ABSTRACTO INTRODUCCION. Las cicatrices queloides e hipertróficas constituyen un mayor problema para los dermatólogos y los cirujanos plásticos:

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1 ESTUDIO CONTROLADO CON RESPECTO A LA EFICACIA Y TOLERANCIA DE LA SUPEROXIDO DISMUTASA (SOD) TOPICA EN EL TRATAMIENTO DE QUELOIDES Y CICATRICES HIPERTROFICAS Dra Valeria García de Gross, MD, Dermatóloga, Clínica Dermatológica SkinMed 5000 Córdoba, Argentina. Dr Christian Diehl, PhD, Universidad Nacional de Córdoba, Argentina. Dra María del Pilar Díaz, MD, Universidad Nacional de Córdoba, Argentina. ABSTRACTO Queloides y cicatrices hipertróficas (HS) son de mayor importancia para los dermatólogos y los cirujanos plásticos: los pacientes a menudo consultan con respecto a esta patología porque además del problema cosmético, pueden sentirse incómodos debido al picazón o al dolor asociado con esta patología. Los tratamientos son habitualmente insatisfactorios, basados principalmente sobre el uso de vendajes oclusivos, de siliconas o corticoterapia intralesional. Se demostró que enzimas antioxidantes y especialmente la Superoxido Dismutasa (SOD) reducían en forma importante los niveles de todas las citoquinas y los factores de crecimiento susceptibles de influenciar las cicatrices queloides y la formación de cicatrices hipertróficas. Así mismo parece interesante probar la SOD en el manejo de cicatrices queloides e hipertróficas. INTRODUCCION Las cicatrices queloides e hipertróficas constituyen un mayor problema para los dermatólogos y los cirujanos plásticos: 1

2 Los pacientes a menudo consultan por estas patologías, porque además del problema cosmético pueden sentirse incómodos debido al picazón y al dolor asociados con las mismas. Los tratamientos son habitualmente insatisfactorios, basados principalmente sobre el uso de vendajes oclusivos, siliconas o corticoterapia intralesional. Las queloides representan crecimientos exagerados de tejido cicatricial, usualmente en zonas de traumatismos previos. Se extienden afuera de las zonas del traumatismo, proyectándose encima del nivel de la piel circundante, pero raramente se extienden dentro del tejido subcutáneo de la piel. Mientra tanto en las cicatrices hipertróficas quedan limitadas a la zona traumatizada y regresan en forma espontánea en el transcurso de 12 a 18 meses aunque la regresión puede no ser necesariamente completa. Una herida en la piel desencadena una cascada de eventos incluyendo inflamación, formación de nuevo tejido, remodelamiento del tejido, los cuales finalmente conducen a una reconstrucción parcial de la zona herida. El proceso de reparación se inicia inmediatamente después de cada herida por la liberación de varios factores de crecimiento, citoquinas y compuestos de bajo peso molecular desde el suero de los vasos sanguíneos heridos y de las plaquetas que se degranulan. Dinámicas de expresión muestran una regulación temporal y espacial características y cambios en los cuadros de expresión de los factores de crecimiento están asociados con disturbios en la cicatrización de la herida. En forma más importante, alteraciones en los niveles de un sector van a afectar la producción de los otros factores de crecimiento y citoquinas. Así se demostró que las citoquinas proinflamatorias y los factores de crecimiento séricos liberados durante la primera fase de la cicatrización de la herida son potentes estimuladores de la expresión de varios factores de crecimiento. 2

