Las investigaciones en biomedicina, y. Indicadores de riesgo y criterios epidemiológicos de causalidad. desarrollo profesional

Transcripción

1 Indicadores de riesgo y criterios epidemiológicos de causalidad Cristina Fernández Pérez a y Miguel Carrasco senjo b a Servicio de Medicina Preventiva. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. b gencia Laín Entralgo. Madrid. Sesé Las investigaciones en biomedicina, y en las ciencias de la salud en general, tratan de relacionar entre sí los fenómenos biológicos y sociales que ocurren en las personas, de entenderlos y de proponer intervenciones eficaces y útiles a la comunidad para fomentar la salud, prevenir la enfermedad y atender a los enfermos cuando ésta se produce. La actividad investigadora en estos campos de la ciencia se desarrolla desde dos enfoques distintos y complementarios: El enfoque básico indaga en los mecanismos patogénicos subyacentes que proporcionan una visión fundamental y común de las enfermedades. El enfoque clínico/epidemiológico indaga en las relaciones de los hechos biológicos, ambientales, sociales y de atención sanitaria, con el fin de entender y explicar cómo se configuran las cadenas epidemiológicas del proceso de enfermar. Se trata de una investigación que nos orienta sobre las causas de la enfermedad, de las relaciones que existen entre ellas y de las magnitudes relativas de sus efectos en la salud y en la enfermedad. unque, como luego veremos, se ha avanzado en la comprensión del proceso de inferencia causal, en la investigación clínico/ epidemiológica todavía tenemos la necesidad de formular un modelo general y coherente de causa que facilite la conceptualización relativa a la identificación y distribución de los factores determinantes de la salud o de las causas de la enfermedad y los problemas que conllevan su prevención, asistencia y recuperación. Para ello partiremos de dos conceptos, que son: enero

2 Causa, en general, el hecho, o suceso, o estado de la naturaleza que inicia o permite, sola o en unión de otras causas, una secuencia de sucesos que producen un efecto. Causa de una enfermedad, todo acontecimiento, condición o característica que desempeña un papel esencial en producir su aparición. Modelos de causalidad Existen varios modelos que explican la causalidad. Todos ellos pretenden presentar las posibles explicaciones etiológicas de las enfermedades, considerando los conocimientos existentes en el momento que han sido planteados. Modelo determinista Clásicamente la definición de causalidad, desde una concepción puramente determinista, es la siguiente: Se entiende la causalidad como una conexión constante, única, y perfectamente predecible entre dos factores X e Y; X es causa de Y, en un medio completamente estable, sólo si cualquier manipulación o cambio en X induce un cambio subsiguiente en Y. (Blalock, 1964). Esta definición de causalidad requiere dos criterios: especificidad de causa y especificidad de efecto. Es decir, que X es sólo causa de Y e Y es sólo efecto de X. El criterio de especifidad de causa implica conocer otras dos condiciones: X es a la vez causa necesaria y causa suficiente de Y: X es causa necesaria si todos los cambios en Y deben ser precedidos por cambios en X. X es causa suficiente si todos los cambios en X inevitablemente conducen a cambios en Y. Ésta, llamémosla, lógica determinista puede ser cuantificada críticamente mediante el ejemplo que nos propone Kleinbaum (tabla 1), al relacionar un posible factor causal con un posible efecto/enfermedad (Kleinbaum,1982). Hace un siglo R. Koch, con una visión determinista de la causa, propuso sus postulados para ser aplicados Tabla 1 Cuantificación de la posible relación causa-efecto (X) Posible factor causal (Y) Posible efecto Expuesto No expuesto Enfermo B No enfermo C D - Si X es causa suficiente de Y, C es siempre 0 - Si X es causa necesaria de Y, B es siempre 0 - Si X es a la vez causa suficiente y necesaria de Y, B y C siempre serán 0 Se ha de tener en cuenta que esto pone en evidencia que, al menos teóricamente, estas dos condiciones pueden ser independientes, esto es: - Un factor puede ser necesario, pero no suficiente, como causa - Un factor puede ser suficiente, pero no necesario, como causa - Un factor puede ser necesario y suficiente como causa - Un factor puede no ser necesario ni suficiente como causa Es decir, ningún criterio de especificidad necesariamente implica al otro. Fuente: Kleinbaum DG, Kupper LL, Morgenstern H. Epidemiologic research. Principles and quantitative methods. New York: Chap. 2. Van Nostrand Rainhotd Company; como test de identificación de agentes causales de enfermedad: Condición necesaria: el agente debe estar presente en todos los casos de enfermedad. Especificidad de efecto: el agente no debe encontrarse de forma fortuita o sin causar patología en alguien que no padece la enfermedad. Condición suficiente: el agente, en cultivo puro, debe ser aislado del paciente e inducir la enfermedad si se le aplica a un animal susceptible. Como ya ha quedado planteado en el ejemplo de la tabla 1, actualmente este modelo es inadecuado para aplicarse en muchas enfermedades (Evans, 1978). Las limitaciones básicas para utilizar el modelo determinista son las siguientes: La etiología multifactorial Existen suficientes evidencias empíricas para poder afirmar que las enfer

