbral disminuido, en realidad lo que ponen de manifiesto es un estado de hiperalgesia, cuyos mecanismos aún no son bien conocidos. Si la hiperestesia es una situación general de sensibilidad aumentada, la hipoestesia lo es de una sensibilidad disminuida. Ambas situaciones exageradas ponen de manifiesto una alteración del SNC y/o del SNP. Por otro lado, la hipoalgesia es un estado de sensibilidad disminuida ante la acción de un estímulo normalmente doloroso, que pone de manifiesto un umbral del dolor mayor que el esperado, al contrario de lo que ocurre en un estado de hiperalgesia. La disestesia se define como una sensación desagradable, espontánea o provocada. Resulta difícil para el individuo que la experimenta describir esta sensación, distinta de la parestesia, que siendo igualmente una sensación anormal espontánea o evocada, no es percibida como desagradable. Estos términos suelen describirse como hormigueo, calambres, entumecimiento, adormecimiento y otros parecidos. Es el componente subjetivo el que lleva al individuo a interpretar la experiencia como desagradable o no; podría decirse que por sí solas no constituyen una sensación dolorosa, pero aquellos dolores que cursan con disestesia o parestesia probablemente sean dolores neuropáticos, porque ambos fenómenos sensoriales podrían traducir alguna disfunción neurológica. Otra experiencia sensorial contradictoria es la anestesia dolorosa. En este caso el individuo refiere dolor en una zona anestesiada. Se supone que en ella quedan abolidas todas las sensaciones de forma transitoria, pero la vía de la nocicepción, en este caso alterada, permite una transmisión del mensaje nociceptivo de forma aberrante. Así descrita, la anestesia dolorosa es una versión de dolor neuropático. Llegado este punto cabe señalar que siempre intentamos elegir los términos más acertados, en nuestra opinión, para describir nuestras propias observaciones y las recogidas en la literatura científica consultada. Situaciones ciertamente complejas pueden darse en determinados individuos: ante la acción de un estímulo repetitivo, aparte de que el umbral doloroso resulte aumentado a la postre como consecuencia de ello, puede llegar a establecerse en ciertas personas un estado de hiperpatía, con hiperalgesia, hiperestesia, y disestesia. Dolores experimentados en este contexto son con toda probabilidad neuropáticos. 77

3 La neuralgia es un ejemplo de dolor neuropático que aparece en el área inervada por uno o más nervios y traduce una disfunción neurológica subyacente. Asimismo la radiculalgia, que es un dolor a lo largo de la distribución de una o más raíces sensitivas, constituye un claro ejemplo de dolor neuropático por la misma razón; también los llamados puntos trigger o zonas gatillo, que se corresponden con un área hipersensible situada en músculo o tejido conectivo, cuando son estimulados, pueden desencadenar dolor neuropático, y no es de extrañar porque ellos mismos serían una manifestación de disfunción neurológica. Términos descriptivos Es necesario conocer los términos descriptivos más característicos del dolor neuropático porque, entre otras razones, los pacientes suelen utilizarlos para describir sus experiencias sensoriales. En efecto, los pacientes hacen uso de aquellos vocablos que mejor las describen, pero también los facultativos lo hacen. Cuando aparecen en la anamnesis o son comprobados en las exploraciones nos permiten sospechar de la implicación de una disfunción neurológica periférica o central. Los que se comentan a continuación parecen ser los más utilizados. La comparación de la sensación experimentada con la corriente eléctrica lleva a algunos individuos a describirla como descarga eléctrica o ráfaga de corriente, incluso cuando algunos nunca hubiesen experimentado el paso de una corriente eléctrica por su cuerpo. Otro término descriptivo frecuente es la comparación que hace un individuo con la sensación experimentada con una quemadura por fuego o alta temperatura de cualquier origen. Así se describe la experiencia como quemazón, fuego, o calor ardiente. En