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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61N /00 A61K 41/00 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Semilla de paladio de cobalto para tratamiento térmico de tumores. k Prioridad: US k 73 Titular/es: Ablation Technologies, Inc. 94 Via Frontera, Suite A San Diego, California 92127, US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Paulus, Joseph A. y Tucker, Robert D. k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Urizar Anasagasti, José Antonio ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Semilla de paladio de cobalto para tratamiento térmico de tumores. Campo de la invención Esta invención se relaciona generalmente con un aparato para el tratamiento del tejido canceroso a través de la termoterapia hipertérmica, ymás particularmente con una siembra térmica mejorada que exhibe una combinación de propiedades, tales que cuando se somete a un campo magnético oscilante de una frecuencia e intensidad predeterminadas, se produce un calentamiento controlado del tejido en que se implantan tales semillas. Discusión del estado anterior de la técnica En un artículo titulado Aspectos Prácticos de Siembra Ferromagnética Hipertérmica, publicado en Radiología Clínica de América del Norte, Vol., 27, No., 3, datado de mayo 1989, Ivan À., Brezovich y Ruby F. Meredith, ambos entonces de la Universidad de Alabana en Birmingham, presentan un tratado general de un método para tratar los tumores por la implantación interstiticial en el tejido de pedazos pequeños de alambre de una aleación ferromagnética y la exposición entonces del sujeto a un campo magnético oscilante, externo y aplicado con una frecuencia e intensidad predeterminadas para causar el calentamiento inductivo de la siembra térmica dentro del cuerpo. Este artículoseñala que seleccionando un material ferromagnético que tenga un Punto Curie apropiado, tal siembra térmica se vuelve autoregulable cuando la temperatura de la semilla se acerca a los puntos Curie, a los cuales el material se vuelve no magnético. El artículo de Brezovích et al. señala a continuación que a pesar de que los elementos ferromagnéticos, como son el hierro, níquel y cobalto tienen Puntos Curie suficientemente alejados del rango terapéutico, el punto Curie puede bajarse mezclando un elemento no magnético dentro de un base de metal ferromagnético. Se proponen el níquel mezclado con el paladio, cobre y silicio, así como el hierro mezclado con el platino. La patente de Borrelli et al. USA , asigna a la firma Trabajos de Vidrio de Corning, y titulada Hiperterrnia Inducida por Radiofrecuencia describe un método en el cual cristales de un cierto tamaño, composición, concentración y propiedades magnéticas, a su vez sensibles a un campo magnético, son inyectados en el tejido canceroso, y el área involucrada se somete a un campo magnético de alta frecuencia para logerar la histerésis por calentamiento y la subsiguientes hipertermia. En particular, la patente describe el uso de cristales conteniendo hierro e incorporados a ciertos pásticos orgánicos usados como matriz. Nuestras investigaciones han demostrado que mientras que las aleaciones del hierro y níquel se han estudiado ampliamente y empleado como candidatos aceptables en la termosiembra durante el tratamiento del cáncer, las aleaciones de cobalto por una serie de razones no han recibido una atención significativa. Primero, la temperatura Curie del Cobalto es 11 C, comparada con los valores de 38 y 770 C respectivamente para el níquel y el hierro. Se considera que esta es la razónporlaquemuchaatención ha sido prestada a las aleaciones binarias del níquel. De acuerdo con la teoría metalúrgica de las aleaciones magnéticas, las adiciones no magnéticas a los elementos ferromagnéticos deberían de disminuir la magnetización (la permeabilidad magnética) del material, así como la temperatura Curie. De esta forma, para la siembra térmica las aleaciones con bajos puntos Curie tendrán propiedades magnéticas significativamente inferiores y correspondientemente menor potencia de calentamiento por debajo del punto de Curie. Debido a que el níquel tiene el punto Curie inferior, necesitará una cantidad menor de impurezas no magnéticas añadidas para llevar la temperatura Curie a las temperaturas de la terapia. Así, siguiendo esa lógica, las aleaciones de níquel deben retener su