3 Criterios de causalidad Intensidad. Fuerza de la asociación La magnitud o fuerza con la que dos fenómenos se presentan juntos puede servir de ayuda para valorar su relación causal. sí asociaciones muy fuertes sugieren esta relación causal. Consistencia Si la misma asociación se observa repetidamente en distintas circunstancias, a través de diferentes estudios realizados por distintos investigadores y con metodologías diversas, se refuerza de manera importante la hipótesis de una relación causal. Especificidad Conforme más especifica sea la asociación, es decir, de manera más exclusiva se relacione la hipotética causa con el efecto y viceversa, más se favorece la explicación causal. Secuencia temporal Por definición, la presencia de la causa debe anteceder a la aparición del efecto. Gradiente biológico Se refiere a la relación dosis-respuesta entre las variables asociadas. Verosimilitud Es conveniente que la causa que suponemos sea biológicamente verosímil (plausibilidad). Lo que es biológicamente verosímil depende de los conocimientos biológicos del momento. Coherencia La interpretación de las observaciones como relación causa-efecto no debe ser contradictoria con los hechos conocidos de la historia natural y la biología de la enfermedad. Experimento Se refiere especialmente a la evidencia experimental o semiexperimental de los efectos de la eliminación o de la actuación sobre el hipotético agente causal. nalogía Si se conocen los efectos para determinados factores, se puede esperar que la exposición a factores similares produzca efectos parecidos. medades tienen más de una causa. En muchas enfermedades infecciosas la presencia del agente microbiano (condición necesaria) no siempre va acompañada de la aparición de la presencia de la enfermedad (no es condición suficiente y puede significar que no hay especificidad de efecto). El efecto puede depender de otros factores (nutricionales, emocionales, etc.). En las enfermedades crónicas (no inducidas por la presencia de un gen específico), no existe un factor conocido que esté presente en todos los casos de enfermedad. Esto es, que los factores pueden no ser causa necesaria en la aparición de una enfermedad. Por ejemplo, el tabaco en el cáncer de pulmón, o la arteriosclerosis en el infarto de miocardio. La multiplicidad de los efectos Existe igualmente la evidencia de que la presencia de un determinado factor condiciona más de un efecto patológico. Limitada conceptualización de los factores causales. Existen dos aspectos que dificultan la aplicación de los criterios de causalidad del modelo determinista: Si, hasta ahora, se ha mantenido que la causalidad depende de un cambio en el factor causal (riesgo), entonces cómo se deben interpretar la raza, el sexo, las predisposiciones genéticas y otras características fijas en la etiología de la enfermedad? Mientras que es posible mantener, en teoría, que la causalidad debe implicar la relación entre cambios secuenciales, al investigador no siempre le es posible observar, medir, o siquiera identificar los cambios relevantes. El modelo determinista tampoco nos permite aclarar el papel que desempeñan aquellos factores causales considerados como continuos, como son la edad, la presión sanguínea, la obesidad, etc. Por ejemplo, qué nivel debe alcanzar la presión sanguínea para provocar un accidente cerebrovascular agudo? En este caso nosotros sabemos que no existe un valor umbral uniforme por encima del cual el efecto ocurre y por debajo no ocurre. El conocimiento imperfecto Tenemos un conocimiento incompleto de la enfermedad y una posibilidad limitada de observar y medir el proceso causal. Esto es, cuando estudiamos el efecto hipotético de un factor, no podemos estar absolutamente seguros de que otros efectos y otros factores no están desempeñando un papel añadido a los nuestros. Modelo determinista modificado Muchos investigadores han modificado el modelo determinista para explicar la multicausalidad de la enfermedad. Plantean la existencia de asociaciones de factores causales, más que factores simples, siendo tratadas estas