Irradiación de productos sanguíneos y aplicabilidad en España. Enfermedad injerto contra huésped asociada a transfusión

Transcripción

1 I Irradiación de productos sanguíneos y aplicabilidad en España. Enfermedad injerto contra huésped asociada a transfusión Dr. Jesús Villarrubia y Dra. Gema Moreno Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid, España

2 Una transfusión de sangre es un trasplante. Harvey G.Klein, Transfusion 46, June 2006,878.

3 Enfermedad injerto contra huésped asociada a transfusión (EICH-AT) La mayoría de las células transfundidas no viven más que unos días o semanas. Pero en algunos casos, estas células injertan, se expanden y salen a la circulación, produciendo un trastorno inmunológico que pone en grave riesgo la vida del receptor. En el otro extremo, se han detectado células maternas circulando durante muchos años en harmonía inmunológica en neonatos que sufrieron una transfusión fetal. Harvey G.Klein, Transfusion 46, June 2006,878.

4 Enfermedad injerto contra huésped asociada a transfusión (EICH-AT) 1. El injerto contiene células inmunológicamente competentes. 2. El receptor contiene aloantígenos que faltan en el injerto del donante. 3. El receptor es incapaz de producir una respuesta inmunológicamente eficaz contra el injerto.

5 Enfermedad injerto contra huésped asociada a transfusión (EICH-AT) Suele producirse entre 2 y 30 días después de la transfusión. Transfusión de hemoconcentrados con un mínimo de 1 x 10 4 linfocitos viables. Cuadro inicial: fiebre y rash cutáneo. Órganos diana: Piel (rash eritematoso, maculopapular). Tracto gastrointestinal (nauseas, vómitos y diarrea). Hígado (elevación de enzimas hepáticas). Médula ósea: aplasia medular severa. Los primeros síntomas pueden confundirse con reacciones alérgicas o cuadros virales. Mortalidad del 80-90% de los casos. Hasta la fecha, no existen tratamientos efectivos por lo que se debe trabajar en su prevención.

6 Factores de riesgo en EICH-AT en pacientes inmunocompetentes Grado de compatibilidad HLA entre donante y receptor, mayor en poblaciones con heterogeneidad genética limitada y donde es frecuente la donación sanguínea entre familiares. Cirugía cardiaca que requiere bypass cardiopulmonar. Derivados sanguíneos recientes que favorecen la viabilidad y funcionamiento de los linfocitos. Estado inmune del receptor, en el que influye la edad y posibles traumatismos.

7 Enfermedad injerto contra huésped asociada a transfusión (EICH-AT) La cantidad mínima de LT que se requieren para producir una EICH-AT en inmunodeprimidos es solo de 10 4 linfocitos/kg. Esta cantidad está presente en todos los productos sanguíneos incluidos los leucoreducidos. Otros estudios, basados en estudios murinos y humanos elevan esta cifra a 10 7 linfocitos/kg. La transfusión de sangre de menos de 4 días es un importante factor de riesgo.

8 Fisiopatología de EICH-AT

9 Fisiopatología de EICH-AT Células Efectoras Linfocitos T Donante Reconocimiento alogénico Linfocitos T Helper Linfocitos CD8 NK Macrófagos Citoquinas IL-1 IL-2 TNF Antígenos HLA del Paciente Inflamación Daño Tisular TEJIDOS DIANA EICH Expresión de Ag HLA Moléc de Adhesión Zeiser R. et al. Ann Hematol Sep 83 (9):551-65

10 Fisiopatología de la EICH-AT Factores que influyen en el desarrollo de la EICH-AT: Número de leucocitos del donante presentes en el producto sanguíneo transfundido. Antígenos HLA expresados tanto en el donante como en el receptor. Estado inmune de los linfocitos del donante y del receptor.

11 Fisiopatología de la EICH-AT El 99,9% de los linfocitos del donante se eliminan en los 3 días siguientes a la transfusión y el resto en una semana. Esta eliminación está mediada por células CD8 y LB. En casos en que el receptor tenga suprimida o disminuida la respuesta de CD8 y LB, los linfocitos del donante pueden perpetuarse y provocar una respuesta aloreactiva antireceptor. Esto puede ocurrir en deficiencias inmunológicas genéticas, uso de fármacos inmunosupresivos o inmunosenescencia asociada a la edad.

12 Fisiopatología de la EICH-AT Puede darse el caso de que las células aloreactivas del donante reconozcan los antígenos HLA del receptor como extraños pero los aloantígenos del donante son reconocidos como propios por los linfocitos del receptor. Esto puede ocurrir cuando el donante es homocigoto para uno de los haplotipos de HLA expresados en el receptor. Esto es poco frecuente pero es más probable cuando se utiliza sangre de familiares y poblaciones homogéneas (en Japón, esta asociación se da en 1 de cada 874 transfusiones no relacionadas. En caucásicos, es 9 veces menos frecuentes).

