Por qué existen pocos tratamientos dirigidos y tampoco son perfectos?

Transcripción

1 AUTOR: Dr. Ander Urruticoechea y Dra. Amaia Hernández Jorge Qué son los nuevos tratamientos? Aunque cualquier tratamiento de reciente aparición en el espectro de la lucha contra el cáncer podría catalogarse de nuevo, en general, cuando utilizamos el término nuevos tratamientos o tratamientos biológicos o dirigidos, lo hacemos para referirnos a un grupo de medicamentos que, dentro del tratamiento sistémico del cáncer, disponen de un mecanismo de acción con unas características comunes. Así, los tratamientos dirigidos ( targeted therapies en inglés) se diferencian de la quimioterapia (tratamiento sistémico por excelencia) en que están diseñados para bloquear de forma específica aspectos concretos de la biología celular o tumoral en lugar de destruir, de manera más indiscriminada, todas aquellas células que se reproducen rápidamente, modo éste de actuar de la quimioterapia. Qué ventajas aportan los tratamientos dirigidos? Del hecho de que los tratamientos dirigidos tengan una mayor selectividad por las células tumorales respecto al resto de las células del organismo, se deriva su capacidad para actuar contra el cáncer con menores efectos secundarios indeseables que, por ejemplo, la quimioterapia. Así, la quimioterapia basa su poder de destruir tumores en que actúa sobre todas aquellas células que se reproducen rápidamente y las del cáncer son, habitualmente, las células que más rápido se reproducen en todo el organismo. Sin embargo existen otros tejidos en el cuerpo humano cuyas células se reproducen normalmente rápido como, por ejemplo, la médula ósea (donde se generan las células que forman la sangre) o el epitelio intestinal. De este hecho se derivan gran parte de los efectos secundarios de la quimioterapia como la bajada de defensas, la caída del cabello o las diarreas y llagas en la boca. Frente al efecto indiscriminado de la quimioterapia, los tratamientos dirigidos actúan más selectivamente sobre células cancerosas con una característica determinada y esto les confiere un perfil de efectos secundarios en general mucho más tolerable. Por qué existen pocos tratamientos dirigidos y tampoco son perfectos? 1 / 21

2 A pesar de que la teoría anteriormente expuesta los convierte en poco menos que el tratamiento perfecto contra el cáncer, el desarrollo y eficacia de los tratamientos dirigidos se enfrenta a dos problemas básicos. - El primer problema es que aunque sabemos mucho de biología celular y tumoral, conocemos pocos procesos o moléculas que sean exclusivas o muy características de las células tumorales, esto dificulta enormemente la aparición de nuevos fármacos selectivos. Conviene recordar que las células tumorales son células de nuestro propio organismo que pierden el control natural y se reproducen rápida y desordenadamente. Con ello, la mayor parte de los procesos propios de su biología son comunes al resto de células del organismo y poco adecuados como dianas de los nuevos tratamientos. - El segundo gran reto al que se enfrentan los nuevos tratamientos es que las células tumorales disponen de múltiples aspectos de sus procesos biológicos que les confieren ventajas respecto a las células normales. Así, aunque bloqueemos un mecanismo de crecimiento de las células tumorales es, en general, cuestión de tiempo que la célula encuentre una vía alternativa para crecer independientemente de ese mecanismo que nosotros hemos inutilizado con un tratamiento dirigido. De este modo, los tratamientos biológicos o dirigidos más eficaces son aquellos que actúan sobre aquellos tipos de tumores que dependen muy fuertemente de un proceso concreto y que, bloqueado éste, tienen poca capacidad para encontrar alternativas para crecer. Hay que tener alguna precaución especial con este tipo de fármacos? Estos tratamientos, sobre todo los inhibidores de la tirosina quinasa y los tratamientos hormonales (ver secciones correspondientes más adelante), interaccionan frecuentemente con otros fármacos ( p. ej. antibióticos, fármacos para la epilepsia, para las arritmias ) y/o con productos de herboristería ( p. ej. hierba de San Juan) o incluso alimentos que podemos consumir de manera habitual (p. ej. zumo de pomelo). Aunque desde el Servicio de Oncología Médica y el Servicio de Farmacia se revisa la medicación habitual y se realizan recomendaciones a este respecto sobre lo que ya es conocido, es importante transmitir si se está tomando algún tipo de medicamento o preparado natural (aunque no nos parezca que es un fármaco porque no nos lo ha prescrito un médico, porque no lo hemos comprado con receta o porque no lo hemos comprado en una farmacia), para que se pueda valorar si hay que suspenderlo porque pueda alterar el funcionamiento del tratamiento o potenciar sus efectos secundarios. Terapias integrativas 2 / 21

3 Medicina integrativa Cuáles son las dianas de los tratamientos dirigidos? Aunque existen múltiples aspectos de la biología celular y tumoral que han sido objeto de estudio como potencial diana de los nuevos tratamientos y son innumerables las moléculas que se han desarrollado para actuar sobre estos aspectos, los tratamientos que han alcanzado un éxito suficiente para ser utilizados de rutina o están cerca de este punto, no son muchos y se centran en dos aspectos de la biología del cáncer. En aras de ser prácticos, nos centraremos en describir de un modo lo más sencillo y claro posible estos dos aspectos, a saber: la generación y transmisión de la señal de crecimiento celular y el proceso de formación de nuevos vasos (neoangiogénesis) La generación y transmisión de la señal de crecimiento Las células tumorales, al igual que todas las células del organismo, viven en continua interacción con su medio. De este modo, son estímulos exteriores a las células los que, en gran medida, dan lugar a que la célula comience los procesos que conducen a multiplicarse. Pensemos, por ejemplo, en nuestra piel. En condiciones normales las células de nuestra piel se van reproduciendo para sustituir a las células que se descaman naturalmente, sin embargo, si nos hacemos una herida, las células de nuestra piel en la zona en que nos hemos herido reciben la orden de reproducirse rápidamente para regenerar el tejido en ese punto. Esta orden se produce por la liberación de sustancias (factores de crecimiento) en el momento de la herida. Las células de la zona tienen en su superficie (membrana celular) receptores que son estimulados por estos factores de crecimiento. Cada uno de estos receptores es selectivo, es decir, reacciona ante la presencia de unos factores de crecimiento concretos, no indiscriminadamente. A cada sustancia que se unen a su receptor particular le llamamos su ligando. Estos receptores son moléculas que, a modo de antenas, están enclavados en la membrana celular y tienen una zona (también llamada dominio) en la parte exterior de la célula y su base en la parte interior de la célula. Existen muchos tipos de receptores de membrana con ligandos diversos. Cuando el domino extracelular de receptor de membrana se une a su ligando, se produce un 3 / 21