asociaciones como una causa suficiente. Cada asociación suficiente tiene un efecto en esa enfermedad, lo cual es independiente de los efectos de esos factores en otras asociaciones (Rothman 1976). Kennet J. Rothman es, desde 1976, la referencia obligada para definir los conceptos de causa suficiente y de causas componentes. Según su modelo, una causa suficiente podría ser definida como un grupo de condiciones y acontecimientos mínimos que, inevitablemente, producen la enfermedad. En este caso decir mínimos implica que ninguna de las condiciones o acontecimientos es superflua. En la etiología de una enfermedad, el que se complete una causa suficiente puede ser considerado equivalente al desencadenamiento de esa enfermedad. Las principales asunciones de este modelo son las siguientes: Causas suficientes y causas componentes Cada asociación de causas componentes se considera mínimamente suficiente (es decir, no hay causas com- 78 junio

4 ponentes ni de sobra ni ajenas) para producir la enfermedad. Tales causas componentes pueden desempeñar un papel en una, o en más asociaciones causales. En la figura 1 se presenta la conceptualización de tres causas (asociaciones) suficientes de causas componentes para una misma enfermedad. De haber una causa componente que forme parte de todas las causas suficientes para que se dé una enfermedad, entonces recibiría el nombre de causa necesaria (). En la figura 2 se representa esta conceptualización haciendo referencia a una enfermedad concreta, si bien no se recogen aspectos del proceso causal del tipo de la secuencia de acción, o la dosis, u otras complejidades. Tales aspectos de dicho proceso pueden ser acomodados por el modelo mediante una definición apropiada de cada componente causal. Fuerza de las causas La fuerza aparente de una causa suficiente está determinada por la prevalencia relativa de las causas componentes. Un factor raro se convierte en una causa fuerte si sus complementarios son muy comunes. En una causa suficiente I, los factores, B, C y D son muy comunes o experimentados por la gente; y supongamos que E fuera raro. unque todos los factores forman parte de la causa suficiente, podría parecer que E es una causa componente más fuerte, porque los que tienen E difieren sustancialmente en riesgo de los que no lo tienen, ya que si no está presente este factor unido a los demás no se da la enfermedad. En términos epidemiológicos, una causa débil confiere sólo un pequeño aumento en el riesgo de enfermar, mientras que una causa fuerte aumentaría el riesgo de enfermar sustancialmente. Ejemplo. En una sociedad en la que la mayoría de la gente come dietas ricas en fenilalanina, la herencia del raro gen para la fenilcetonuria sería un factor de riesgo fuerte del retraso mental fenilcetonúrico y la fenilalanina en la dieta sería un factor de riesgo débil. Sin embargo, en otra sociedad en la que el gen de la fenilcetonuria fuera muy frecuente y poca gente comiera dietas ricas en fenilalanina, la herencia del gen sería un factor de riesgo débil y la fenilalanina en la dieta sería un factor de riesgo fuerte. Por ello la fuerza de un factor de riesgo causal, tal y como podría medirse por el parámetro razón de riesgo (riesgo relativo), depende de la distribución en la población de los otros factores causales de la misma causa suficiente. El término fuerza para un factor de riesgo causal tiene un cierto significado de descripción de la importancia del factor en la Salud Pública. Sin embargo, la acepción epidemiológica habitual de fuerza de los factores de riesgo causales carece de significado en la descripción biológica de la etiología de la enfermedad. Interacción entre causas: sinergia Se considera que dos causas componentes de una causa suficiente única tienen una interacción biológica mutua. El grado de interacción observable depende de los mecanismos reales que sean responsables de la enfermedad. Proporción de enfermedad debido a causas específicas Es la proporción de casos de una enfermedad que no ocurrirían si eliminásemos una causa componente de una causa suficiente. Ejemplo. En la representación conceptual presentada, asumiendo que las tres asociaciones suficientes son las únicas que operan para esa enfermedad: Figura 1 Representación conceptual de tres causas suficientes de una enfermedad B C B F C F E D H G J I Causa suficiente I Causa suficiente II Causa suficiente III Causa suficiente I: B C D E Efecto Causa suficiente II: B F G H Efecto Causa suficiente III: C F I J Efecto Modificada de Rothman KJ. Causes. m J Epidemiol. 1976;104:

5 Qué proporción de enfermedad es causada por?: la respuesta es toda; sin no se daría el proceso patológico. Se la considera causa necesaria. Qué proporción es debida a B?: B es una causa componente de enfermedad que actúa dentro de dos mecanismos, el I y el II, y toda enfermedad que surgiese a través de estos dos mecanismos sería evitada si desapareciese B. Esto no quiere decir que toda enfermedad se deba sólo a o que una proporción de esa misma enfermedad sea debida únicamente a B; ninguna causa componente actúa sola. Se entiende que estos factores interaccionan con otros para producir la enfermedad. La investigación etiológica de las enfermedades se dirige hacia los componentes de las causas suficientes, ya sean necesarias o no. La importancia en Salud Pública de un componente causal de una enfermedad en una población en particular está determinada por la fracción de la enfermedad (el efecto) que resulta de la causa o causas suficientes a la que esa causa componente pertenece. El parámetro epidemiológico fracción etiológica (riesgo atribuible en la población) mide esta dimensión de la relación causa efecto. Cada componente de una causa suficiente tiene como fracción etiológica la fracción de la enfermedad atribuible a esa causa suficiente (más la fracción atribuible a cualquier otra causa suficiente que contenga ese mismo componente). Periodo de inducción El periodo de inducción es definido como el periodo de tiempo que va desde la acción causal hasta la iniciación de la enfermedad. La enfermedad una vez iniciada no necesariamente es visible. El intervalo cronológico entre su aparición y su detección ha sido llamado periodo latente, que puede ser reducido mediante la mejora de los métodos de detección de la enfermedad. Ejemplo. En la causa suficiente I, la secuencia de acción de las causas es, B, C, D y E, y estamos estudiando el efecto de B, asumiendo que actúa en un momento dado en el tiempo. La ocurrencia de la enfermedad no la observaremos inmediatamente después de que actúe B, sino que aparecerá una vez que la secuencia sea completa, por lo que se habrá de esperar a que actúen C, D y E. El intervalo entre la actuación de B y la aparición de la enfermedad es el tiempo de inducción para el efecto de B. Por lo tanto es incorrecto caracterizar una enfermedad de periodo de inducción prolongado o corto. El tiempo de inducción sólo puede ser conceptualizado en relación con una causa componente específica. Para cada una de éstas es diferente y para la que actúa en último lugar es igual a cero. El contenido empírico del modelo La aplicación de este modelo de causalidad establece varias cuestiones previas para poder ser aplicado, a saber: Prohíbe que las causas ocurran después de los efectos. firma que los efectos unicausales son imposibles. Prohíbe un tiempo de inducción constante para una enfermedad con relación a sus diversas causas componentes. El modelo desvela que es una falacia intentar determinar la proporción Figura 2 Ejemplo de tres causas suficientes de una misma enfermedad, sida B C B F C I E D H G J K Causa suficiente I Causa suficiente II Causa suficiente III (VIH) B (vía intravenosa) C (factores socio-culturales) E (heroína) D (comparte jeringuilla) (VIH) B (vía intravenosa) F (hemoterapia) H (hemofilia) G (flecha tratamiento) (VIH) C (factores socio-culturales) I (factores biológicos) J (sexualidad) K (no preservativo) VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. 80 junio

6 de enfermedad atribuible a varias causas componentes. El modelo afronta la variación de la dosis de una causa componente, postulando un conjunto de causas (asociaciones) suficientes, conteniendo cada una de ellas como componente una dosis diferente del factor en cuestión. También, sale al paso de las críticas de los estocásticos, considerando que los procesos aleatorios presentes en los mecanismos causales son debidos al azar, equiparándolos a componentes no identificados y por tanto ignorándolos. Ignorancia que es susceptible de reconsideración conforme aumenta el conocimiento. Modelo probabilístico En este modelo se utiliza la teoría de probabilidades, y los métodos estadísticos relacionados con ella, para valorar empíricamente una posible asociación que se cree causal. Este modelo no niega la concepción determinista de la enfermedad, no plantea la ocurrencia de la enfermedad como un proceso aleatorio, lo que pretende es emplear las consideraciones probabilísticas en muchos de los procesos causales desconocidos o que no pueden ser medidos. Como consecuencia de la falta de certeza individual de la predicción, la noción teórica de causa es sustituida por el concepto empírico de factor de riesgo. En epidemiología se utiliza el término factor de riesgo para indicar una variable que es considerada para ser relacionada con la probabilidad de que un individuo desarrolle la enfermedad.tres criterios