permeabilidad magnética mejor que el hierro o el cobalto. Adicionalmentea la depresión del punto Curie yladisminución de la permeabilidad magnética, losaditivosnomagnéticos añadidos a los elementos ferromagnéticos tienden a ampliar la transición Curie de unos pocos grados a varias decenas de grados. Un científico francés en 1938, Víctor Marian, realizó numerosos análisis de aleaciones de níquel y concluyó que muchas de las aleaciones poseían transiciones en un intervalo de 0 hasta 0 C, cuando el componente ferromagnético era reducido a unos pocos porcientos. Se considera que ésta es la razón por la cual, hasta ahora, otros investigadores han empleado aleaciones de níquel - silicio para sus experimentos de siembra térmica, ya que sólo un 7 % de silicio reduce los Puntos Curie de su aleación con níquel en 0 C., quéestáeneldiapasón terapeútico de temperaturas, mientras que todavía mantiene una transición decuriebastanteestrecha. Nosotros hemos encontrado que una aleación paladio - cobalto (CoPd) no coincide con el modelo normal binario magnético de las aleaciones, debido a la polarización de los átomos del paladio. Aun cuando sea tan pequeño su contenido como % de Co, la transición magnética de la aleación todavía está enelordendesólo -2 C- 3 C, y se retiene una magnetización significante, y por consiguiente, el energía calorífico, hasta que se alcance la zona de transición. Sin embargo, la permeabilidad magnética del material de CoPd no es fuerte como algunos otros materiales que han sido objeto de investigación para su uso como siembra térmica. Los experimentos que nosotros hemos dirigido en los que se encuentra la dependencia de la magnetización de la aleación de CoPd con la temperatura, revelan un resultado interesante y bastante inesperado. Específicamente, la permeabilidad de estas aleaciones aumenta con el calentamiento en un rango debajo del punto de Curie hasta que se alcance dicha transición Curie. Como resultado, los injertos fabricados de esta aleación y los generadores externo del campo magnético se pueden diseñar para que las semillas sean irradiadas con cantidades crecientes de potencia cuando se calientan, hasta alcanzar el punto de transición de Curie. Perfeccionando el injerto sobre este máximo local en el gráfico de la dependencia M

3 3 ES T3 4 vs. T C, puede construirse un interruptor de conexión y desconexión muy eficaz, con la potencia máxima desarrollada dentro de unos grados correspondiente a la transición de Curie. Esta actuación no es posible con las otras aleaciones, tales como la del cobre, níquel, ya que su gráfico de la dependencia M vs. T C disminuye continuamente con la temperatura. El uso de siembra térmica para calentar el tejido involucra la implantación directa en el tejido de una serie de pequeñas semillas ferromagnéticas (de aproximadamente 0. mm de radio y 1 centímetro o más de largo). Se produce el calor cuando las semillas se ponen en un campo magnético alterno,. Las semillas pueden así dejarse en el cuerpo para el tratamiento siguiente por lo que no hay ninguna necesidad en procedimientos invasivos sucesivos a las extracciones, posteriores al tratamiento. Dado el hecho que la siembra térmica permanece en el cuerpo, es necesario considerar la toxicidad potencial de la aleación ferromagnética empleada. La toxicidad del níquel ha sido bien establecida. Reacciones alérgica severas entre los humanos pueden ser el resultado del contacto con el níquel y causar la hemólisis de los glóbulos rojos a través de una interacción directa clara entre la membrana globular y la partícula superficial del Ni. La existencia de toxicidad en el cobre, aunque es algo poco frecuente, permanece siendo un problema. El envenenamento agudo por cobre puede producir una hemólisis intravascular severa que causa ictericia y un fallo renal agudo. Debido a que esta aleación de CoPd ha sido usada en el pasado como una substancia implantable., sobre todo en las protésis dentales, se han efectuado las evaluaciones extensivas de toxicidad, las cuales han revelado que un material constituido por una aleación binaria tiene sólo una citotoxicidad muy débil comparada con las aleaciones de cobre y níquel. Consecuentemente, es un objeto principal de la presente invención suministrar un nuevo tipo de siembra térmica para su uso en el tratamiento de tumores. Otro objeto de la invención es proporcionar una siembra térmica basada