4 cambio químico en el dominio intracelular del receptor, de tal modo que se desencadena una sucesión de interacciones entre diversas moléculas del interior de la célula, es lo que llamamos la cascada de señalización [ ver dibujo 1 ]. A modo gráfico diremos que, al llegar el estímulo, la parte intracelular del receptor hace que una molécula A se active. Al activarse A hace que B cambie de forma y, a su vez, active a C y así sucesivamente. Esta cascada de acontecimientos tiene una finalidad, la de que llegue al núcleo celular (el cerebro de la célula, donde está el ADN), la orden de activar la maquinaria que conducirá, en último término, a que la célula se reproduzca y, donde había una, haya dos. Este proceso de crecimiento celular que debe existir para mantenernos con vida, está alterado en las células tumorales de tal manera que, bien sea porque existe un número excesivo de receptores, porque estos están inadecuadamente activados o porque la cascada de señalización se activa independientemente de la llegada del ligando, la señal de crecimiento mantiene a las células reproduciéndose continuamente de modo inadecuado y así induciendo la formación de tumores. Si conseguimos bloquear estos mecanismos de crecimiento celular impediremos el crecimiento de los tumores. Este es el mecanismo de acción que utilizan algunos de los nuevos tratamientos, como los anticuerpos monoclonales, que se unen a los receptores de membrana bloqueándolos [trastuzumab (Herceptin ), cetuximab (Erbitux )...] o los inactivadores del dominio intracelular del receptor [imatinib (Glivec ), gefitinib (Iressa )...]. Otro de los pasos clave de la transmisión de señal proliferativa que actualmente es utilizado como diana terapéutica, es la proteína llamada mtor. La proteína mtor u otra de su misma vía de señalización, la PI3K, están frecuentemente activadas en cáncer, siendo responsables de la supervivencia de las células malignas. Así, varios fármacos inhibidores de mtor han sido ya aprobado para su uso clínico [everolimus (Afinitor ), temsirolimus (Torisel )] Finalmente, para algunos tumores como el cáncer de próstata o algunos tumores de mama, las hormonas sexuales (la testosterona en el caso de los hombres y los estrógenos y/o la progesterona en el caso de las mujeres) son los factores de crecimientos más importantes. En este contexto, hace años que se desarrollaron los que podríamos considerar los primeros tratamientos dirigidos, como el tamoxifeno o los inhibidores de la aromatasa en el caso del cáncer de mama y la bicalutamida, un antiandrógeno, en el caso del cáncer de próstata, dirigidos a disminuir la producción hormonal o su efecto en los receptores hormonales (de hecho son en realidad, tratamientos antihormonales ). Sin embargo, ha sido en estos últimos años, sobre todo en el caso del cáncer de próstata, cuando se han desarrollado nuevas variantes de estos tratamientos ampliándose el abanico de opciones terapéuticas (ver sección Nuevos tratamientos hormonales ). Neoangiogénesis 4 / 21

5 Todos los tejidos del organismo necesitan alimentarse para existir. Los nutrientes llegan a los tejidos principalmente a través del torrente sanguíneo de tal manera que de todos es sabido que, si se cortan el flujo sanguíneo a cualquier parte del cuerpo, poco tiempo pasa antes de que esta zona muera. Del mismo modo, los tumores necesitan nutrirse para existir. Un tumor es un tejido nuevo para el que la anatomía normal del torrente sanguíneo no tiene previsto un suministro de sangre. Así, cuando un tumor es pequeño (pocos milímetros), puede aprovecharse de la red de vasos que existe, pero si el tumor quiere crecer, deberá de procurarse nuevos vasos sanguíneos que le hagan llegar sangre sobre todo a sus zonas centrales donde más difícil es beneficiarse del suministro habitual de los tejidos de alrededor. El proceso mediante el cual el tumor induce la generación de nuevos vasos se ha denominado neoangiogénesis. La neoangiogénesis es posible merced a la liberación por parte del tumor de sustancias (llamadas proangiogénicas) que inducen la formación de nuevos vasos, bien sea en base a la ramificación de los vasos ya existentes o a la generación de vasos nuevos a partir de células con capacidad para hacerlo. Una de las sustancias proangiogénicas más estudiadas y conocidas es el factor de crecimiento endotelial o VEGF (del inglés vascular endothelial growth factor). Esta proteína actúa como ligando de su receptor específico (el VEGFR) y, al unirse al mismo, desencadena los eventos moleculares que llevan a la proliferación y diferenciación de las células que generarán nuevos vasos. Los fármacos que se dirigen a bloquear el proceso de neoangiogénesis se han denominado antiangiogénicos. Un antiangiogénico [bevacizumab (Avastin )] ha alcanzado ya su inclusión como tratamiento estándar en determinadas indicaciones y otros están muy avanzados en su desarrollo clínico. Anticuerpos monoclonales contra receptores de membrana Aunque el nombre genérico de este grupo de fármacos no es muy intuitivo, su principio de generación es de fácil comprensión. Una vez hemos elegido la diana de nuestro tratamiento, en general un receptor de membrana ( ver dibujo 1 ) que es particularmente importante para que un tipo de tumores crezca, se procede a extraer y purificar dicho receptor de muestras de tumores. 5 / 21