deben ser tenidos en cuenta antes de sugerir que un factor dado es un factor de riesgo para una determinada enfermedad, y éstos son: El factor debe variar con la enfermedad; es decir, el factor debe estar estadísticamente asociado con el desarrollo de la enfermedad o, de forma equivalente, la frecuencia de la enfermedad diferirá en sus manifestaciones según sea la categoría y el valor del factor. La presencia del factor de riesgo debe preceder a la aparición de la enfermedad. La asociación observada no puede ser consecuencia de cualquier tipo de error en la selección de la muestra, por la influencia de otros factores de riesgo u otros problemas relacionados con el diseño del estudio o con el tipo de análisis. El modelo probabilístico permite el tratamiento más conveniente de los factores continuos. Permite observar la frecuencia de la enfermedad para cada categoría del factor y ajustar los datos a un modelo matemático que trate la frecuencia de la enfermedad (tasa) como una función del factor continuo. Esto significa que podemos describir el efecto dosisrespuesta, en el que los diferentes niveles del factor de riesgo estudiado son relacionados con la probabilidad de desarrollar la enfermedad. La noción del riesgo como medida continua oscurece el concepto de riesgo aplicado a un individuo. Para una persona el riesgo de enfermedad correctamente definido sólo toma dos valores: 0 y 1. La aplicación de cualquier valor intermedio para el riesgo de una persona es únicamente una forma de estimar su riesgo mediante el riesgo promedio de otras muchas personas presumiblemente similares. El riesgo real de un individuo depende de si se ha formado o no, o si se formará o no, una causa suficiente, mientras que el riesgo medio de un grupo indica la proporción de individuos para los que se han formado causas suficientes. Un riesgo individual puede ser visto como la estimación de la probabilidad de que una causa suficiente de una enfermedad exista dentro del marco temporal adecuado Por último, el modelo probabilístico permite la investigación de los múltiples efectos de uno o más factores, ya que podemos estimar las asociaciones entre las enfermedades, así como entre los factores y enfermedades. Inferencia causal La inferencia causal en epidemiología es el lógico desarrollo de una teoría, basado en las observaciones y en unos argumentos que atribuyen la presencia (asociación) de una enfermedad a uno o más factores de riesgo. Para comprender las derivaciones del uso del término asociación causal, es necesario describir algunas de las maneras en las que pueden relacionarse las categorías de sucesos o circunstancias. En su relación recíproca, dos categorías pueden estar: No asociadas (independientes). sociadas: estadísticamente o causalmente. Cuando una categoría de circunstancias acontece en una cierta proporción X de un grupo de personas, y otra categoría en una proporción Y, los dos tipos de categorías irán juntos en algunos miembros del grupo, en una proporción que en realidad es igual al producto X por Y de las dos proporciones separadas. Podemos decir que existe asociación cuando la proporción de individuos que presentan ambas categorías de circunstancias es significativamente más alta/baja que la proporción que se predice si tenemos en cuenta la presentación simultánea de las frecuencias separadas de ambas categorías. Resulta conveniente insistir en que la asociación, en este caso, se establece para categorías y no para las circunstancias individuales. Por supuesto, la información de una experiencia de grupo podría sugerir la probabilidad de la existencia de asociación causal en un caso individual. Cuanto mayor es la proporción de asociación entre las dos categorías de circunstancias, revelada por la experiencia del grupo, hay mayor posibilidad de que la suposición sobre la existencia de una asociación causal en un caso específico sea correcta. Sólo una minoría de las asociaciones estadísticas son causales en el 81

7 Tabla 2 Grado de relación Fases de la investigación causal Naturaleza de la relación Problema a superar Estadístico Coincidencia Error aleatorio Epidemiológico sociación Error sistemático Causal Causalidad Validez externa - La primera de estas relaciones, que denominamos coincidencia, nos informa acerca del papel explicativo que el error aleatorio puede desempeñar en dicha relación. - La segunda, asociación, nos viene a advertir de que la relación no podría ser completamente explicada por la existencia de errores sistemáticos (sesgos y factores de confusión). - La tercera, causalidad, podrá ser alcanzada si hemos superado los problemas planteados en las anteriores. Fuente: García García M, García Benavides F. Causalidad en salud laboral: el caso rdistil. Gaceta Sanitaria. 