el otro extremo estaría la de frío intenso o congelante, que suele describirse como sensación de congelación. El llamado hormigueo es tal vez uno de esos fenómenos sensoriales cuya descripción los seres humanos hemos conseguido consensuar como una especie de vibración tenue y continua, no especialmente dolorosa, pero molesta que habitualmente relacionamos con determinadas posturas forzadas de los miembros superiores o inferiores, o con la compresión de determinada zona, generalmente una articulación, como la del codo. Casi todos entendemos lo que queremos describir con el término hormigueo, pero cuando éste aparece sin la habitual explicación que le damos, probablemente traduzca una disfunción neurológica distinta. Otro fenómeno sensorial bastante frecuente es el prurito, picazón, o comezón. Evidentemente, cuando se relaciona con un agente exógeno (picadura, sustancia) conocido, o endógeno (bilirrubina) las implicaciones son muy distintas del mismo fenómeno relacionado con la neuropatía diabética, que por patofisiología traduce una disfunción neurológica. En este caso, es posible que el dolor experimentado por un diabético, con prurito presente, sea de tipo neuropático y se corresponda efectivamente con la mencionada neuropatía. Cuando un individuo percibe una sensación de entumecimiento en una zona de su cuerpo, generalmente la describe como zona dormida. Si nos detenemos a pensar en que queremos describir con una experiencia sensorial que comparamos con el sueño, en contraposición con lo que sería estar despierto, nos damos cuenta de que en el fondo percibimos cierta desconexión del medio, pero vivos, como cuando estamos dormidos. Muchas veces se trata de una leve compresión sobre un nervio, pero en otras la explicación de tal fenómeno sensorial está en una disfunción neurológica. Por ello, en un contexto dado, la experiencia dolorosa que se acompaña de, o alterna con, ese entumecimiento o agarrotamiento constituye una manifestación de un dolor neuropático, tal es el caso de una lumbociatalgia que se acompaña o alterna, con la sensación de adormecimiento o entumecimiento que se irradia a una pierna. Sentir como pinchazos producidos por alfileres, o las llamadas agujetas en los músculos, es bastante frecuente en un individuo con dolor patológico, en especial lo primero. Ciertamente el ejercicio sostenido con sobreesfuerzo muscular suele producir las típicas agujetas que muchas veces ceden al ingerir algún líquido azucarado. Pero lo que aquí se describe es una experiencia fisiológica, mientras que la patológica estaría relacionada con una disfunción neurológica. Otro tanto sucede con la sensación de corte o lacerante; en este caso la descripción se compara con la acción de una cuchilla, como si de una incisión fulgurante se tratase. Más difícil nos resulta relacionar la sensación de tirantez o de opresión con una neuropatía, probablemente porque la familiaridad que tenemos con ellas nos aleja de sospechar un evento neuropático, pero lo cierto es que en ocasiones estos fenómenos traducen una disfunción neurológica que solo nos resulta coherente en un contexto determinado. Un hecho que nos pone sobre la pista, y esto es válido para todos los fenómenos sensoriales que hemos venido comentando hasta aquí, es su manifestación paroxística; ciertamente el comportamiento paroxístico de esta sintomatología acerca los términos descriptivos utilizados al concepto de dolor neuropático. Para finalizar, algunos síntomas autonómicos como sudoración, enrojecimiento, tumefacción, o moteado de la piel acompañan a ciertos dolores complejos. Precisamente el síndrome de dolor regional complejo, la llamada distrofia simpático refleja, es un ejemplo de ello. 10 La causalgia en este sentido también puede serlo. Son considerados como dolores neuropáticos que se acompañan de manifestaciones cutáneas llamativas. 78 Anestesia en México, Vol.17, Suplemento 1, 2005