6 Es desde hace tiempo conocido que, cuando introducimos en un organismo algún componente, ya sea una molécula o un germen etc. se produce una reacción del sistema inmunitario que, para destruir el agente extraño produce, entre otros, anticuerpos. Este fenómeno se utiliza para producir anticuerpos contra la diana elegida. Dado que el ser humano no puede producir anticuerpos contra moléculas que le son propias, se inyectan estas moléculas purificadas de tumores humanos en animales como el ratón o el conejo que las reconocen como ajenas y, activado su sistema de defensa inmune, fabrican anticuerpos contra las mismas. Estos anticuerpos, debidamente purificados y modificados para su utilización en humanos, pueden ser reinyectados en pacientes con cáncer cuyas células presentan o necesitan de la actividad de la molécula diana ( ver dibujo 2 ). Los anticuerpos se unirán a las células tumorales, que poseen en su membrana gran cantidad de los receptores a los que se dirige el tratamiento y conducirán a la destrucción de estas células o a una parada en el crecimiento del tumor. El término monoclonal hace referencia a que estos anticuerpos están producidos por un tipo de linfocitos en concreto. Como hemos señalado, estos tratamientos sólo serán de utilidad en aquellos tipos particulares de cáncer tengan gran dependencia de una vía de señalización en concreto para crecer. Tradicionalmente estos fármacos tienen nombres científicos acabados en las letras mab en referencia a las iniciales de esta familia en inglés (monoclonal antibodies). Trastuzumab EEs un anticuerpo monoclonal con el nombre comercial de Herceptin. Se ha generado contra el receptor de membrana denominado Her- 2 ó Her-2 / neu ó erb-b2. Este receptor forma parte de la familia de proteínas Her que son receptores de superficie celular con la función de transmitir la señal de crecimiento. Her-2 está presente en células normales y en la mayoría de los tumores pero, entre un 15 y un 20% de los cánceres de mama [Link a cáncer de mama en el capítulo de Herceptin] lo expresan en gran cantidad mostrando una gran dependencia de esta molécula para crecer y son, por tanto, susceptibles de ser tratados con trastuzumab. De cara a saber si un tumor expresa en gran cantidad Her-2 existen dos modos básicos de determinación. Un primer método consiste en tintar las membranas de la célula con tinciones que sólo revelan esta molécula y ver, bajo el microscopio, cuán intensa es la tinción. El resultado de la inmunohistoquímica se expresará como +, ++ ó +++ según sea más intenso el resultado. Otra manera de determinar cuán importante es la producción de Her-2 por parte de una célula 6 / 21

7 es teñir, dentro del núcleo celular, la zona del ADN encargada de regular la producción de esta proteína. Si existe un aumento en la cantidad de copias de la zona de los cromosomas encargada de la producción de Her-2, se dice que el gen está amplificado. El resultado de esta técnica de tinción (denominada FISH ó hibridación in situ fluorescente) se expresa diciendo que es FISH positivo si hay amplificación o FISH negativo si no la hay. Estas consideraciones respecto a las técnicas de determinación son muy relevantes ya que definirán qué tumores son dependientes o no de Her-2 para crecer y, por tanto, en el tratamiento de los cuales merece la pena o no utilizar trastuzumab. Así, si un tumor es +++ en inmunohistoquímica o es FISH positivo se dice que el tumor es Her-2 positivo y las posibilidades de respuesta a trastuzumab son altas con lo que podrá ser utilizado ya sea en solitario o en combinación con quimioterapia. Sin embargo, si es + ó, siendo ++, la determinación por FISH es negativa, las posibilidades de respuesta a trastuzumab son muy bajas y no valdrá la pena intentar este tratamiento (son los tumores Her-2 negativos). Trastuzumab ha entrado a formar parte de la primera línea de tratamiento para cáncer de mama Her-2 positivo (20-30% de los casos de cáncer de mama) en todas las situaciones de tratamiento, ya sea como tratamiento inicial antes de la cirugía, o complementario al tratamiento local del cáncer de mama o en situación de enfermedad metastásica [Link a cáncer de mama en el capítulo de Herceptin]. Asimismo, recientemente, trastuzumab está indicado en cáncer gástrico que expresa Her-2, en combinación con quimioterapia. Los efectos secundarios de Herceptín (ya sea en regímenes de administración semanal o cada tres semanas) son escasos y la tolerancia es buena. Dos son los efectos secundarios más frecuentes. El primero es la reacción alérgica que, en algunos casos, puede producirse durante o poco después de su administración y que en general se previene con éxito usando la medicación adecuada. El otro efecto indeseable del trastuzumab es su efecto sobre el corazón. Este fármaco puede producir una disminución de la fuerza de contracción del músculo cardíaco en un porcentaje bajo de casos pero que exige la supervisión cuidadosa de la función cardiaca mediante ecocardiografías o determinaciones de medicina nuclear. Este efecto secundario supone que no se podrá utilizar Herceptín en pacientes con problemas de fuerza contráctil del corazón o en combinación con algunos fármacos quimioterápicos que pueden tener el mismo efecto. Pertuzumab 7 / 21