3 Interacciones complejas entre los factores de crecimiento ocurren durante la cicatrización de la herida y el manejo de estas interacciones son importantes para el desarrollo de nuevas estrategias para el tratamiento de los procesos de cicatrización patológico. Entre las citoquinas y los factores de crecimiento aumentado en la ocurrencia de queloides y cicatrices hipertróficas,podemos mencionar TGF-ß (Transforming Growth Factor-ß), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), los factores de crecimiento vasculares endoteliales (VEGF), los factores de crecimiento Insulin-like (IGF), y citoquinas proinflamatorias tales como la Interleukin-1 (IL-1) y Interleukin-6 (IL-6). Por otra parte una serie de datos científicos sugieren que los radicales libres tienen un papel mayor en la formación y el mantenimiento de las cicatrices queloides e hipertróficas, porque son capaces de aumentar tremendamente los niveles de citoquinas y factores de crecimiento involucrados en el proceso de cicatrización. En consecuencia se demostró que las enzimas antioxidantes y especialmente la SOD reducen en forma drástica los niveles de todas las citoquinas y de todos los factores de crecimiento susceptibles de la formación de cicatrices queloides e hipertróficas. Así era tentador probar la SOD tópica en el manejo de cicatrices queloides e hipertróficas. Este es un estudio monocéntrico, controlado, intraindividual, realizado en pacientes adultos mostrando cicatrices queloides o hipertróficas de más de tres meses de evolución. El tratamiento con SOD tópica (280 UI/g) consistió en la aplicación local sobre una o más cicatrices seleccionadas previamente dos veces por día (por la mañana y por la noche). 3

4 SUJETOS Y METODOS 1. Sujetos Critero para inclusión. Pacientes de ambos sexos mayores de 18 años de edad.. Pacientes con cicatrices queloides o hipertróficas con más de tres meses de evolución antes de su inclusión en el estudio.. Pacientes capaces de completar este estudio y entenderlo.. Pacientes informados y habiendo firmado el consentimiento. Criterio para exclusión. Mujeres embarazadas o lactantes.. Pacientes con cicatrices hipertróficas, queloides con menos de tres meses de evolución antes de su inclusión en este estudio.. Pacientes habiendo recibido tratamientos sistémicos o locales para sus cicatrices queloides o hipertróficas en el transcurso de las cuatro semanas previas de la inclusión en este estudio.. Pacientes tratados con cualquier tratamiento sistémico, tópico, cosmético susceptible de interferir con los parámetros de evolución de esta estudio.. Pacientes con una alergia a algunos de los componentes de la formula.. Pacientes habiendo tomado parte en otro estudio en el transcurso de los tres meses precediendo su inclusión en el estudio.. Pacientes cuya condición mental no permite el estricto cumplimiento del estudio. 2. Criterios de evaluación Evaluación de la eficacia - Criterio principal El criterio principal de evaluación fue el porcentaje de respuestas positivas después de un mes de tratamiento, definido por la mejoría de al menos dos de las características analizadas en el estudio : 4

5 . Prurito. Dolor. Inflamación. Color Criterios secundarios Los criterios secundarios de evaluación eran los siguientes:. Evolución del prurito. Evolución del componente inflamatorio. Evolución del dolor. Evolución de la dureza de la lesión. Evolución y cambios del color Para la evaluación de cada uno de estos criterios de evaluación, las características siguientes de evolución se tomaron en cuenta:. Prurito: No prurito (1) Prurito moderado (2) Prurito marcado (3). Dolor: no dolor (1) Dolor moderado (2) Dolor marcado (3). Inflamación: No inflamación (1) Inflamación moderada (2) Inflamación marcada (3). Dureza: Consistencia normal (1) Moderadamente duro (2) Muy duro (3). Color: Pigmentación normal (1) Hiperpigmentación moderada (2) Muy pigmentado (3) - Análisis Planimétrico La superficie y el volúmen fueron analizados con el programa SigmaScan Pro5 Software. Evaluación de la tolerancia Se evaluó la tolerancia a lo largo del estudio recogiendo los efectos no deseados gracias a una evaluación en cuatro niveles. 5

6 3. Metodología del estudio En cada paciente se seleccionó por lo menos una lesión pareciendo con queloide o cicatriz hipertrófica durante la primera visita (V0). Se aplicó el producto en el paciente dos veces por día, por la mañana y por la noche en la o las lesiones seleccionadas. Se tomaron fotografías a la luz del día a V0 y en cada visita siguiente mientras se notaron las características de evolución y se evaluarón las características de evolución como los eventuales efectos no deseados. RESULTADOS 1. Descripción de la población Se evaluaron 27 pacientes, 20 mujeres (74,1%) y 7 hombres ( 25,9%). Su edad promedio era 42,7 años (19 a 64). La antigüedad de las cicatrices queloides y/o hipertróficas (HKS) era entre 3 meses y 27 años con un valor promedio de 8,59 años. La etiología de HKS era varias, post-cirugía (21 pacientes, 77,8%) o post trauma (6 pacientes, 22,2%). La localización de las cicatrices era el abdomen (11 sujetos, 40,8%), el pecho (5 sujetos, 18,5%), la espalda (4 sujetos, 14,8%), cara (2 sujetos, 7,4%), brazo (4 sujetos, 14,8%) y el dorso (1 sujeto, 3,7%). En 14 pacientes se clasificó la cicatriz como queloide (51,9%), en 9 pacientes como hipertrófica (33,3%) y en 4 pacientes como mixta (14,8%). 6 Pacientes (22,2%) habían seguido un tratamiento previo el que fue considerado como insatisfactorio, 4 de ellos con esteroides tópicos (14,8%), 1 con esteroide intralesional (3,7%) y 1 con cirugía (3,7%). 6