4 Escala de dolor neuropático de LANSS Conocidos los términos que mejor describen el dolor neuropático que, como se ha comentado líneas arriba, se define como un conjunto de fenómenos sensoriales positivos debido a una disfunción del sistema nervioso con mecanismos fisiopatológicos diferentes, unos simplemente desagradables y otros francamente dolorosos, necesitamos ahora una herramienta que nos permita identificarlos.2,11,12 Por supuesto que para ello siempre hay que realizar una buena anamnesis y exploración del paciente, pero la sistematización de ambas muy bien podría desarrollarse, al menos en parte, mediante la aplicación de una escala específica validada. La mayoría de las escalas actuales no son específicas para dolor neuropático y por ello se ha desarrollado la escala de LANSS. 13 Esta escala de dolor para la identificación de síntomas neuropáticos se desarrolló en el Hospital Saint James de Leeds (Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs, LANSS) y se basa en el análisis de la descripción sensorial y la exploración de la disfunción sensorial del paciente. Se trata de un cuestionario con cinco preguntas y la realización de una exploración del umbral de pinchazo y la confirmación o no de alodinia. En cuanto a la exploración sensorial, la escala LANSS parte del hecho de que la sensibilidad de la piel puede examinarse comparando la zona dolorida con una zona contralateral o adyacente no dolorida para determinar si existe alodinia y/o una alteración del umbral de pinchazo (UP). Para determinar la presencia de alodinia se examina la respuesta a ligeros toques con un paño de algodón sobre la zona no dolorida y luego sobre la zona dolorida. En el caso de que se experimenten sensaciones normales en la zona no dolorida, pero sensaciones dolorosas o desagradables (hormigueo, náuseas) en la zona dolorida con los toques, existirá alodinia. Si como resultado de la exploración se concluye que la sensación es normal en las dos zonas examinadas, no se puntúa. Si, por el contrario, se confirma que hay alodinia solo en la zona dolorida, recibe cinco puntos. En cuanto al UP, se determina éste comparando la respuesta a una aguja de calibre 23 acoplada al cilindro de una jeringa de 2 ml que se coloca suavemente sobre la piel en una zona no dolorida y luego en una zona dolorida. En el caso de que se sienta un pinchazo agudo en la zona no dolorida (que nos permitirá comparar), pero una sensación diferente en la zona dolorida, por ejemplo nada o sólo la aplicación de una punta roma (UP elevado), o una sensación muy dolorosa (UP bajo), existirá una alteración del UP. Cuando el paciente no siente el pinchazo en ninguna de las dos zonas, se aumentará el peso de la jeringa y se repetirá el procedimiento. Si la respuesta es negativa, porque el paciente siente la misma sensación en las dos zonas, la exploración no puntúa. Si, en cambio, se confirma un UP alterado en la zona dolorida, recibe tres puntos. Anestesia en México, Vol.17, Suplemento 1, 2005 La suma máxima que se obtiene de ambas exploraciones positivas es de ocho puntos, que sumados a los 16 puntos que aporta el cuestionario, suman un total máximo de veinticuatro puntos. Si la puntuación es menor de doce, es poco probable que mecanismos neuropáticos contribuyan al dolor del paciente. Si la puntuación es igual o superior a doce puntos, es probable que mecanismos neuropáticos contribuyan a su dolor. Puede resultar decepcionante el hecho de que la escala LANSS solo nos permite concluir que es probable o poco probable que haya mecanismos neuropáticos involucrados en el dolor del paciente, pero al menos constituye una aportación importante. Cuadros clínicos neuropáticos La clasificación etiológica del dolor neuropático se basa en la localización de la lesión subyacente. Destacan como típicamente neuropáticos los cuadros clínicos de neuralgia del trigémino, neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, dolor central talámico, causalgias, y síndrome doloroso regional complejo, entre otros. Así, la lesión localizada en un nervio periférico explica el dolor neuropático del diabético, el tic doloroso, el neoplásico, SIDA, Guillen-Barré, el de las vasculitis y el tóxico por alcohol, talio o arsénico. Es el mismo