1995;9: sentido de la definición, que requiere que el cambio en una de las categorías participantes en la asociación determine la alteración en la otra. La mayor parte de las asociaciones estadísticas que no son causales son secundarias a la asociación de ambas categorías de circunstancias con una tercera. Ejemplo. La inyección de heroína intravenosa está asociada a la aparición del sida. Esto no quiere decir que la heroína sea el causante del síndrome, sino que ambos están asociados a un tercer factor, la transmisión del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) por vía parenteral. Una vez que se ha demostrado que existe asociación estadística, cómo saber si la relación es causal o no? Dadas las dificultades, se debe extremar la prudencia a la hora de emitir un juicio acerca de cualquier posible relación causal. En la tabla 2 se plantea un sencillo esquema para posibilitar la distinción entre una relación puramente estadística, una relación epidemiológica y una relación causal. Para hacer inferencias causales se han usado mucho unos grupos de estándares avanzados por B. Hill y por otros autores, tal y como se muestra en la tabla 3. El complejo proceso, que se muestra en la figura 3, de la generalización científica implica la modificación de nuestras teorías de acuerdo con los Tabla 3 Criterios propuestos por distintos autores para valorar la presencia de una relación causal U.S.Dept of Health.1964 B. Hill Mac Mahon, Pugh.1970 R. Doll Susser Consistencia Fuerza Temporalidad No error alet. Fuerza Fuerza Consistencia Fuerza No error sist. Especifidad Especificidad Especificidad Coherencia Consistencia Consistencia Temporalidad Temporalidad Dosis/respuesta Comportamiento predictivo Coherencia Coherencia Gradiente Plausibilidad Coherencia Experimentación nalogía Fuente: García García M, García Benavides F. Causalidad en salud laboral: el caso rdistil. Gaceta Sanitaria. 1995;9: junio

8 hallazgos empíricos procedentes de la recolección sistemática de datos. Para realizar correctamente esta relación entre nuestras ideas y nuestras observaciones es absolutamente importante una correcta elección del diseño del estudio con el que se realiza la investigación. Una vez descartada la posibilidad de que el error aleatorio (coincidencia) y el error sistemático (asociación) sean las únicas explicaciones de los hallazgos empíricos descritos, cabe hacerse las preguntas con la que B. Hill iniciaba su propuesta de criterios de causalidad: en qué circunstancias podemos pasar de la observación de una asociación al veredicto de existencia de una relación causal?, qué aspectos de dicha asociación debemos tener en cuenta para decidir que la interpretación más aceptable es la existencia de una relación causal? Con las limitaciones reconocidas, los criterios de Hill pueden ayudar a valorar la existencia de una relación causal ante una asociación epidemiológica. Sin embargo, ninguno de los nueve criterios de Hill, tal y como reconoce el propio autor, son condición sine qua non para establecer una relación causal y ninguno de ellos puede aportar evidencia indiscutible al respecto. De hecho, estos criterios han sido criticados con diferentes argumentos. Por otra parte, se hace necesario que el pensamiento causal en epidemiología huya del abuso de las aproximaciones excesivamente orientadas hacia el «individualismo biomédico» y se defienda la necesidad de optar por una perspectiva que incorpore más claramente los determinantes políticos, socio-económicos e ideológicos para explicar los procesos de salud y enfermedad en la población. J PR SBER MÁS Blalock HM, Jr. Causal inferences in nonexperimental research. Chap. 1. New York: Norton; Figura 3 Conceptualización del método científico Inferencias sobre hipótesis conceptual Conclusiones e interpretación Inferencias sobre hipótesis operacional Hallazgos empíricos nálisis datos Evans S. Causation and disease: a chronological journey. The Thomas Parran Lecture. m J Epidemiol. 1978;108: García García M, García Benavides F. Causalidad en salud laboral: el caso rdistil. Gaceta Sanitaria. 1995;9: Hill B. The Environment and Disease: ssociation or Causation? Proc R Soc Med. 1965;58: Kleinbaum DG, Kupper LL, Morgenstern H. Epidemiologic research. Principles and quantitative methods. Chap. 2. New York: Van Nostrand Rainhotd Company; Macmahon B, Pugh TF. Epidemiology: Principles and methods. Boston: Little, Brown; Rothman KJ. Causes. m J Epidemiol. 1976;104: Rothman KJ. Modern epidemiology. Boston: Little, Brown and Company;1986. Teoría, conocimiento Trabajo campo Síntesis, formulación, presentimiento Hipótesis conceptual Diseño del estudio Hipótesis operacional Colección datos 83