8 Se trata de un anticuerpo monoclonal muy parecido a trastuzumab. También está dirigido contra el receptor de Her-2 pero se une al mismo en un punto de anclaje distinto de trastuzumab. Así como trastuzumab actúa, sobre todo, induciendo la destrucción del receptor y la respuesta inmune contra las células del cáncer, pertuzumab actúa impidiendo que el receptor Her-2 se activa mediante su unión a otro receptor de la familia (Her-3) que es el medio preferido por Her-2 para activarse. En diciembre de 2011 se publicaron los resultados de un gran estudio que demostraba que añadir pertuzumab a la combinación de quimioterapia y trastuzumab, aumentaba muy sustancialmente el control de la enfermedad en pacientes con cáncer de mama metastásico Her-2 positivo respecto a trastuzumab + quimioterapia sólos. Recientemente, se ha publicado que este control más prolongado de la enfermedad redunda en una supervivencia prolongada de 44 a 56 meses, un hito en oncología que marca un paso nítido hacia a cronificación real de la enfemedad metastásica. En esta indicación (cáncer de mama metastásico Her-2 positivo tratado por primera vez o en primera línea ) es en la que Pertuzumab (Perjeta ) se ha aprobado en Estados Unidos y, esperamos que pronto, en Europa. Cetuximab Es un anticuerpo monoclonal con nombre comercial Erbitux dirigido contra otro miembro de la familia Her (ver más arriba en párrafo del trastuzumab). En concreto contra Her-1, más frecuente conocido como receptor del factor de crecimiento epidérmico o EGFR (del inglés epidermal growth factor receptor). El EGFR, al igual que el Her-2, está presente en muchas células tanto normales como de tumores diversos, sin embargo, es en dos tipos de tumores donde se ha demostrado mayor utilidad de cetuximab: los tumores del área otorrinolaringológica (llamados tumores de cabeza y cuello) y el cáncer de colon. En cuanto a los tumores de cabeza y cuello (carcinomas de boca, laringe, faringe...), expresan en su inmensa mayoría EGFR en gran cantidad siempre que sean del tipo habitual (carcinomas escamosos). En estos tumores cetuximab ha alcanzado la aprobación tanto combinado con radioterapia para pacientes que no pueden recibir quimioterapia (ya sea como única modalidad de tratamiento o para prevenir recidivas tras la cirugía), como combinado con quimioterapia en pacientes metastásicos.. [Link con el capítulo de ORL en el área procedente]. En cuanto a los adenocarcinomas de colon (que son el tipo de tumor más frecuente en esta localización), cetuximab ha demostrado tener eficacia combinado o no con quimioterapia, en pacientes metastásicos o no resacables. Sin embargo, con su uso, se ha observado que no todos los pacientes se benefician de su administración, sino sólo el subgrupo que no presenta 8 / 21

9 mutaciones en la vía de señalización intracelular del receptor de EGFR. Esto quiere decir, que hay dos maneras en las que EGFR puede ser importante para un tumor: porque haya mucha cantidad en la superficie de la célula tumoral o porque la cascada de moléculas que transmiten la señal hasta el núcleo está continuamente activada a pesar de que no llegue ningún ligando ( constitutivamente activada ). Esto último suele darse porque alguna o varias de estas proteínas sufren alguna mutación, por eso, a pesar de que con el cetuximab impidamos que el ligando se una al receptor, no frenamos el crecimiento tumoral. En el caso del cáncer de colon, se ha visto que sólo los pacientes que no presentan mutaciones en la proteína llamada K - Ras (30-40% de los pacientes) y tampoco en la siguiente proteína de la cadena (B - Raf; < 10%) se benefician de recibir cetuximab. Actualmente se siguen estudiando mutaciones de esta cadena, para afinar mejor qué pacientes se pueden beneficiar de este tratamiento. [ver c&aac ute;ncer de colon ]. El cetuximab se administra por vía endovenosa, con cadencia semanal o bisemana y sus efectos secundarios se limitan, fuera de las posibles reacciones alérgicas que se pueden asociar a su administración, a reacciones cutáneas de tipo acné después de dosis repetidas, que se controlan con el tratamiento tópico y/o vía oral que se utiliza habitualmente en este tipo de reacciones cutáneas cuando aparecen en un contexto normal. Panitumumab (Vectibix ) Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de EGFR, al igual que Cetuximab. La diferencia con este último es, simplemente, el tipo de inmunoglobulina que conforma el fármaco, sin embargo, la diana es la misma. Actualmente, panitumumab está aprobado para su uso en cáncer colorectal metastático, tras el fracaso de quimioterapia convencional, siempre que la vía de transmisión de la señal de EGFR no presente mutaciones, tal y como se ha comentado en el caso del cetuximab. Inhibidores de la tirosina quinasa Bajo esta compleja denominación se agrupa una serie de moléculas dirigidas a bloquear los cambios químicos que ocurren en el dominio intracelular ( ver dibujo 1 ) de los receptores de membrana desencadenando la cascada de transmisión de la señal de crecimiento hacia el núcleo. Tal y como se ha descrito anteriormente, cuando el receptor de membrana, sea del tipo que 9 / 21

10 sea, recibe la señal desde el exterior, experimenta un cambio en su parte o dominio intracelular que activa una reacción enzimática. En muchos casos, la reacción enzimática asociada al dominio intracelular de los receptores de membrana es del tipo llamado tirosina quinasa. Sería demasiado complejo describir en detalle qué es la reacción tirosina quinasa, basta decir que es un tipo de interacción entre proteínas que permite que una proteína active o inactive a otra haciéndola pasar de un estado de reposo a otro de actividad o viceversa. Los fármacos dirigidos a impedir esta reacción tirosina quinasa, con actividad en algunos tumores que son particularmente dependientes de este proceso enzimático, son los llamados inhibidores de la tirosina quinasa. Se trata de fármacos orales, habitualmente bien tolerados y que se pueden tomar de continuo, si el paciente no presenta mucha toxicidad, hasta que la enfermedad se haga resistente a ellos. Erlotinib Con nombre comercial Tarceva, se trata de un inhibidor de la tirosina quinasa de administración oral asociada al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) [ver cetuximab y panitumumab]. Ha alcanzado su aprobación como tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña cuando han fallado la quimioterapia convencional de primera línea y como primera línea cuando se han detectado determinadas mutaciones en el receptor de EGFR de ese tumor. Existe un amplio debate en la comunidad científica sobre qué tipo de alteración molecular del EGFR se asocia a más eficacia de erlotinib. Es decir, existe evidencia de que, cuando el receptor de membrana en cuestión tiene una u otra alteración particular en su estructura molecular, erlotinib parece ser más o menos eficaz para acabar con el tumor. Sin embargo las investigaciones al respecto todavía no son definitivas. [Link a cáncer de pulmón] Inicialmente, se observó que erlotinib era particularmente eficaz cuando el caso del cáncer de pulmón se producía en mujeres, sin antecedentes de hábito tabáquico y con el tipo de cáncer de pulmón denominado adenocarcinoma, pero parece que esta observación está en relación con que éste es el subgrupo de pacientes que más frecuentemente presenta la mutación que se asocia a la eficacia del Erlotinib. De tal manera que, actualmente, cuando a un paciente es diagnosticado de un cáncer de pulmón tipo adenocarcinoma, se realiza este estudio de mutaciones para ver si se beneficiaría de recibir erlotinib de inicio. Otra situación clínica en que 10 / 21