caso del que aparece en neuropatías heredadas como la enfermedad de Fabry y la neurofibromatosis. También pertenecen a este grupo de dolor neuropático por lesión de nervios periféricos, el que acompaña al dolor postoperatorio, las amputaciones (dolores fantasmas), el síndrome de túnel carpiano, las hernias discales, y el herpes zoster. Los cuadros clínicos dolorosos por desmielinización de un nervio periférico o los de origen simpático también pertenecen a este grupo. La figura 1 ilustra algunas de estas patologías que se acompañan de dolor neuropático. Las lesiones de los ganglios de las raíces dorsales, el asta posterior, o los haces medulares, producen igualmente dolor neuropático. Este es el caso de la neuralgia post-herpética, las lesiones por avulsión, traumatismos o tumores, y la siringomielia. Igualmente, la desmielinización del tronco, el tálamo o la corteza cerebral, o su afectación por un ictus, puede dar lugar a un cuadro clínico que curse con dolor neuropático. Figura 1.Patologías que se manifi estan con dolor neuropático. A) Hernia de disco cervical. B) Tumor de Pancoast en vértice pulmonar derecho. C) Neuropatía postherpética y SIDA. 79

5 Tratamiento El tratamiento del dolor neuropático es un reto no resuelto y continuará siendo muy controvertido hasta que se conozcan con precisión todos los factores involucrados. 1,2,12,14 Una buena anamnesis y exploración neurológica nos habrán ayudado a identificar los fenómenos negativos y positivos que acompañan al dolor neuropático. Muchas veces el tratamiento será específicamente el de estos fenómenos sensoriales. Así, las paresias y parálisis son fenómenos negativos de tipo motor; en cambio son positivos las fasciculaciones y las distonías. De la misma forma, son fenómenos sensoriales sensitivos negativos la hipoestesia, la hipoalgesia, la anosmia, la amaurosis y la sordera; son positivos, por el contrario, las parestesias, disestesias, fotopsias, tinitus y la propia sensación de dolor. En cuanto a los fenómenos autonómicos, se consideran negativos la vasodilatación, la hipo-anhidrosis y el déficit de piloerección; siendo, en cambio, positivos la vasoconstricción, la hiperhidrosis y la piloerección. Los pacientes con lesiones del SNP con frecuencia presentan síntomas sensitivos positivos. Los pacientes pueden describir estos síntomas como dolorosos, no dolorosos y no dolorosos pero muy desagradables. A pesar de que se acepta que tanto los mecanismos periféricos como los centrales desempeñan un papel importante en la fisiopatología de estos síntomas, a menudo se olvidan los mecanismos específicamente periféricos. Es imprescindible comprender que el dolor neuropático no es una entidad singular, sino plural. Constituye un conjunto de síntomas y signos sensoriales positivos, con mecanismos fisiopatológicos específicos, que pueden tratarse de forma individualizada. El futuro del tratamiento de los pacientes con dolor neuropático depende de una mejor identificación de estos síntomas y una mejor comprensión de sus mecanismos fisiopatológicos. Estos, a su vez, deben permitir una planificación racional de los tratamientos, diseñada en función de la constelación de síntomas expresados por cada paciente en particular. En la actualidad el tratamiento puede ser abordado desde una intervención quirúrgica, realización de bloqueo nervioso o tratamiento farmacológico. Las técnicas neuroquirúrgicas incluyen la descompresión y la neuroaumentación (neuroaugmentation). Los bloqueos nerviosos se realizan con anestésicos locales y corticoides. El tratamiento farmacológico está basado en las drogas estabilizadoras de membrana, y en las drogas que potencian la inhibición del asta posterior de la médula. 