7 Los fototipos de los pacientes eran entre I y IV con respecto a la clasificación de Fitzpatrick. 7 pacientes eran fototipo I (25,9%), 14 eran fototipo II (51,9%), 5 eran fototipo III (18,5%) y 1 paciente era fototipo IV (3,7%). 2. Perdidos de vista Entre 27 pacientes que comenzaron el estudio, 25 (92,6%) atendieron la primera visita a los 30 días (obligatoria). A la segunda visita (voluntaria), después de 60 días, 16 pacientes (59,2%) volvieron. 8 pacientes (29,6%) después de completar un tratamiento de 90 días. Mientras no se pensaba en este estudio ningún seguimiento posterior, 2 pacientes (7,4%) fueron evaluados después de 120 días y 1 paciente (3,7%) a los 150 días. 3. Análisis de los resultados Criterio principal Entre los 25 pacientes atendiendo la visita I (V1), 22 (88%) mostraron una mejoría en dos o más características bajo estudio. A la visita 2 (V2), los tres pacientes que no habían mostrado mejoría en dos características durante la visita I (VI) mostraron tal mejoría. Criterios secundarios Entre los criterios secundarios de evaluación, quienes eran Prurito, Inflamación, Dolor, Color y Dureza, un cambio significativo en el prurito y en el color de las cicatrices bajo estudio, se observó en todos los pacientes en el transcurso de los primeros 30 días de tratamiento. Se puede observar en las fotografías como las cicatrices se ponen más pálidas en forma evidente y se puede afirmar que en la segunda visita todos los pacientes mostraron una superficie más lisa respecto a su cicatriz y en seis casos (pacientes 3, 6, 8,17, 19 y 21) la desaparición de los límites de la misma No. Pacientes No. Pacientes con mejoría Gráfica. Evaluación del Criterio principal con respecto al tiempo de tratamiento V3

8 . Color (Hiperpigmentación) Durante la primera visita, el 50% de los pacientes mostraron una piel muy pigmentada. Existe una fuerte relación (p<0.01) entre el color y la duración del tratamiento, la proporción 1:2 observada entre la pigmentación normal y moderada durante la visita I (un mes) se revierte en forma significativa y en práctica, no hay más que pigmentación normal en todos los pacientes después de dos meses. (Fig.1). El color es un buen marcador de la mejoría y permite la evaluación de la eficacia del tratamiento. Fue el marcador más sensible en este estudio Frequency of categories V0 V1 V2 Normal Pigmentation Moderate Pigmentation Marked Pigmentation Figura 1: Evaluación del color a lo largo del estudio. Prurito Al inicio del tratamiento, 20% de los pacientes padecía un prurito marcado, y esta categoría bajo al 4% después de un mes. Existe una fuerte asociación (p<0.01) entre la presencia de prurito y la duración del tratamiento, y el odds ratio (OR) es igual a 0.33 (IC95% :[0.135,0,48] ; p<0.01) mostrando que existe tres veces más probabilidad que después de dos meses, ellos no tengan más Prurito a que tengan un prurito moderado.(fig.2) El prurito también pareció ser un buen marcador para evaluar la eficacia del tratamiento. 8