en una aleación ferromagnética que presente una magnetización creciente con la dependencia de la temperatura hasta que la temperatura se aproxima a sus Puntos Curie, al estar la siembra térmica está inductivamente calentada por su exposición a un campo magnético oscilante. Todavía es otro objeto de la invención el proporcionar una siembra térmica, calentada inductivamente constituida por una aleación que no se corroa prontamente en los humores corporales y sea relativamente no tóxica. Todavía otro objeto de la invención es contar con una siembra térmica formada a partir de una aleación de cobalto y paladio, en la cual el por ciento de paladio en la aleación posicione el Punto Curie dentro de un rango terapéutico, sin negativamente ampliar el rango de la transición Curie. Resumen de la invención Las características, objetos y ventajas de la invención se logran al emplear un miembro ferro magnético generalmente cilíndrico, y que tiene un radio y longitud predeterminados que permiten su implantatión en el tejido a ser tratado, donde el miembro ferromagnético exhibe una temperatura de punto de Curie en un rango terapéutico desde aproximadamente 41. C hasta los 0 C, y adicionalmente exhibiendo una creciente magnetización respecto a la temperatura, hasta que se alcance la zona Curie de transición por la calefacción del elemento ferromagnético a través de la aplicación de un campo magnético oscilante. El rango terapéutico puede variar, dependiendo de la naturaleza del tejido involucrado y el procedimiento efectúado. En el tratamiento de tumores de la próstata, el rango puede ser de aproximadamente 42 C hasta 6 C, en otros, considerando que en la ablación de una porción de tejido del cerebro que causa los ataques, el rango puede extenderse a 0 C debido a la vascularización en el tejido del cerebro. Un material ferromagnético que satisface los requisitos anteriores constituido por una aleación binaria de cobalto y palladio, cuyo por ciento atómico de cobalto está en el rango entre 8. % a 11.0 %. La velocidad a la que se produce el calor por una siembra térmica cilíndrica depende de la intensidad y frecuencia del campo magnético aplicado, la permeabilidad de la aleación y de su radio. Generalmente, la velocidad de producción de calor aumenta con un incremento en cualesquiera de los parámetros anteriores. También se ha encontrado que la energía calorífico es una función de la oríentación del injerto respecto al campo magnético aplicado. Un componente perpendicular del campo aplicado agrega poco a la producción de calor y, de acuerdo con esta propiedad, al implantar las semillas en el tejido tumoroso, se hace un esfuerzo para orientar la semilla de forma paralela al campo aplicado. Cuando se determina el radio correspondiente a la siembra térmica, es una consideración importante evitar un trauma indebido al tejido durante la implantación. Descripción de los dibujos La figura 1 muestra la dependencia de los Puntos Curie de una aleación de CoPd como función del contenido de cobalto en la aleación, expresado en por ciento peso. La figura 2 es una ampliación de una porción de la curva de la Figura 1 La figura 3 es un diagrama de fase binario para una aleación de CoPd. La Figura 4 es un diagrama de fase binario para una aleación de NiCu. Las Figura (a) y (b) presentan la variación de los perfiles del campo H y de la densidad de la corriente respectivamente, como una función del radio de un cilindro de la siembra térmica trazado de su periferia a su centro. La figura 6 es la dependencia de la producción de energía por unidad de volumen vs. el 3

4 ES T3 6 número de inducción, expresado como una función del radio de un cilindro de la siembra térmica, calentado inductivamente. La figura 7 es la dependencia que muestra la potencia desarrollada contra la frecuencia del campo a una constante H-f. La figura 8 (a) es la dependencia B-H para la aleación hipertérmica de CoPd con un ajuste de la curva según en la fórmula B = a (arctan (H/b)) + ch. La figura 8 (b) es la dependencia de µ contra H derivada de la curva de la Figura 8 (a) La figura 9 es la dependencia de la intensidad de campo contra el radio de una aleación cilíndrica de CoPd sembrada y calentada a 0 Khz, por un campo magnético de 00 A/m comparada con una atenuación lineal y no lineal del campo H. La figura es la dependencia de la permeabilidad relativa contra el radio descrita por