Curso de actualización en biología celular y molecular Drogas con múltiples sitios de acción molecular Dr Carlos Garcia Gerardi

Transcripción

1 Curso de actualización en biología celular y molecular Drogas con múltiples sitios de acción molecular Dr Carlos Garcia Gerardi

2 Drogas con múltiples sitios de acción molecular Esta presentación no presenta conflictos de intereses

3 Terapias Target 1971 Judah Folkman sentó las bases de la relación entre la angiogenesis y las células tumorales Kolher y Milstein desarrollan los anticuerpos monoclonales

4 Rol del VEGF en cáncer

5 VEGF: Un mediador clave en la angiogenesis Increased VEGF levels Environmental factors (hypoxia, ph) Genes implicated in tumorigenesis (p53, p73, src, ras, vhl, bcr-abl) Growth factors, hormones (EGF, bfgf, DGF, IGF-1, IL-1α, IL-6, estrogen) bfgf, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL, interleukin; DGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor. 1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20: ; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95; 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:

6 VEGF: Un mediador clave en la angiogenesis VEGF VEGFR binding and activation LC I3-K FAK Ras Endothelial cell activation KC I3 AKT axillin MAK Survival roliferation Migration ANGIOGENESIS

7 Familia de VEGF y sus receptores IGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGFR-1 (Flt-1) VEGFR-2 (Flk-1/KDR) VEGFR-3 (Flt-4) Angiogenesis Angiogenesis Lymphangiogenesis Lymphangiogenesis Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.

8 VEGF: Bevacizumab VEGF Bevacizumab

9 VEGF: Bevacizumab VEGF Bevacizumab VEGF Activation BLOCKED

10 VEGF: Inhibidores de la Tirosina Kinasa VEGF TKI (Tyrosine Kinase Inhibitor)

11 VEGF: Inhibidores de la Tirosina Kinasa VEGF TKI Downstream phosphorylation BLOCKED

12 Tumor Angiogenesis: Cells and athways ericyte DGF Angiogenic growth factors Endothelial cell O 2 Tumor cell aracrine factors

13 Endothelial Cell VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D VEGF-R1 (Flt-1) VEGF-R2 (KDR) VEGF-R3 (Flt-4) MIGRATION ROLIFERATION MIGRATION Ras Raf MEK I3K Akt Caspase-9 enos p38mak ERK CELL ACTIVATION / SURVIVAL ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS LYMHANGIOGENESIS

14 Endothelial Cell Bevacizumab VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D VEGF-R1 (Flt-1) VEGF-R2 (KDR) VEGF-R3 (Flt-4) MIGRATION ROLIFERATION MIGRATION Ras Raf MEK I3K Akt Caspase-9 enos p38mak ERK CELL ACTIVATION / SURVIVAL ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS LYMHANGIOGENESIS

15 Endothelial Cell Bevacizumab VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D VEGF-R1 (Flt-1) VEGF-R2 (KDR) VEGF-R3 (Flt-4) Vandetanib TK/ZK Sunitinib MIGRATION Motesanib ROLIFERATION MIGRATION Sorafenib p38mak Ras Raf MEK ERK I3K Akt Caspase-9 enos CELL ACTIVATION SURVIVAL ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS LYMHANGIOGENESIS

16 Tumor Angiogenesis: Multitargeted Agents ericyte DGF Endothelial cell O 2 Tumor cell

17 ericyte DGF-B DGF-Rβ Ras Raf MEK Caspase-9 I3K Akt enos p38mak ERK CELL ACTIVATION VESSEL MATURATION

18 ericyte DGF-B DGF-Rβ TK/ZK Sorafenib Vandetanib Sunitinib Motesanib Ras Raf I3K Akt MEK Caspase-9 enos p38mak ERK CELL ACTIVATION VESSEL MATURATION

19 Tumor Angiogenesis: Multitargeted Agents ericyte Endothelial cell O 2 Tumor cell aracrine factors

20 Tumor Cell KIT RET Flt-3 Multiple Growth Factors Src Rac1 JNK Ras Raf MEK I3K Akt p38mak ERK CELL ROLIFERATION SURVIVAL

21 Tumor Cell KIT RET Flt-3 Multiple Growth Factors Sorafenib Sunitinib TK/ZK Vandetanib Motesanib Src Rac1 JNK Ras Raf MEK I3K Akt p38mak ERK CELL ROLIFERATION SURVIVAL

22 equeñas moléculas contra VEGF

23 equeñas moléculas contra EGFR

24 Vía MAK (Inhibidores Raf)

25 Vía I3k/Akt/mTOR

26 equeñas moléculas contra VEGF (sunitinib) Indicado en cáncer de riñón avanzado o en GIST luego del fracaso o intolerancia de Imatinib Vía de administración oral Esquema: 50 mg día por 4 semanas y luego 2 semanas de descanso. Farmacocinética: Absorción oral que no es modificada por los alimentos con concentraciones máximas entre las 6 y 12 hs

27 equeñas moléculas contra VEGF (sunitinib) Alta unión a proteínas plasmáticas y alto volumen de distribución. Biotransformación hepática por intermedio de citocromo CY3A4. Eliminación: rincipalmente fecal. Vida media: 40 a 60 hs sunitinib y 80 a 110 hs desetilsunitinib (principal metabolito)

28 equeñas moléculas contra VEGF (sorafenib) Indicado en cáncer de riñon cuando ha fracasado la terapia con citoquinas y carcinoma hepatocelular. Vía de administración oral. Esquema: 800 mg/ día divididos en dos tomas de 400 mg. Farmacocinética: absorción del 50% aprox. con pico plasmático a las 3 hs

29 equeñas moléculas contra VEGF (sorafenib) Alta unión a proteínas. Biotransformación hepática por intermedio de citocromo CY3A4 y glucuronización por UGT1A9 (reabsorción desde el tracto GI). Eliminación: rincipalmente por heces. Vida media: 25 a 48 hs.

30 equeñas moléculas contra VEGF (pazopanib) Indicación en cáncer avanzado renal. Vía de administración oral (alejado de las comidas). Esquema: 800 mg/día en una sola dosis. Farmacocinética: ico plasmático en 2 a 4 hs. partir las tabletas y las dietas ricas en grasas aumenta la absorción.

31 equeñas moléculas contra VEGF (pazopanib) Alta unión a proteínas plasmáticas. Biotransformación hepática por intermedio de CY3A4. Eliminación: rincipalmente por heces. Vida media: 30,9 hs.

32 equeñas moléculas contra mtor (temsirolimus) Indicación en cáncer de riñón avanzado con factores de mal pronóstico. Esquema: 25 mg diluido en solución fisiológica evitando envases de VC en infusión de min. Farmacocinética: resenta alto volumen de distribución.

33 equeñas moléculas contra mtor (temsirolimus) Biotransformación hepática por intermedio de CY3A4. Eliminación: rincipalmente por heces. Vida media: Temsirolimus 17 hs y sirolimus 73 hs.

34 Drogas con múltiples sitios de acción molecular

35 Drogas con múltiples sitios de acción molecular

36 Muchas Gracias