11 erlotinib ha obtenido indicación es el tratamiento del cáncer de páncreas no resecable, en combinación con quimioterapia. Aunque la respuesta a tratamientos de este tumor es muy tímida, la adición de erlotinib a la gemcitabina (quimioterápico) aumenta la tasa de control de la enfermedad. Gefitinib (Iressa ) Es un fármaco con similar mecanismo de acción que el anterior. Al igual que erlotinib, gefitinib está indicado en el tratamiento de carcinoma de pulmón no microcítico con mutaciones activadoras de EGFR. Imatinib Tiene el nombre comercial de Glivec. Se trata de un fármaco oral que ha supuesto, posiblemente junto a Herceptin, la mayor revolución terapéutica de los últimos años en el mundo de los tratamientos dirigidos. Imatinib actúa inhibiendo la actividad tirosina quinasa de tres tipos de proteínas: - La proteína bcr-abl que es la que se produce en aquellos casos de leucemia del tipo llamado mieloide crónica que se dice que tienen el cromosoma Filadelfia positivo [Ph+](la inmensa mayoría). - El receptor c-kit. Es un receptor de la membrana celular cuya activación determina crecimiemto celular. Cuando este receptor presenta un tipo de mutación que provoca que esté continuamente activado, imatinib puede bloquear esta activación. - El receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (receptor PDGFR) que es de la misma familia que c-kit. Esta triple actividad de imatinib le ha supuesto una demostrada actividad en dos enfermedades cuyas células tumorales tienen gran dependencia de alguno de estos tres mecanismos: La leucemia mieloide crónica Ph+: el crecimiento de las células tumorales depende de la actividad tirosina quinasa de la proteína bcr-abl con lo cual imatinib es muy activo en esta enfermedad y está aprobado cuando no está indicada la realización de un transplante de médula ósea o tras fallo de tratamiento con interferón.. 11 / 21

12 Los tumores del estroma gastrointestinal o GIST (del inglés gastro-intestinal stromal tumors). Este tipo de tumores malignos son poco frecuentes y se derivan del tejido que da consistencia a la pared del tubo digestivo (en contraposición al epitelio, ver más arriba, del que se derivan la mayoría de los tumores del tracto digestivo). Estos tumores se originan más frecuentemente en el estómago o en el intestino delgado y, cuando no pueden ser operados o ya han dado metástasis, prácticamente no disponían de ningún tratamiento efectivo hasta la aparición de imatinib. Son tumores en cuyas células se encuentra frecuentemente mutado c-kit y que dependen mucho de esta vía de activación para su crecimiento. De este modo, imatinib, está indicado en el tratamiento de los GIST no operables que presentan mutación de c-kit. Asimismo, se utiliza como tratamiento complementario tras un cirugía completa, cuando el riesgo de que el tumor reaparezca es alto. Los efectos secundarios originados por el tratamiento con imatinib son, en general, moderados, siendo los más frecuentes la fatiga, calambres, diarreas, nauseas, dolor abdominal o erupción cutánea. Sunitinib NNombre comercial Sutent. Se trata de un fármaco de administración oral con una potente capacidad de inhibir la actividad tirosina quinasa de tres tipos de receptores de membrana: PDGFR (ver arriba), c-kit (ver arriba) y VEGFR. Este último, el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular, tiene actividad tirosina quinasa en su dominio intracelular y su activación conduce a la neoangiogénesis (ver capítulo más arriba). Así pues, la doble actividad de sunitinib, a saber inhibidor de la proliferación de las células tumorales y de la neoangiogénesis, ha supuesto un rápido desarrollo de la investigación con el mismo sobre pacientes con cáncer de diversos tipos. Actualmente sunitinib tiene dos indicaciones aprobadas en Europa, aún no en nuestro país: - Cáncer de riñón: es el tratamiento de primera línea junto con pazopanib (ver más adelante) para el carcinoma renal de células claras no operable o metastásico. - Tumores del estroma gastrointestinal (GIST, ver párrafo de imatinib): en aquellos pacientes que presentan re-crecimiento del tumor tras tratamiento con imatinib o cuando este último medicamento no se tolera. 12 / 21