15 Entre los agentes estabilizadores de membrana se encuentran los antiepilépticos, los antiarrítmicos y los corticosteroides. Antiepilépticos como la carbamazepina, fenitoína, oxcarbacepina y el valproato de sodio han demostrado su eficacia. El topiramato es un anticonvulsivante que ha sido preconizado por algunos clínicos. De igual modo, antiarrítmicos como la lidocaína y la mexiletina, y diversos corticosteroides han demostrado su eficacia. En cuanto a las drogas que potencian la inhibición a nivel del asta posterior de la médula encontramos los antidepresivos como la amitriptilina, desipramina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina y paroxetina. Igual efecto tienen los antiepilépticos oxcarbazepina, clonacepan, y gabapentina, así como la lamotrigina. También los agonistas GABA como el baclofen. Otro grupo farmacológico de interés en el tratamiento del dolor neuropático es el de los bloqueantes de los receptores NMDA. La ketamina es el fármaco prototipo, tanto por vía oral, subcutánea, como intravenosa (PCA). El dextrometorfamo es un antitusivo de naturaleza opioide con débil acción sobre los receptores NMDA, que no ha demostrado ser eficaz a las dosis disponibles en su actual presentación comercial. En cambio, destaca el interés despertado por la acción bloqueadora NMDA de la metadona. Utilidad de los opioides en dolor neuropático Si bien es cierto que el tratamiento del dolor neuropático con opioides ha sido cuestionado por la ineficacia observada en numerosos estudios clínicos, el potencial desarrollo de tolerancia, el riesgo de adicción, y los efectos secundarios asociados, actualmente su utilización, a la luz de la evidencia que se va acumulando, va en aumento. En efecto, estudios recientes 16 aportan evidencia en favor de una respuesta analgésica eficaz, alcanzada después de una escalada de dosis hasta el punto de equilibrio entre analgesia suficiente y efectos adversos. No obstante, queda pendiente aclarar si esta eficacia analgésica se mantiene a largo plazo en tratamientos prolongados. Por otra parte, algunos autores sostienen que el dolor neuropático periférico responde mejor que el central a la acción de los opioides, 14 de donde se desprende que, al parecer, no todos los cuadros clínicos responderían por igual. En este sentido cabe recordar que factores como la exposición previa a opioides, el polimorfismo del gen MDR1, y las variaciones del gen CYP2D6, pueden influir en la toxicidad y eficacia, de los opioides. Así pues, no solo la naturaleza del dolor, sino también hechos farmacogenéticos influirían en la respuesta analgésica de un individuo. 17 Otro hecho importante es la relación entre receptores NMDA, opioides y dolor neuropático. Básicamente el receptor NMDA es un canal iónico para el Ca++ situado en la membrana postsináptica. Su localización en el SNC se ha relacionado con los lugares de mayor distribución de receptores opioides, lo que indica una interacción funcional entre ambos tipos de receptores. De hecho, en la actualidad se acepta que existe una implicación de los receptores NMDA en la aparición del fenómeno de tolerancia a los opioides y, 80 Anestesia en México, Vol.17, Suplemento 1, 2005

6 en consecuencia, el bloqueo farmacológico NMDA no solo se opone a la aparición de sensibilización central y tolerancia a los opioides, sino que aumenta la potencia y duración de su efecto analgésico. La implicación de los receptores NMDA en la aparición de los fenómenos de sensibilización periférica y central, explican su importancia en el dolor neuropático. En cuanto a la primera, es una característica neuropática la respuesta exagerada a determinados estímulos, que se manifiesta como disminución del umbral de activación de los nociceptores, de tal forma que se desencadena dolor con estímulos inocuos (alodinia), y aumenta la intensidad de la percepción (hiperalgesia); y en cuanto a la segunda, las neuronas del asta posterior de la médula se vuelven hiperexcitables, de tal manera que responden a los estímulos de forma exagerada y prolongada, aumentando tanto la intensidad del dolor como la amplitud del área afectada (fenómeno de wind-up ). Los fármacos antagonistas de los receptores NMDA se unen al sitio de acoplamiento de la fenilciclina, bloqueando el canal iónico e impidiendo la entrada de iones Ca++ a través de la membrana postsináptica, oponiéndose, en consecuencia, a la aparición de los fenómenos de sensibilización periférica