el modelo lineal y no lineal de la aleación de CoPd mostrada en la Figura 9 La figura 11 es la dependencia de la energía contra la frecuencia obtenida con una aleación de CoPd La figura 12 es la dependencia de la magnetización contra la temperatura para una aleación de CoPd que muestra la dependencia M vs. T creciente por debajo de la transición de Curie La figura 13 es la dependencia de la magnetización contra la temperatura para una aleación de NiCu. Descripción de una realización preferente La literatura describe la eficacia de usar la vía hipertérmica en el tratamiento del cáncer. La vía hipertérmica terapeútica resulta cuando la temperatura del tejido vivo se eleva sobre 41. C teniendo como resultado la anulación de la regulación natural de la temperatura. Es conocido que la sangre transcurre a menor velocidad através de los tumores que por los tejidos normales. Como resultado, cuando se aplica calor a una región cancerosa, los tumores tienden a actuar como pieles de calentamiento. Es decir, que ellos absorberán mas rápidamente el calor que los tejidos normales del entorno, por lo que experimentarán un aumento más rápido y superior de la temperatura. La hipertermia se basa en este principio y en el hecho que las células cancerosas resisten peor el calor que las células normales. El grado hasta el cual ocurrirá una réplica e interferencia dependerá no solamente de la temperatura del tratamiento sino también de la sensibilidad de las células. La réplica de las células malignas es interferida por su reacciones intracelulares al calor. El daño vascular resultante causa que la región se vuelva más ácida y privada de nutrientes. Todo esto resulta en dificultades adicionales para la reparación de los daños. Un problema común a todos los sistemas de hipertermia es la existencia de la termotolerancia, debido a la cual después de un primer shock térmico, algunas de las células supervivientes se vuelven más resistentes al calor en la síntesis reforzadas de algunas proteínas, que algunas veces son denominadas proteínas del shock térmico. El grado de la termotolerancia disminuye con el tiempo después del tratamiento, aunque puede tomar tanto como 0 horas después del tratamiento para que las células exhiban su sensibilidad anterior al shock. También, una velocidad disminuida de la termolerancia se observa cuando las células son sometidas a temperaturas superiores, a un aumento más rápido de la temperatura y/o a mayores tiempos de exposición al calor. El empleo de la siembra térmica en los tejidos cancerosos expuestos a elevadas temperaturas conduce por sí mismo a tratamientos prolongados. Cuando la siembra térmica se encuentra ya implantada en el organismo del paciente, se vuelve posible programar el paciente para sesiones de tratamientos concidentes con los intervalos de la menor tolerancia a la temperatura. El uso de la siembra térmica en el calentamiento de los tejidos exige la implantación en una disposición de pequeños miembros ferromagnéticos, generalmente de 1-2 cm de longitud cada uno, directamente al tejido que será tratado. Cuando la siembra es colocada en un campo magnético alterno, la temperatura de las semillas aumenta y el calor se dirige al tejido canceroso. De acuerdo con la presente invención, la siembra térmica se forma de una aleación de CoPd, especialmente formulada para proporcionar una elevación de temperatura autorreguladora que caiga dentro del rango terapéutico en cuestión cuando se aplica un campo magnético externo a las semillas del implante. La composición de las aleaciones ferromagnéticas de CoPd para su uso en la hipertermia inducida se determinan por la temperatura de transicióncuriedelaaleación. La figura 1 es una muestra de la dependencia de los Puntos Curie de la aleación de CoPd como una función del por ciento peso del cobalto en la aleación. La figura 2 que es una ampliación de una porción de la región de interésdelacurvadelafigura1hasta donde tiene que ver con la aplicaciónalasiembra térmica inductiva. De esta dependencia, se puede ver que pueden lograrse aleaciones con temperaturas Curie comprendidas entre C. a 6 C, variando la composición de la aleación de CoPd con sólo ajustar aproximadamente el por ciento peso de cobalto alrededor de un 2 %, es decir, de aproximadamente % a 7 % por peso de cobalto en la aleación. En tanto que la dependencia de la Figura 2 es bastante lineal, es posible computar la sensibilidad como aproximadamente 1 Cpor %. Ésto es, casi tres veces más sensitiva composicionalmente que las aleaciones de níquel y cobre que se han usado en el pasado. Para las siembras térmicas finales se pueden producir aleaciones de CoPd usando los procedimientos convencionales de aleado. Pelotillas o polvos del cobalto y paladio pueden ser fundidas 4