13 En cuanto a los efectos secundarios del sunitinib, los más frecuentes son la fatiga, el síndrome mano - pie, las alteraciones de pigmentación de la piel y el pelo, la diarrea, las alteraciones de las pruebas de función hepática, alteraciones de la función del tiroides (más frecuente el hipotiroidismo) y la hipertensión. Otros efectos secundarios más graves como la disminución de la fuerza de contracción del corazón o las hemorragias, son menos frecuentes, aunque la frecuencia de estas últimas depende del riesgo de sangrado de las lesiones que presente el paciente. Este fármaco se ha de administrar con precaución en pacientes con problemas cardíacos o con hipertensión arterial mal controlada. Sorafenib Tiene el nombre comercial de Nexavar. Se trata de un fármaco que se administra oralmente y actúa inhibiendo la actividad tirosina quinasa dependiente de múltiples receptores de membrana (muy similar a Sunitinib, ver más arriba). Tiene, al igual que Sunitinib, actividad antiproliferativa y de disminución de la formación de nuevos vasos para el tumor (neoangiogénesis). Está aprobado para su uso en cáncer de riñón en estadios avanzados y recientemente se ha aprobado su uso en el cáncer de tiroides refractario al tratamiento con yodo radioactivo. Sorafenib es, asimismo, el primer fármaco aprobado para el tratamiento de los tumores primarios del hígado (los hepatocarcinomas), en los que, hasta la presente, no se disponía de ningún tratamiento médico eficaz cuando no se podían realizar tratamientos locales o el paciente presentaba metástasis. El perfil de efectos secundarios es también muy similar al del Sunitinib: fatiga, alteraciones de la piel, síndrome mano - pie (enrojecimiento, dolor, callosidades gruesas o formación de ampollas), alteraciones gastrointestinales (sobre todo diarrea), alteraciones de las pruebas de función tiroidea e hipertensión. Asimismo se ha de ser precavido en su administración en pacientes con problemas cardiológico previos. AXITINIB (Inlyta ) Es un inhibidor de la actividad tirosina quinasa de los receptores de VEGFR, PDGFR y c-kit al igual que Sunitinib, Sorafenib y Pazopanib. Al igual que ellos, se toma por vía oral y tiene un perfil de efectos adversos similar (diarrea, síndrome mano - pie, hipertensión arterial, alteración de las pruebas de función hepática o tiroidea, alteraciones cardiovasculares ). También puede 13 / 21

14 producir elevación de las cifras de hemoglobina en sangre, que hay que monitorizar. Actualmente está aprobado para el tratamiento del cáncer renal metastásico en progresión a Sunitinib o citoquinas. Lapatinib (Tyverb ) Es una pequeña molécula inhibidora de la actividad tirosina quinasa del receptor Her-2 (ver trastuzumab más arriba). De este modo, lapatinib es eficaz en tumores con sobre-expresión de Her-2, básicamente cáncer de mama. Actualmente lapatinib está indicado, bien sea en combinación con quimioterapia o con tratamiento hormonal, en cáncer de mama Her-2 positivo, cuando trastuzumab ya no es eficaz. Sin embargo se estudia cual de los dos fármacos dirigidos, trastuzumab o lapatinib, es más eficaz. Lapatinib es un fármaco oral, como prácticamente todos los inhibidores de la tirosina cinasa. Pazopanib (Votrient ) Es un inhibidor de la actividad tirosina quinasa de los receptores de VEGFR, PDGFR y c-kit al igual que Sunitinib y Sorafenib. Es así mismo, un fármaco vía oral que está aprobado para el tratamiento del carcinoma renal de células claras metastásico en primera línea o tras fallo a otras líneas de tratamiento y en el tratamiento de determinados tipos de sarcomas de partes blandas resistentes al tratamiento de quimioterapia. En cuanto a los efectos adversos, son muy similares a los del Sunitinib o el Sorafenib, si bien parece producir menos síndrome mano - pie y menos alteraciones en la fuerza de contracción del corazón que el Sunitinib, pero más alteraciones de las pruebas de función hepática, que hay que monitorizar convenientemente y que en la mayoría de los casos no impiden continuar tomando el fármaco. Vamdetanib (Caprelsa ) Se trata de otra molécula pequeña inhibidora de señal, en este caso de la señal intracelular producida por la activación de los receptores de VEGFR y EGFR. Tiene indicación en el tratamiento del carcinoma medular de tiroides, un tumor poco frecuente y con pocas opciones de tratamiento si no es posible realizar un tratamiento local o hay enfermedad metastásica. Ha demostrado aumentar sustancialmente el tiempo de control de la enfermedad frente a placebo, aunque en el estudio que dio pie a su aprobación, no se observaron diferencias en la supervivencia global y parece que no se benefician por igual todos los pacientes, si no sobre todo aquellos que presentan en el tumor la mutación de un gen llamado RET. En los pacientes que no lo presentan, se necesitan más estudios para valorar su beneficio ya que suelen ser tumores de lento crecimiento incluso sin tratamiento. Su perfil de efectos secundarios incluye diarrea, erupciones cutáneas y nauseas/vómitos como las principales toxicidades, si bien en general son fácilmente controlables con medicación. [ m&aa cute;s información 14 / 21

15 ] Vemurafenib (Zelboraf ) Se trata de una molécula que impide la señalización celular dependiente de una proteína llamada BRAF. Esta proteína presenta diversas mutaciones que han demostrado ser causantes del crecimiento de muchos tumores. En concreto, vemurafenib está indicado en pacientes con melanoma metastático, pero sólo en aquellos pacientes que presentan una mutación determinada del gen BRAF (la mutación llamada V600). Esta mutación se encuentra aproximadamente en la mitad de pacientes con está enfermedad. En estos pacientes, vemurafenib ha demostrado duplicar el tiempo de control de la enfermedad. Se ha de recordar que, hasta hace muy poco tiempo, prácticamente no existía ningún tratamiento con eficacia, ni siquiera parcial, en pacientes con melanoma no resecable. Más información Inhibidores de mtor Son aquellos nuevos fármacos que se dirigen a inhibir la activación de la proteina mtor (mammalian target of rapamycin). Esta proteína está activada en múltiples tumores y se activación es capaz de generar proliferación y de evitar la muerte programada de las células, lo que conduce a su crecimiento desordenado. La activación de mtor es un paso biológico común a muchas vías de activación de la señal de proliferación. Es decir, si somos capaces de bloquear este paso clave son, potencialmente, muchos los pacientes que se podrían beneficiar de estos tratamientos antitumorales. Desgraciadamente la biología siempre es compleja y es difícil bloquear a la perfección a esta proteína o, incluso cuando se consigue, no es raro que la célula tumoral encuentre otras vías alternativas de señalización que hacen que estos fármacos dejen de ser útiles. Sin embargo, existen múltiples medicamentos que se dirigen a esta vía y los logros comienzan a ser palpables. 15 / 21