y central. A la luz de las posibilidades que ofrece el bloqueo NMDA, cabe destacar la utilidad del dextrometorfano y la metadona en el tratamiento del dolor neuropático. El primero es un opioide sintético, antagonista NMDA de baja afinidad, buen antitusivo, similar a la codeína, pero mejor tolerado. A dosis de 960 mg/24 horas el dextrometorfano muestra una limitada acción analgésica en el dolor neuropático, pero potencia el efecto de la morfina, permitiendo disminuir su dosis. Es más, la combinación entre un agonista mu y un antagonista NMDA produce una analgesia aditiva que, además, limita la tolerancia a los opioides. En cuanto a la metadona, la superior eficacia y utilidad frente a la morfina y al dextrometorfano, posiblemente radique en que es un potente agonista de los receptores mu que bloquea la recaptación de monoaminas y es, a la vez, antagonista de los receptores NMDA. La actividad agonista delta de la metadona puede ser la causa de la reducción a la tolerancia a los opioides asociada con el uso crónico de metadona. El excepcional perfil farmacológico de este fármaco, hace que su uso en el tratamiento del dolor neuropático vaya en constante aumento. 18 El tramadol, opioide que actúa por dos mecanismos activados en forma simultánea, el opioide y el monoaminérgico, 19 ha demostrado igualmente su utilidad en la terapia del dolor neuropático, especialmente cuando se ha integrado en estrategias terapéuticas de rotación de opioides, con el objeto de optimizar la analgesia y minimizar los efectos colaterales indeseables. Como regla general, el dolor nociceptivo responde de forma lineal a los aumentos de dosis Anestesia en México, Vol.17, Suplemento 1, 2005 de opioides, sin embargo el dolor neuropático responde de forma desigual, y su tratamiento requiere dosis más altas que las habituales, aumentando la posibilidad de que aparezcan efectos secundarios. Más que una supuesta ineficacia, que con el tiempo se va demostrando falsa, al menos para ciertos cuadros clínicos, lo que parece preocupar más al clínico es la incidencia de efectos adversos. Una forma de disminuir esta eventualidad es una cuidadosa selección de la vía de administración. En un reciente estudio retrospectivo, 20 se ha valorado la efectividad y seguridad de la buprenorfina transdérmica en el tratamiento de neuralgias postherpéticas, cervicobraquialgias, neuralgias del trigémino, SDRC tipos I y II y neuropatías diabéticas, observándose un adecuado control del dolor, así como un buen perfil de seguridad, comenzando con una dosis de 30 μg/hora, cada 72 horas y una dosis final de 45.8 μg/hora, cada 72 horas. Esta vía transdérmica ha sido utilizada con éxito en cuadros neuropáticos con los parches de fentanilo, si bien los mejores resultados se obtienen cuando se asocia a fármacos de probada eficacia en el tratamiento de los fenómenos sensoriales neuropáticos, como los antidepresivos tricíclicos, los anticonvulsivantes y en especial a la carbamazepina. Convendría, pues, abundar en el estudio de las asociaciones de opioides agonistas mu, con bloqueadores de los receptores NMDA y psicofármacos, prestando atención a la rotación de opioides y a una indicación dirigida a tratar fenómenos sensoriales neuropáticos concretos. En principio los opioides solos no parecen ser una indicación de primera elección y se reservan para cuando los tratamientos previos con otros fármacos han fracasado. La administración intratecal de opioides puede ser considerada en caso de mal control del dolor por las vías oral o transdérmica, o bien por la intolerancia a efectos adversos sistémicos. En muchos casos los opioides se administran asociados a otros fármacos coadyuvantes, siendo los más utilizados los anestésicos locales (bupivacaína, ropivacaína), agonistas alfa-adrenérgicos (clonidina), antagonistas de los receptores NMDA (ketamina), y otros como el baclofen, octeotrido, midazolam, y ziconotide, según una reciente revisión. 21 Cuando se administra como fármaco único, la dosis inicial de morfina intratecal necesaria para conseguir un alivio del 50% del dolor neuropático en aproximadamente el 55% de los casos ha sido de 1 mg/24 horas. En general se ha observado que las dosis de opioides necesarias para tratar un dolor neuropático son superiores a las utilizadas en los tratamientos de dolores nociceptivos. Si bien la impresión general es del dolor neuropático de origen periférico responde a los opioides mejor que el de origen central, lo cierto es que se ha utilizado con éxito en ambos casos. De hecho, en nuestra Unidad de Terapia 81