13 EICH-AT. Diagnóstico Daño epitelial selectivo de los órganos diana: Disqueratosis celular satélite. Destrucción de criptas intestinales. Destrucción de conductos biliares y espacios periportales. Hipoplasia y fibrosis de la médula ósea. Demostración del quimerismo: Estudio de fragmentos polimorficos de restricción en órganos diana (STR). Tipaje HLA serológico o mediante análisis de ADN. Análisis del cariotipo/his. Estudio HLA de muestras pre y post-transfusionales y de los donantes de hemoconcentrados transfundidos.

14 Afectación cutánea en EICH-AT

15

16 EICH-AT. Incidencia SHOT (Serious Hazards of Blood Transfusion): : 13 casos con evolución fatal : 780 casos de Error en la selección del HC. 1 caso desde la introducción de la desleucotización universal en UK. Sistema de Hemovigilancia Francés: ningún caso en los últimos años. Sistema de Salud de Canada: 4 casos desde Japón: : 96% (0,15%) en cirugía cardiaca : 14 casos.

17 EICH-AT. Incidencia Población de alto riesgo Japón (1992): riesgo calculado es 1 en 874. Este riesgo aumenta a 1 en 102, en donación de familiares. Esto se debe a: Limitada diversidad de haplotipos HLA en esta población. El uso de sangre fresca (1 o 2 días) en cirugía cardiaca. Uso frecuente de familiares para la donación sanguínea.

18 EICH-AT. Incidencia Población de bajo riesgo En EEUU el riesgo calculado de compartir haplotipos HLA es entre 1 en y 1en El riesgo potencial de EICH-AT es de 1 en Este riesgo se incrementa a 1 en 475 en transfusiones de padre a hijo. La cirugía cardiaca con by-pass coronario continua siendo un factor de riesgo. Se especula que puede haber una moderada inmunosupresión.

19 EICH-AT. Incidencia en España : ningún caso comunicado. 2011: notificación de un caso grave (G3) y grado de imputabilidad Probable en un paciente diagnosticado de enfermedad de Hodgkin transfundido con dos concentrados de hematíes no radiados.

20 EICH-AT. Incidencia En los grupos de riesgo la tendencia a esta complicación tiende a cero Pero: - Falta de consenso acerca del nivel de inmunosupresíón. - Enfermos transfundidos que aún no han sido diagnosticados de una patología de riesgo. - Errores que llevan a transfundir componentes no irradiados.

21 EICH-AT. Riesgo de los hemoderivados De alta riesgo: Granulocitos. A todos los receptores. De bajo riesgo: Plasma fresco congelado. En la actualidad no está indicado irradiar en ningún caso. Según el grado de inmunosupresión del receptor: Concentrados de hematíes. Concentrados plaquetarios.

22 EICH-AT. Tratamiento Corticoides a altas dosis. De forma individual: Metotrexate. Ciclofosfamida. ATG. CAMPATH. G-CSF. TMO. Otros. De forma experimental (Japón): Nafomostat mesilato. Cloroquina.

23 Prevención de la EICH-TA Irradiación de rayos γ Daña el ADN de los linfocitos: Ruptura de la cadena por cada 3700 pb de ADN. Disminuye entre 10 5 y 10 6 veces los linfocitos T. Fuente: Cobalto 60 y Ce 137. Dosis necesaria: CGy. Dosis máxima: CGy. Uso de etiquetas radiosensibles

24 Prevención de la EICH-TA Irradiación de rayos γ Efectos de la irradiación. Componentes hemoterápicos. Hiperpotasemia: el doble tras 15 días. Disminución del rendimiento. Irradiar los componentes hemoterápicos antes de 14 días de su extracción y tras la irradiación almacenarlos un máximo de 14 días. Salvo para TIU y ET, transfundir en las siguientes 24 horas. Concentrados plaquetarios. No tiene efectos indeseables. Se pueden mantener la vida media de 5 días.

25 Prevención de la EICH-TA Irradiación con rayos X Aprobada por la FDA en Similar efecto sobre los linfocitos T. Aumenta la hemoglobina libre (2.500 CGy). Hiperpotasemia inferior (3.500 CGy). Bashir S. Vox Sang 101 (3): Oct Janatpour K. Vox Sang 89 (4):215. Nov 2005.

26 Prevención de la EICH-TA Métodos Fotoquímicos Psoralenos e irradiación UVA Componentes plasmáticos: Aprobado en Europa. Amotosalen HCI y exposición a UVA (INTERCEPT). Forma un enlace cruzado cada 83pb. También inactiva espectros de bacterias, virus y parásitos. Alarga la caducidad de las plaquetas hasta 7 días. Componentes hemoderivados. S-303. En fase III. Fast LD. BJH, (5): Corash L. et al. Bone Marrow Transplantation, 2004, 33 (1): 1-7

27

28 Prevención del EICH-AT Grupos de riesgo Prevención en Pediatría La mayoría de los casos descritos en recién nacidos eran inmunocompetentes sometidos a transfusión intraútero (TIU) seguida de exanguinotransfusión ( ET). Transfusión intraútero (1B). Exanguinotransfusión: Si previamente se ha hecho TIU (1B). En otros casos de ET se recomienda siempre que no se retrase (1C). Para TIU y ET usar siempre sangre fresca de menos de 5 días y una vez irradiada debe transfundirse antes de 24 horas (1A). Transfusión en prematuros o recién nacidos que recibieron TIU. Periodo neonatal con sospecha de deficiencia inmune de células T (1A). Guidelines on the use of irradiated blood componenents. BJH , Guía de Uso de Componentes Sanguíneos de la SETS. 4ª edición