16 A día de hoy, existen ya dos fármacos inhibidores de mtor que han logrado indicación para su uso clínico. Everolimus (Afinitor ) y Temsirolimus (Torisel ) Son medicamentos de administración oral, que son de utilidad en el carcinoma de células renales cuando el tumor es resistente a fármacos dirigidos a inactivar la angiogénesis dependiente de VEGFR (sunitinib, sorafenib, pazopanib, bevacizumab). Everolimus es un fármaco de administración oral. Además de uso en cáncer renal, everolimus ha demostrado su utilidad en cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos que se ha hecho resistente a un tratamiento hormonal de primera línea. En este caso, administrar everolimus junto con un nuevo tratamiento hormonal parece aumentar sustancialmente el tiempo de control de enfermedad. Temsirolimus, por su parte, es un fármaco que se administra por vía endovenosa, con una frecuencia semanal y que se ha aprobado para su utilización en cáncer renal en aquellos pacientes que se consideran de mal pronóstico de inicio o en aquellos cuyo tumor renal no es del tipo más frecuente, lo que llamamos en Oncología Médica: para histologías no de células claras. Tanto Everolimus como Temsirolimus tienen un perfil de toxicidad que se tolera habitualmente bien. Entre los efectos adversos que pueden producir se encuentran, las erupciones cutáneas, las llagas en la boca, la diarrea, la pérdida de apetito, la alteración de las pruebas de función hepática, el aumento de la glucosa en sangre y el aumento de los niveles de lípidos en sangre. Un efecto secundario que es poco frecuente, pero puede llegar a ser grave es la inflamación de los pulmones ( neumonitis ) que en función de su severidad puede ser motivo para suspender el tratamiento. Por ello se recomienda realizar pruebas de función respiratoria antes de comenzar el tratamiento. Es importante así mismo, monitorizar los niveles de glucosa en sangre sobre todo en pacientes que son diabéticos en el momento de iniciar el tratamiento. Fármacos antiangiogénicos 16 / 21

17 Son aquellos fármacos que actúan inhibiendo la producción de nuevos vasos sanguíneos que el tumor requiere para seguir creciendo (ver párrafo de neoangiogénesis más arriba). Bevacizumab Con nombre comercial Avastin, el bevacizumab es un anticuerpo monoclonal (como indica su nombre acabado en mab) que, en este caso, no está dirigido contra el receptor de membrana sino contra un ligando ( ver dibujo 1 ). En concreto bevacizumab se une al factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) e impide que se una a su receptor. De este modo se detiene la activación de la vía que conduciría a estimular la formación de nuevos vasos. Bevacizumab es un fármaco de administración endovenosa que se ha aprobado para su utilización, junto con quimioterapia, en la primera línea de tratamiento del cáncer de colon y del c&aacut e;ncer de mama irresecable o metastásico [link con cáncer de colon y de mama]. En estos tumores ha demostrado, comparativamente con la quimioterapia sola, aumentar el tiempo de control de la enfermedad. Al igual que gran parte de los otros fármacos aquí presentados, ha demostrado su actividad en otros tipos de tumores pero el momento de desarrollo de la investigación al respecto no ha permitido todavía su utilización en otras indicaciones. Respecto a los efectos secundarios de bevacizumab, se ha de tener en cuenta que puede favorecer el sangrado (por ejemplo el sangrado por la nariz) y el descontrol de la hipertensión arterial. También puede producir fatiga, diarrea, dolor abdominal, aumento de las proteínas en la orina y disminución de las defensas en la sangre. Sin embrago estos efectos secundarios son por lo general leves y de fácil manejo. Axitinib (ver en la sección de inhibidores de la tirosina quinasa ) Pazopanib (ver en la sección de inhibidores de la tirosina quinasa ) Sunitinib 17 / 21

18 (ver en la sección de inhibidores de la tirosina quinasa ) Vamdetanib (Caprelsa ) (ver en la sección de inhibidores de la tirosina quinasa ) Agentes inmunomoduladores Hace ya mucho tiempo que conocemos que una de las características que necesitan las células cancerígenas para crecer es la de evitar al sistema inmune de nuestro organismo que está naturalmente preparado para destruir células que crecen descontroladamente. Asimismo, se conocen no pocos casos de remisiones espontáneas de tumores avanzados que siempre se han atribuído a una re-activación del sistema inmune del paciente. Sin embargo, hasta hace muy pcoo tiempo no había sido posible modular con fármacos esta respuesta inmune para inducir la destrucción de las células tumorales por parte de nuestros propios sistemas de defensa. Tras muchos años de investigación, por fin nuevos fármacos con este mecanismo de acción han comenzado a utilizarse en la práctica. Mifamurtida (Mepact ) Este fármaco supone una gran innovación en el tratamiento oncológico, tanto por su mecanismo de acción como por el tipo de tumores en que ha demostrado utilidad. Mifamurida es un potenciador de la inmunidad de los pacientes contra las células tumorales. Induce a los monocitos y macrófagos (células del sistema inmune o de defensa del organismo) a producir sustancias entre las que existen factores antitumorales (TNF) que se ha demostrado eficaz contra las células malignas. Este fármaco ha conseguido aprobación en casos de osteosarcoma. Estos tumores, poco frecuentes (unos 70 nuevos casos por año en España), con tendencia a producirse en menores de 20 años, son frecuentemente mortales. El tratamiento estándar del osteosarcoma resecable (es decir, que puede ser extirpado quirúrgicamente) consiste en la administración de quimioterapia antes y después de la operación. La administración de mifamurtida junto con la 18 / 21