5 7 ES T3 8 al arco bajo un gas inerte (nitrógeno o argón) en un horno de arco voltáico de carbono. En este proceso, la aleación es fundida al arco en una lámina de cobre enfriada por agua, y entonces refundida y formada en un molde cilíndrico. La precisión composicional necesaria para producir un punto de Curie específico en el arco, el cual funda la aleación es difícil de lograr con precisión. La intensa generación de calor tiende a causar que los polvos metélicos sean arrojado del fundido e, igualmente, la vaporización del metal en el arco caliente alterará consecuentemente la composición. Se ha encontrado que el paladio posee una tensión de vapor bastante alta en forma de líquido, lo que provoca que más Pd sea vaporizado que el Co haciendo que el contenido de Co sea superior a la composición que se previó enun principio. Nosotros tenemos encontrado que una técnica de fusión por inducción lleva a una aleación más uniforme, predecible. En este proceso, las pelotillas o polvos de los metales Co y Pd puede ponerse en un crisol de vidrio sellado bajo gas inerte y usar una bobina de inducción. Al estar encapsulados los polvos no pueden expulsarse como goterones y dispersarse, además, el vidrio puede presurizarse a valores superiores a la presión del Pd para que la vaporización tambiénsealamínima. El vidrio delcrisolenelqueseformaellingoteesdiseñado con una forma específica para que el lingote fuese cilíndrico. El cilindro del lingote aleado es generalmente de mm de diámetro, y posteriormente estirado mecánicamentre hasta un diámetro predeterminado del alambre. El diámetro puede estar en el rango de 0.8 mm a 1.2 mm al estirado en frío de la aleación si no existe ninguna limitación. Los lingotes, en el estirado en frío del alambre, se cortan a la longitud deseada creando las partículas de la siembra térmica, tomando en cuenta la posibilidad de aparición de puntos heterogéneos en el lingote cilíndrico. En la Figura 3, se presenta un diagrama de fases binario para una aleación de CoPd. Se observa, para una aleación de 94 % peso de Pd a 1 C aproximadamente, un espacio vacío entre las líneas correspondientes al sólido y al líquido respectivamente. (espacio LS) Sobre estas líneas la aleación se encuentra totalmente en estado líquido. Debajo estas líneas la aleación es un sólido. Entre las líneasespar- cialmente un líquido y un sólido. Al enfriar el sistema a través de esta región, se encontrará un rango de composiciones de Pd. Las primeras aleaciones que solidifican son ligeramente ricas en paladio, mientras que las últimas lo son en cobalto. Como se indicó anteriormente, sólo un % peso de variación en la composición cambia los Puntos Curie en 1 C. Así el espacio puede ser lo suficiente para causar el efecto sobre la transición magnética. Un efecto similar para el NiCu como comparaciónsemuestraenlafigura4. Aquí, el espacio LS es mayor de tamaño, pero la sensibilidad composicional de esta aleación es de sólo 0. %pesopor C, lo que es aproximadamente tres veces menos sensitiva que la de la aleación CoPd. La variación en la composición del material puede ir empeorado a medida que el alambre es llevado a menores radios. Así, se ha determinado que es aconsejable empezar el estirado en frío de las aleaciones después de que éstas se han homogeneizado totalmente. La tiempla a una temperatura que sea ligeramente inferior al punto de fusición de la aleación, a C, durante unas horas, ha demostrado ser suficiente para el CoPd. Si se encuentra que el metal endurece rápidamente con el estirado en frío, la tiempla también pueden hacerse durante el proceso de conformación del alambre. Después que el alambre ha sido conformado totalmente y cortado a la longitud apropiada, digamos unos 1-2 centímetros, a las semillas se le da un último tratamiento térmico para permitir la recristalización y crecimiento del grano que sigue al estirado en frío. La etapa del templado puede realizarse en un horno de sola zona bajo gas inerte. Las aleaciones son entonces enfriadas en el horno para