9 25 Frequency of Categories No Pruritus Moderate Pruritus Marked Pruritus 0 V0 V1 V2. Inflamación Figura 2: Evolución del prurito con el tiempo Al inicio del tratamiento solo el 4% de los pacientes mostraban una inflamación marcada, 60% de ellos no mostraban ninguna inflamación. La asociación entre la reducción de la inflamación y el tiempo es significativa, mostrando OR igual a 0.67 (p<0.05) y se puede interpretar como si existiera 1.5 vez más probabilidad que durante la visita 2 (2 meses de tratamiento), no habrá más inflamación que inflamación moderada. La inflamación fue también un buen marcador de la eficacia del tratamiento, aunque no fuera tan importante como el color o el prurito.. Dureza y Dolor En cuanto a la dureza, existe una ligera tendencia a la mejoría aunque no haya una asociación significativa (p=0.362) entre su intensidad y el tiempo. Eso es más pronunciado todavía en cuanto al dolor. En consecuencia el dolor y la dureza no son buenos marcadores de la eficacia del tratamiento. 9

10 Índice Terapéutico (IT) Color Prurito Eritema Dureza Dolor Baseline D D D D Tab. 1: Valor para cada parámetro a lo largo del estudio Los valores se calcularon en forma separada para cada parámetro. Todos los datos reportados son medias + deviación estándar. Therapeutic Index (TI) Baseline D D D D Tab.2: Evolución del Índice Terapéutico durante el estudio Los valores del Índice Terapéutico se calcularon en forma separada para cada paciente. Todos los datos presentados son medias + deviación estándar. Grado de Curación D30 N (%) D60 N (%) D90 N (%) Curación completa Mejoría clara 2 (8) 12 (75) 5 (63) Mejoría moderada 17 (68) 4 (25) 3 (37) Poca mejoría 6 (24) 0 0 Total 25 (100) 16 (100) 8 (100) Tab.3: Grado de curación de los pacientes a lo largo del tiempo según clasificación del índice terapéutico Análisis planimétrico Las fotografías realizadas a lo largo del estudio fueron analizadas con el programa SigmaScan Pro5 Software. Los porcentajes de mejoría en cuanto a la superficie y el volumen de las cicatrices fueron analizadas en cuanto a su evolución a lo largo del tiempo. Independiente del número de visitas para cada paciente, los valores medios para los porcentajes mejorados (con sus 10

11 desviaciones estándar) figuran en la tabla 4, y existe una correlación positiva marcada (p<0.05) entre estas variables. Variable Medias y deviaciones estándar Medias Standard Dev. N Improv. Surface 37,07 23,24 27 Improv. Volume 48,44 29,71 27 Tab.4: Medias y deviaciones estándar de las mejorías de superficie y volumen de las cicatrices a lo largo del estudio Siguiendo esta terapia la mejoría observada es altamente significativa (Tab 5 y Tab 6). Se puede observar que evaluar esta mejoría midiendo el volumen es mucho más preciso que evaluando la superficie. Variable Test of medias contra referencia constante (valor igual 0) Mean St Dev N Std.Err. Ref.Cons. t-value df p Imp.Surf 34, , , ,00 7, ,00 Tab.5: Test de medias contra referencia constante para la mejoría de superficie Variable Test of means against reference constant (value equal 0) Mean Std.Dev. N Std.Err. Ref.Cons. t-value df p Improv.Vol 48, , , ,00 8, ,00000 Tab.6: Test de medias contra referencia constante para la mejoría de volumen El resumen de regresión del porcentaje de la mejoría de volumen muestra características altamente significativas, como se reportan en la tabla Tolerancia Ningún paciente en el estudio presentó signos o síntomas de intolerancia al producto tales como prurito, ardor o quemadura. Todo el contrario la mayoría de los pacientes reportó una sensación de alivio al prurito típico de las cicatrices queloides. En cuanto al producto por sí todos los pacientes mencionaron que el producto era fácil de aplicación y de uso incluso en cicatrices extendidas. 11

12 Además posee un olor agradable, no contiene arenillas y es de fácil absorción. DISCUSION Y CONCLUSION Para todas estas razones se puede concluir que la Superoxido Dismutasa tópica es un tratamiento muy bien tolerado y eficaz para las cicatrices hipertróficas y queloides, no se presentó ningún efecto secundario en este estudio. La SOD tópica podría ser una buena alternativa para el tratamiento de los KHS con esteroides y futuros estudios clínicos especialmente doble ciego, vs. placebo y/o tratamientos habituales, serían necesarios. 12