GIST refractario a Imatinib. Dr. José Antonio Sola

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María Soledad Molina Ferreyra
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$refractario$ a Imatinib

1 GIST refractario a Imatinib Dr. José Antonio Sola

2 Conflictos de interés Financiamiento para congresos oncológicos: Roche GSK Tecnofarma MSD

3 GIST Tumores malignos del tracto GI Resistencia a QT citotóxica Incidencia anual (EEUU): 4 a 5 mil Prevalencia desconocida Histopatología 70% Patrón fusocelular predominante 20% Patrón epitelioideo predominante 10% Patrón mixto Inmunofenotipo KIT/CD117 (95%) Anoctamina 1 (DOG1 / ANO) 1 (95%) CD34 (60-70%) PKC-theta (90%) BCL-2 (80%) S-100 (5-10%) Desmina (1-2%) Tasa mitótica: 50% <5 mitosis/50hpf

4 5 décadas de GIST Se desarrolla Imatinib para LMC Se identifica ICC como CD34 (+) y ckit (+) Se identifican mutaciones de PDGFR Se describe extraño tumor gástrico miogénico Variantes benignas y malignas descritas Se describe C-KIT 1er reporte en sugerir origen en células de Cajal (ICC) Se identific a GIST como ckit (+) 1er GIST tratado con Imatinib Inicia estudio fase I/II Imatinib en GIST Se aprueba Sunitinib para GIST metastásico Se aprueba adyuvancia de 3 años con Imatinib Se acuña término Leiomioblastoma Se cuestiona origen muscular liso. Tumor estromal Se identifican GIST & ICC como CD34 (+) Identificación de mutaciones activantes de ckit Se reporta actividad de Imatinib contra KIT Se publica sistema pronóstic o en GIST Se aprueba Imatinib contra GIST metastásico Se aprueba Imatinib en adyuvancia Se aprueba Regorafenib Persiste controversia sobre origen muscular liso o mientérico La mayoría de los GIST encontrados como ckit (+) y CD34 (+) Se describen mutaciones de resistencia secundaria

5 Imatinib Identificado como inhibidor de tirosina kinasas en los 90 s Inhibe kinasas asociada a ABL, PDGFRA, PDGFRB y KIT Aprobado en 2001 para LMC 1999 Inhibición in vitro de KIT wt y mutado er uso (compasivo) en paciente GIST

6 B2222 1er fase II en GIST Supervivencia mediana pre imatinib: GIST metastásico: 19 meses Recidiva local: 9 meses Demetri et al., N Engl J Med 2002; 347: Blanke et al., J Clin Oncol 2008; 26:

Sin embargo 5 a 10% resistencia primaria 14% desarrolla resistencia temprana Respuestas completas infrecuentes Alta proporción de estabilización En pacientes

7 Sin embargo 5 a 10% resistencia primaria 14% desarrolla resistencia temprana Respuestas completas infrecuentes Alta proporción de estabilización En pacientes respondedores: Rápida progresión al suspender Imatinib Al reiniciar Imatinib solo la mitad replica magnitud de la respuesta Estudio BFR14 Blay et al., Ann Oncol 2012; 23:

8 Mutaciones activantes en GIST SINDRÓMICO GIST familiar Neurofibromatosis tipo I Tríada de Carney Sd. de Carney-Stratakis KIT mutado (75-80%) PDGFRA mutado (5-8%) Wild-type (12-15%) NF1 mutado Mutación BRAF RAS mutado SDH mutado NO SINDRÓMICO GIST esporádico adulto GIST esporádico juvenil Sobreexpresión IGF1R

9 Joensuu et al., Lancet 2013; 382:

10 Mutaciones activantes primarias en GIST KIT PDGFRA Dominio de unión a ligando Dominio de regularización de dimerización Exón 9 (10-20%) Membrana Dominio Yuxtamembrana Exón 11 (65-70%) Exón 12 (<1%) Dominio Tirosina Kinasa I (Bolsillo de unión a ATP) Exón 13 (1-2%) Exón 14 (0,5%) Dominio Tirosina Kinasa II (Loop de activación) Exón 17 (<0,5%) Exón 18 (6-7%)