19 quimioterapia ha demostrado reducir a la mitad el riesgo de muerte por este tumor y aumentar las tasas de supervivencia en esta situación de un 70 a un 78%. Ipilimumab (Yervoy ) Se trata de de unanticuerpo monoclonal dirigido contra una proteína que tienen nuestros linfocitos (antígeno 4 del linfocito T citotçóxico o CTLA-4). Esta proteína es responsable de la tolerancia que nuestros linfocitos tienen contra algunas células tumorales y bloquear la misma reactiva su eficacia antitumoral. Ipilimumab se ha demostrado eficaz en melanoma metastático y la administración de 4 dosis del mismo ha demostrado duplicar las tasas de supervivencia a 1 y 2 años de estos pacientes cuando se ha comparado frente a placebo. Los efectos secundarios de este fármaco se derivan del activación del sistema inmune e incluyen toxicidad intestinal, cutánea, de los nervios y del sistema endocrino. Nuevos agentes hormonales El tratamiento hormonal, o, más bien, antihormonal, ha sido frecuentemente utilizado en aquellos tumores cuyas células dependen de hormonas para crecer. Esto es característico de dos tumores muy frecuentes originados en órganos naturalmente muy dependientes de hormonas como son la mama y la próstata. Durante muchos años ha existido una sequía de nuevos fármacos en esta área después de la innovación en el tratamiento hormonal del cáncer de mama. Recientemente, dos nuevos agentes tremendamente prometedor se han añadido al armamentario contra el cáncer de próstata. Abiraterona (Zytiga ) 19 / 21

20 Se trata de un fármaco vía oral, inhibidor de la producción de andrógenos por parte del sistema endocrino a nivel de la glándula suprarrenal, donde se produce una parte de la testosterona, utilizando el metabolismo del colesterol. Este fármaco. ha demostrado que, en pacientes con cáncer de próstata avanzado (metastático, no curable) resistente a los tratamientos hormonales previos, es capaz de aumentar el tiempo que tarda en progresar la enfermedad así como la supervivencia. Este beneficio se mantiene tanto en los pacientes que ya han recibido quimioterapia, como en aquellos que aún no la han recibido. Su perfil de toxicidad está en relación con las alteraciones del manejo de líquidos y sales que produce la alteración del del metabolismo de la glándula suprarrenal. Los más frecuentes suelen ser la fatiga, los dolores musculares, la retención de líquidos, los niveles bajos del potasio en sangre y la hipertensión. Estos efectos secundarios se ven muy modulados por el hecho de administrarse junto con corticoides y su tolerancia es, en general, muy buena. También hay que vigilar la alteración de las pruebas de función hepática, aunque problemas graves derivados de este efecto adverso son menos frecuentes. ENZALUTAMIDA (XtandiR) Se trata de un fármaco vía oral que disminuye el efecto de la testosterona sobre las células tumorales compitiendo con ella por unirse al receptor que poseen estas células para esta hormona. Ha demostrado beneficio en el cáncer de próstata metastásico en progresión a otras líneas hormonales previas, alargando el tiempo que tarda en progresar la enfermedad y la supervivencia. Este beneficio se ha observado tanto en los pacientes que ya han recibido quimioterapia como en aquellos que aún no la han recibido. Como efectos secundarios más frecuentes nos encontramos con la fatiga, el dolor muscular o articular, el dolor de cabeza, los sofocos y la retención de líquidos. Como la testosterona juega un papel fundamental en la esfera sexual, también contribuye a la impotencia y a la disminución de ganas de tener relaciones sexuales que producen de por si los tratamientos hormonales que se utilizan de base en el cáncer de próstata ( inhibidores de LHRH, disminuyen la producción de las hormonas que dan la orden para que se produzca testosterona en los testículos) y que no se retiran cuando se inician otros tratamientos hormonales o quimioterapia. Menos frecuentemente, pero potencialmente más grave, puede producir hipertensión arterial, alteraciones de las pruebas de función hepatica, alteraciones de la concentración, sensación de embotamiento mental y crisis epilpépticas. Bibliografía 1 Tratamiento sistémico: se refiere a cualquier terapia que afecte a todo el organismo, eso se consigue, clásicamente, gracias a la distribución del tratamiento por el torrente sanguíneo tras su administración bien sea por vía oral o tras inyección intravenosa directa. Los paradigmas de tratamientos sistémicos del cáncer son, tradicionalmente, la quimioterapia y la hormonoterapia. Se contrapone a tratamiento local que solo actúa sobre una parte concreta del cuerpo (como la 20 / 21

21 cirugía o la radioterapia). La ventaja teórica de los tratamientos sistémicos es que afectan a cualquier célula cancerosa que haya bien sea en el lugar donde se origino el tumor o que haya podido escapar a cualquier otro punto del cuerpo. 2 Biología celular o tumoral: englobamos dentro de este término todos los procesos que regulan espontáneamente los procesos de generación, crecimiento, reproducción, metástasis y muerte tanto de las células cancerosas en sí como de los tumores que forman. Así, son parte de la biología celular la multiplicación de las células, su invasión de los tejidos circundantes, su muerte programada en algunas situaciones y, pertenecen a la biología tumoral la generación de nuevos vasos para nutrirse o la destrucción de estructuras normales del cuerpo. 3 Epitelio intestinal: fina membrana que recubre todo el tubo intestinal (desde la boca hasta el ano) por su interior y que se encarga, principalmente, de procesar los alimentos y absorber los nutrientes. 4 Anticuerpos: son proteínas generadas por los linfocitos (parte de las células blancas de defensa) al ponerse en contacto con alguna sustancia o germen ajeno al organismo (antígeno). Una vez producidos se unen al antígeno y lo marcan para el resto de células de defensa lo destruyan. 5 Reacción enzimática: reciben este nombre la actividad desempeñada por algunas proteínas que inician o facilitan una reacción química como puede ser la activación de otra proteína para que pase de una situación de reposo a otra de actividad o viceversa. 21 / 21