7 del Dolor hemos tratado una paciente con dolor central irreducible, resistente a todo tipo de tratamiento instaurado, con una infusión de morfina mediante bomba interna implantada, con óptimos resultados. Todavía quedan muchos aspectos por aclarar hasta poder racionalizar el uso de opioides en el tratamiento de los fenómenos sensoriales que definen los cuadros clínicos neuropáticos, pero la evidencia acumulada hasta el momento nos permiten ser optimistas. Conclusiones No obstante los adelantos en el conocimiento de los mecanismos del dolor neuropático, su manejo integral continúa siendo un verdadero reto, 1,15,22,23 y en la actualidad existen un gran número de fármacos que han demostrado utilidad relativa, siendo los anticonvulsivantes y los antidepresivos los fármacos con mayor eficacia terapéutica. No obstante, hay pacientes que se benefician con el uso de opioides administrados en forma crónica por la boca, trasdérmica o en forma parenteral, incluyendo la vía espinal. Referencias 1. Yaksh TL, Chaplan SR. Physiology and pharmacology of neurophatic pain. Anesth Clin NA 1997;15: Glynn C. An approach to the management of the patient with deafferentation pain. Palliat Med 1989; 3: Portenoy RK. Cancer pain: pathophysiology and syndromes. Lancet 1992; 339: Mershkey H, Bogduk N. Classification of chronic pain. 2nd Ed. Seattle. WA:IASSP Press, Woolf C, Bennet G, Doheny M, et al. Towards a mechanism based classification of pain? Pain 1998;77: Hansson P, Kinnman E. Unmasking mechanisms of peripheral pain in a clinical perspective. Pain Rev 1996; 3: Wall P, Neurophatic pain and injured nerve: central mechanisms. Br Med Bull 1991; 47: Bennet G. Chronic pain due to peripheral nerve damage: an overview. In Fields H. Liebeskind J eed. Texbook of Pain, 3rd. Ed. Edinburgh, UK. Churchill Livingston 1994; Serra J. Tratamiento del dolor neuropático. Es necesario un paso adelante. Rev Soc Esp Dolor 2002; 9: Nadjarian RK. A review of complex regional pain syndrome. Sem Anesth, Periop Med and Pain 2003;22: Galer BS, Jensen MP. Development and preliminary validation of a pain measure specific to neuropathic pain: the neuropathic pain scale. Neurology 1997; 48: Chong MS, Bajwa ZH. Diagnosis and treatment of neuropathic pain. J Pain Sympton Manage 2003;25(5 suppl):s4-s Bennet M. La escala de dolor de LANSS: la evaluación de síntomas neuropáticos de Leeds. Rev Soc Esp Dolor 2002;9: Attal N. Chronic neuropathic pain: mechanisms and treatment. Clin J Pain 2000; 16 (Suppl 3): S Richemier S. Understanding neuropathic pain. spineuniverse.com/displayarticle.php/article1614.htlm 16. Rowbotham MC, Twilling, Davies P,et al. Oral opioid therapy for chronic peripheral and central neurophatic pain. N Engl J Med 2003;348: De la Calle JL. Posicionamiento de los opiáceos en el dolor neuropático. Rev Esp Dolor 2004;11 (Sup.II); Vara FJ. Papel de los receptores NMDA en el tratamiento del dolor neuropático. Dolor Neuropático. Reunión de Expertos. Cátedra Extraordinaria del Dolor Fundación Grünenthal. Universidad de Salamanca. Junio, Desmeules JA. The tramadol option. Eur J Pain 2000;4 (Suppl. A): Rodríguez MJ. Buprenorfina transdérmica en el tratamiento del dolor neuropático. Rev Esp Dolor 2004;11 (Sup.II); Bennet G. Evidence-based review of the literature on intrathecal delivery of pain medication. J Pain Synd Manage 2000; 20;S12-S De Andrés J, García G. Neurophatic pain treatment : the challenge. Pain Practice 2003;3: Jensen TS, Baron R. Translation of symptoms and signs into mechanisms in neuropathic pain. Pain 2003;102: Anestesia en México, Vol.17, Suplemento 1, 2005