prevenir la oxidación durante la exposición a un ambiente al aire libre. La velocidad de enfriamiento se ha encontrado ser irrelevante ya que no será tanrápida como para crear esfuerzos térmicos locales en el metal que afecten sus propiedades. Teniendo descrito el método de producción de los elementos empleados en la siembra térmica, presentaremos el mecanismo por el cual los cilindros de la aleación ferromagnética producen el calor cuando son expuestos a un campo magnético oscilante. Así, ilustraremos cómo las propiedades magnéticas de la aleación afectan el calentamiento. La solución analítica que modela la calefacción de cilindros ferromagnéticos es muy compleja, y es limitada por la asunción de que la permeabilidad magnética es invariable e independiente del campo aplicado. La derivada se basa en un juego de funciones básicas del método Bessel para proporcionar la atenuación del campo magnético dentro del cilindro. La atenuación del campo H, aplicado por el cilindro ferromagnético, produce una corriente parásita de calentamiento. Como se presenta en las Figuras (a) y (b), la densidad de corriente parásita inducida depende directamente de la pendiente del campo H con respecto al radio. El máximo que ocurre en la curva de la densidad de corriente de la Figura (b) parece contradictorio con la atenuación del campo casi constante en el rango mostrado en la Figura (a). Este máximo ocurre porque la circunferencia o el área de la sección transversal del cilindro también disminuye, y aunque la corriente inducida en este rango es casi constante, la densidad de la corriente aumenta ligeramente. Debe señalarse que aunque el campo H equivale a cero en R=0, la densidad de la corriente parásita debe ser igual a 0 en el centro del cilindro. La forma del perfil de atenuación del campo H, y por tanto del perfil de la corriente parásita, determina la cantidad de energía disipada en el cilindro. Para un cilindro largo expuesto a un campo magnético sinusoidal, la potencia desarrollada por la unidad de longitud se puede calcular por la ecuación: P=π X H 2 /δ [ber (X) ber (x) + bei (X) bei (X) / ber (X) 2 + bei (X) 2 Donde la variable X, el número de inducción está definido como:

6 9 ES T3 X= ω µ o µ r σ siendo las funciones ber y bei funciones de Bessel presentadas en la forma de Kelvinl. Si se supone que x <<1, la ecuación de energía se vuelve: p= nx4 H 2 16σ yparaelx 1, p= 1 nx4 H σ La comparación de estas fórmulas vs. el número de inducción, normalizado como la energía por unidad de volumen se ilustra en la Figura 6. Un máximo situado en la dependencia a x=2., indica que, en este punto, es posible un acoplamiento de energía óptimo por unidad de volumen de material. La figura 6 representa la dependencia de la energía por unidad de volumen vs. el número de inducción (como una función del radio) para semillas cilíndricas calentadas inductivamente. La curva A indica la verdadera solución analítica mientras que la B es la aproximación cuando x es 1 y la curva C representa la aproximación cuando la x es 1. Para un material específico, el número de inducción es determinado por la conductividad y permeabilidad, dejando a la frecuencia de operación y radio del cilindro como las únicas variables que se pueden controlar. El análisis ulterior no considera un factor importante, precisamente, a la frecuencia a la que opera el sistema, la cual se puede alterar para reducir el valor de x. Ha sido establecido un límite superior de H - f con un valor de 4.8 x amp/mm-sec por su tolerancia en los pacientes humanos. Este límite surge debido a la inducción de corriente parásita en el paciente y la producción de calor en la superficie de la piel del paciente para valores altos de diámetros. La relación indica que cualquier cambio en la frecuencia puede acompañarse por un cambio inverso en la intensidad del campo aplicado. Al mantener el producto H-f como una variable, el análisis de optimización cambia considerablemente. La figura 7 representa la dependencia de la potencia desarrollada vs. la frecuencia del campo a una constante H-f para un cilindro de diámetro 1 mm con las constantes típicas del material. Al mantener el radio (y así el volumen) constante, y usando los valores típicos de la conductividad y permeabilidad para un cilindro de siembra térmica (p=2.4 -x ξ Ω 1 m 1, µ = 1), la dependencia del rendimiento de potencia por unidad de longitud vs. la