11 CALGB Imatinib en GIST Respuesta KIT 9 N (%) KIT 11 N (%) WT N (%) CR+PR 12 (37,5) 180 (63,6) 25 (37,3) SD 12 (37,5) 53 (18,7) 19 (28,4) PD 3 (9,4) 18 (6,4) 12 (17,9) NA 5 (15,6) 32 (11,6) 1 (16,4) Total Heinrich et al., J Clin Oncol 2008; 26:

12 Resistencia primaria Algunas mutaciones del exón 9 Menos susceptibles a unirse a Imatinib Dosis inadecuada? Mutaciones en exón 11 Particularmente deleciones Wild type (KIT y PDGFR no mutados) Tasa de respuesta a Imatinib 35% Sobreexpresión de KIT Vías alternativas de señalización Sustitución D842V en exón 18 PDGFR

13 Superando la resistencia 1ria a Imatinib Aumentar dosis de Imatinib Correlación entre dosificación y PFS GIST exón 9 mutado: 5-10x concentración requerida in vitro para lograr inhibición PFS en exón 9 mutado mejora con 800mg vs 400mg ITK s alternativos Mejor acción en mutaciones del exón 9 Aproximación individualizada en base a mutación principal Deberíamos continuar haciendo estudios en 1ra línea contra Imatinib en todos los subtipos moleculares?

14 Explicando la progresión tras respuesta a Imatinib: Teorías Quiescencia Mutaciones secundarias Dependencia de kinasas alternativas PKCtheta IGFR1 (wt) Regulación a la baja / pérdida de c-kit

15 Quiescencia Estudios in vitro han mostrado retardo en el tiempo a la apoptosis a pesar de una rápida inhibición de KIT y sus mediadores Imatinib induce quiescencia en algunas células GIST Acumulación de p27kip1 Aumento de expresión de complejo DREAM ABL wt es pro-apoptótico Estudios in vitro sugieren que Imatinib inhibe la apoptosis inducida por ABL wt Liu et al., Cancer Res 2008; 68: Boichuk et al., Cancer Res 2013; 73:

16 Mutaciones 2rias en GIST KIT Dominio de unión a ligando Mutaciones primarias Mutaciones secundarias Dominio de regularización de dimerización Exón 9 (10-20%) Membrana Dominio Yuxtamembrana Exón 11 (65-70%) Dominio Tirosina Kinasa I (Bolsillo de unión a ATP) Exón 13 (1-2%) V654A Exón 14 T670 Inhiben unión a Imatinib Dominio Tirosina Kinasa II (Loop de activación) Exón 17 (<0,5%) D816, D820, N822, Y823D Exón 18 A829 Estabilizan conformación activa de KIT

17 Mutaciones 2rias en GIST Heinrich et al., J Clin Oncol 2008; 26:

18 Mutaciones 2rias en GIST Heterogeneidad de la resistencia 83% de pacientes con mutaciones secundarias de KIT resistentes a drogas 67% con 2-5 mutaciones secundarias diferentes en distintas metástasis 34% con 2 mutaciones secundarias en la misma metástasis Liegl et al., J Pathol 2008; 216: 64-74

19 Sunitinib Actividad en KIT, PDGFRA, PDGFRB, VEGFR, FLT3, CSF-1R En estudio in vitro, inhibe receptores que contienen mutaciones en el bolsillo de unión a drogas/atp (T6701 y V654A) Mutación Tasa respuesta/benef icio clínico SV Exón 11 5 / 34% 12 meses Exon 9 37 / 58% 27 meses PDGFR (n=4) 0 WT (n=9) 0 / 56% 30 meses Heinrich et al., J Clin Oncol 2008; 26:

20 Sunitinib 2da línea Estudio fase III Sunitinib (n=207) Placebo (n=105) P (log rank test) HR (95% CI) TTP (semanas) 27,3 (16,0 32,1) 6,4 (4,4 10) <0,0001 0,33 (0,23 0,47) PFS (semanas) 24,1 (11,1-28,3) 6,0 (4,4-9,9) <0,0001 0,33 (0,24 0,47) ORR (%) 6,8 (3,7-11,1) 0 0,006 Demetri et al., Lancet 2006; 368:

21 Progresión a sunitinib Volver a imatinib? Kang et al., Lancet Oncol 2013; 14:

22 Regorafenib en 3ra línea Inhibidor multikinasas oral 160mg/d 1-21 cada 28d Niveles de acción Angiogénesis: VEGFR1-3, TEK Oncogénesis: KIT, RET, RAF1, BRAF Microambiente tumoral: PDGFR, FGFR Actividad in vitro sobre líneas con doble mutación del bolsillo de unión a ATP y loop de activación

23 Regorafenib en 3ra línea Estudio fase III (GRID) 86 pacientes (43%) ya había recibido 3 o más líneas de tratamiento Demetri et al., Lancet Oncol 2013; 381:

24 Resumen sensibilidad y status mutacional Mutaciones en GIST Imatinib Sunitinib Regorafenib No mutado Wild type 30-40% RR 50-70% CBR (2da línea) Mutaciones primarias 75% CBR (3ra línea) Exón 9 40% RR 40% RR (2da línea) HR 0,21 (3ra línea) Exón % RR 5-19% RR (2da línea) Exón 13 S S (1/1) SD? PDGFR S R (17% SD en 2da línea) PDGFR-D842V R R? HR 0,24 (3ra línea) BRAF R R S (pre clínico)? Mutaciones secundarias Bolsillo de unión a ATP R S (PFS 7,8m) S (pre clínico) Loop de activación R R (PFS 2,3m) S (pre clínico)

25 Nilotinib en GIST Inhibidor KIT, PDGFR y ABL/BCR-ABL de 2da generación Inhibición similar in vitro Diferente mecanismo de transporte (pasivo) Mayor concentración intracelular Podría reducir la resistencia mediada por eflujo Estudio fase III en 3ra linea: negativo Estudio fase III en 1ra linea (ENESTg1) detenido por futilidad Reichardt et al., Ann Oncol 2012; 23:

26 Masitinib Diseñado para aumentar la potencia y selectividad para KIT wt y mutaciones del exón 11 en la yuxtamembrana También inhibe PDGFR y LYN Datos promisorios en estudio fase II como 1ra línea (53% RR, 96% CBR) En curso estudios en 1ra y 2da línea Le Cesne et al., Eur J Cancer 2010; 46:

27 Venciendo la resistencia Bypass al receptor Inhibidores PI3K/AKT/mTOR Inhibidores MAPK/RAF/MEK Inhibidores IGFR1 (wild type) Degradación del receptor Inhibidores HSP90 Bloqueo del efecto antiapoptótico Inhibidores de proteasomas

28 Por venir Identificador Droga de estudio (fase) Estado NCT Masitinib vs imatinib en 1ra línea (fase III) Reclutando NCT AUY922 en 3ra línea (fase II) Reclutando NCT Vandetanib en GIST wt Reclutando NCT Masitinib vs sunitinib en GIST 2da línea (fase III) Reclutando NCT Crenolanib en GIST con mutaciones PDGFR D842 (fase II) No reclutando NCT Pazopanib 3ra línea (fase II) No reclutando NCT AT imatinib en 2da a 3ra línea (fase II) No reclutando NCT IMC-3G3 (Anti PDGFRA) (fase II) Completado NCT Gatespinib (STA-9090) Completado NCT Linsitinib (fase II) No reclutando Fuente: ClinicalTrials.gov

29 Muchas gracias

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