29 Prevención del EICH-AT Grupos de riesgo Prevención en Pediatría Periodo neonatal con sospecha de deficiencia inmune de células T (1A). Síndrome de Inmunodeficiencia Combinada Grave. Síndrome de DiGeorge. Síndrome de Wiskott-Aldrich. Ataxia-Telangiectasia. Deficiencia de Purina-Nucleósido-Fosforilasa. Guidelines on the use of irradiated blood componenents. BJH , Guía de Uso de Componentes Sanguíneos de la SETS. 4ª edición

30 Prevención del EICH-AT Indicaciones comunes a niños y adultos Receptores de TPH alogénico: Desde el acondicionamiento hasta un mínimo de 6 meses (1B). Fin de PFX de EICH. Linfocitos 1 x 10 9 /L. Si padece EICH crónico activo (2C). Donante previo (7 días) y durante la recogida de PH (2C). Receptores de TPH autólogo. Previo (7 días) y durante la recogida de PH (2C). Desde el acondicionamiento hasta 3 meses (6 meses si TBI) (2C). Guidelines on the use of irradiated blood componenents. BJH , Guía de Uso de Componentes Sanguíneos de la SETS. 4ª edición

31 Prevención del EICH-AT Indicaciones comunes a niños y adultos Enfermedad de Hodgkin (1B). Tratamiento con análogos de las purinas (1B). Fludarabina, 2 CDA, Dioxicoformina. Indefinidamente?. Tratamientos con otros análogos (2C). Bendamustina, Clofarabina. No está claro. Tratamiento con AcMo (2C). Alemtuzumab (anticd52). Anemia aplásica: ATG de conejo es más inmunosupresora. Posibilidad de uso de Alemtuzumab. Hasta recuperación de recuento de linfocitos 1 x10 9 /L Guidelines on the use of irradiated blood componenents. BJH (1), Guía de Uso de Componentes Sanguíneos de la SETS ª edición. EBMT and SAA Working Party. BJH (3):377-79

32 Prevención del EICH-AT Indicaciones comunes a niños y adultos Transfusión de componentes sanguíneos de donantes HLA idénticos y/o HLA compatibles, familiares y no familiares. Transfusión de donantes familiares (hasta segundo grado) incluso si son inmunocompetentes. Transfusión de granulocitos (contienen hasta 5-10 x 10 9 linfocitos por unidad). Guidelines on the use of irradiated blood componenents. BJH , Guía de Uso de Componentes Sanguíneos de la SETS. 4ª edición

33 Prevención del EICH-AT Mínimo riesgo pero no claramente definido Recien nacidos prematuros y niños de bajo peso (< g) (2C). Otros irradian todos los niños hasta los 4 meses ante la posibilidad de haber diagnosticado una inmunodeficiencia de células T congénita. Leucemias agudas (1B). Neoplasias de células B: LNH, MM, MW. DADA LA AUSENCIA DE EFECTOS NOCIVOS DE LA IRRADIACIÓN Y LA GRAVEDAD DE LA EICH-AT CUANDO SE TIENEN DUDAS LO MÁS PRUDENTE ES USAR CS IRRADIADOS. Guidelines on the use of irradiated blood componenents. BJH , Guía de Uso de Componentes Sanguíneos de la SETS. 4ª edición

34 Prevención del EICH-AT No hay riesgo SIDA (2C). Tumores sólidos (2C). Trasplante de órgano sólido (2). Salvo acondicionamiento con Alemtuzumab. Enfermedades autoinmunes (2C). Salvo tratamiento con Alentuzumab. Guidelines on the use of irradiated blood componenents. BJH , Guía de Uso de Componentes Sanguíneos de la SETS. 4ª edición

35 Prevención de EICH-AT Comunicación de los pacientes de riesgo para introducir el Protocolo Transfusional en su ficha. Estimación del stock de CH irradiados Todas los CP irradiadas.

36

37

38

39

40

41 Se describen 348 casos de toda la bibliografía. La mayoría de los pacientes no tenían ningún compromiso inmune y la mitad, no tenía ningún criterio para utilizar componentes sanguíneos radiados según las guías actuales. La mayoría de los casos se atribuyen a componentes celulares, no leucoreducidos, no irradiados, que estuvieron almacenados menos de 10 días. La leucoreducción por si sola no es suficiente para prevenir la EICH-AT.

42 Solo hubo un caso debido a plasma y este era fresco, por lo que el plasma congelado no hace falta radiarlo. El principal mecanismo tanto en inmunocompetentes como en inmunodeprimidos fue la exposición a linfocitos viables del donante no reconocidos como extraños, pero con capacidad de responder contra el receptor. Cualquier paciente que presente un cuadro clínico sugestivo de EICH-AT debe ser estudiado de forma sistemática siguiendo los protocolos establecidos