frecuencia para un producto H-f constante no presenta ningún máximo en la potencia desarrollada. El rendimiento de potencia aumenta con la frecuencia decreciente y H creciente, ya que la producción de energía es proporcional a H 2. El análisis anterior indica que dado un límite o rango de dimensiones del injerto, la frecuencia más baja a un producto H-f constante brindará una energía más alta para la siembra térmica de forma cilíndrica. Este análisis está limitado por la asunción de linealidad en la que µ es invariante con la intensidad del campo aplicado Las conclusiones y análisis anteriores son todos basados en un modelo invariante para la permeabilidad magnética. Sin embargo, como previamente se indicó, esto generalmente no es válido para un material ferromagnético, y podría llevar a un significante error de optimización en el caso de las aleaciones magéticas débiles cuando éstas son usadas como semillas térmicas. Un método de corregir la ausencia de linealidad es determinar la permeabilidad magnética para todas las intensidades de campo dentro del rango del campo aplicado. La figura 8(a) presenta la dependencia B-H para una aleación hipertérmica de CoPd con un ajuste de la curva de la forma B = a (arctan (H/b)) + ch, en donde a, b y c son constantes. El función continua B(H) puede usarse entonces para aproximar la permeabilidad relativa según: µ r (H) = B (H) / µ O H Cuya representaciónsemuestraenlafigura 8 (b). Se puede ver que la permeabilidad relativa cae significativamente a intensidades de campo del orden de A/m, las cuales corresponden a los campos de mayor fuerza empleados a 0 y 0 khz respectivamente para un producto H-f de 4 x 8 Am 1 seg 1. El análisis no lineal de la corriente parásita de calentamiento se puede aproximar a través de un método iterativo, calculando el perfil del campo H, asignando los valores de la pemeabilidad actualizados, repitiendo el proceso hasta que la solución converja. El perfil numérico del campo H puede usarse para calcular la densidad de la corriente como una función de radio, integrar y estimar el rendimiento total de potencia. Una comparación de los perfiles del campo H y de la permeabilidad relativa en un cilindro de CoPd en aproximación no lineal y su solución lineal se presentan en las Figuras 9 y. El análisis no lineal muestra un cambio claro en la atenuación del campo H a través del cilindro, y así predice un cambio en la densidad de la corriente y entrega de energía. La figura 9 presenta la permeabilidad dependiente para las soluciones lineal y no lineal, correspondiendo el valor lineal a la intensidad del campo aplicado. Este análisis no lineal predice un aumento del % en la entrega de energía en el injerto por encima del caso lineal, según los datos de la aleación CoPd de la Figura 7a, modelando una semilla térmica de 1 mm de diámetro. Usando el proceso iterativo a varias frecuencias en base a las Figuras 9 y, el análisis para un producto Hf constante de 4 x 8 A m 1 seg 1 indica que hay una frecuencia óptima para el calentamiento, tal como se muestra en la dependencia de Figura 11. La potencia de salida todavía es dependiente de H 2, pero la disminución de su permeabilidad relativa a campos altos (vea la Figura 8 (b), anula este efecto. Un análisismás completo de optimización de la frecuencia usaría los puntos de los datos de las curvas B - H para muchas intensidades de campo dentro del rango de interés, en lugar de tomar los datos de una sola expresión B-H. Es importante señalar que el análisis de la aleación de CoPd no ha tenido en cuenta la dependencia de las propiedades magnéticas con la

7 11 ES T3 12 temperatura. La optimización de los implantes debe conducir a un calentamiento alrededor del punto de transición. Los datos experimentales de la magnetización graficados vs. la temperatura para la aleación de CoPd indican un resultado interesante y bastante inesperado. En la Figura 12 se presentan los valores de la magnetización graficados vs. la temperatura para la aleación de CoPd a C. Se observa una elevación aguda en la permeabilidad a medida que se aproxima al punto de la transición Curie. En tanto que la permeabilidad de la aleación aumenta con la temperatura en un diapasón situado ligeramente debajo del punto de Curie, se pueden diseñar el injerto y los sistemas caloríficos para que irradien más a medida que se calienten hasta que se alcance el punto de transición de Curie. Al optimizar el injerto sobre este máximo local en la curva M - T,selogran sistemas tipo on / off muy eficaces con la máxima potencia desarrollada a unos grados de la transición. Esto requiere la obtención de las dependencias B-H de la aleación a la temperatura máxima para un rango de valores de campos aplicados. Dicha optimización no resulta posible con la aleación de NiCu cuya función M vs. T se muestra en la Figura 13 a fines de la comparación. Aquí, los valores disminuyen continuamente con la temperatura. Esta propiedad de poseer una H creciente en dependencia de la T hasta alcanzar la temperatura de transicióndecurieyadepor sí hace de la aleación CoPd un candidato superior como siembra térmica implantable. Otra ventaja de la aleación CoPd es su resistencia contra la corrosión. Estudios in vitro de esta aleación han sido realizados en la solución correspondiente al medio existente en las mamarias, empleando una célula de corrosión electroquímica normal. Este dispositivo simultáneamente mide y ajusta el potencial eléctrico entre la solución y el electrodo de la muestra, mientras permite el análisis preciso del potencial de corrosión eléctrica del material y la corrosión actual en esa solución particular. Las pruebas iniciales se realizaron a la temperatura del cuerpo (37 C) a un ph casi normal de 6. a 7 que simulaba el ambiente correspondiente al cuerpo humano. Se obtuvo una velocidad de corrosión de 1.2 mil/año (. µ/año), que podemos comparar con 2.0 mil/año (µ/año) para NiCu. Estos valores reflejan la pérdida de profundidad de la superficie debida a la corrosión por año, asumiendo una velocidad de corrosión constante y una pérdida homogénea de profundidad de la superficie de la muestra. Debido a la extremadamente baja velocidad de corrosión y una mínima toxicidad de las aleaciones ferromagnéticas de CoPd, éstas se toleran bien en el cuerpo por lo que esta aleación es una candidata excelente para su implantación a largo plazo en el cuerpo humano. Esta invención ha sido descrita aquí enconsiderable detalle para cumplir con los requisitos estipulados para las solicitudes de Patentes, así como para proporcionar a los experimentados en la técnica la información necesaria para poder aplicar los nuevos principios, estar en posibilidad de construir y poder utilizar estos componentes especializados tal y como se requiere. Sin embargo, debe ser entendido que la invención puede llevarse a cabo por formulaciones y dispositivos específicamente diferentes, y que diversas modificaciones, tanto referente a su composición detallada, como a los procedimientos operacionales, se puede realizar sin alejarse del alcance original de la invención tal y como es reivindicada en las siguientes reivindicaciones

8 13 ES T3 14 REIVINDICACIONES 1. Semillas ferromagnéticas implantables para el tratamiento térmico de tejidos tumorales, construidas por un miembro generalmente cilíndrico, ferromagnético que tiene unas dimensiones en radio y longitud predeterminadas, el cual tiene un punto Curie en un rango terapéutico de temperaturas, estando dicho miembro adaptado para producir calor inductivo durante su exposición a un campo magnético oscilante, caracterizadas porque dicho miembro muestra una magnetización creciente dependiente de la temperatura hasta que ésta se aproxima a la temperatura del punto Curie. 2. Las semillas ferromagnéticas implantables según la reivindicación 1 caracterizadas porque dicho miembro ferromagnético es una aleación de cobalto y paladio Las semillas ferromagnéticas implantables según la reivindicación 2 caracterizadas porque dicha aleación es una aleación binaria cuyo contenido en por ciento peso de cobalto está enel rango de 4 % a 7 %. 4. Las semillas ferromagnéticas implantables según la reivindicación 1 caracterizadas porque dicho miembro ferromagnético es una aleación de cobalto y paladio cuyo contenido en por ciento atómico de cobalto por ciento está enunrango que condiciona temperaturas del punto Curie situadas en el rango de aproximadamente 42 C hasta 0 C.. Las semillas ferromagnéticas implantables según la reivindicación 4 caracterizadas porque dicho radio predeterminado se encuentra en el rango de 0.2 mm a 2.0 mm y dicha longitud predeterminada se encuentra en el rango de mm a 0 mm NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 8

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