PROLACTINA Discusión de Trabajos. Lic. GUILLERMINA M. LUQUE LAB. DE REGULACIÓN HIPOFISARIA. IBYME-CONICET

Tamaño: px

Comenzar la demostración a partir de la página:

Download "PROLACTINA Discusión de Trabajos. Lic. GUILLERMINA M. LUQUE LAB. DE REGULACIÓN HIPOFISARIA. IBYME-CONICET"

Francisco Javier Aguirre Méndez
hace 8 años
Vistas:

1 PROLACTINA Discusión de Trabajos Lic. GUILLERMINA M. LUQUE LAB. DE REGULACIÓN HIPOFISARIA. IBYME-CONICET

3 Introducción Angiogénesis Angiogénesis Crecimiento de nuevos vasos a partir de capilares preexistentes. Normalmente existe un balance entre factores de crecimiento pro-angiogénicos e inhibidores de la angiogénesis. Frente a una producción en exceso de factores angiogénicos se produce un desbalance a favor del crecimiento de nuevos vasos = Angiogénesis. El papel de la angiogénesis en el desarrollo de tumores hipofisarios es motivo de controversias.

Frente a una producción en exceso de factores angiogénicos se produce un desbalance a favor del crecimiento de

5 Introducción VEGF (resultados previos) La ausencia del tono inhibitorio dopaminérgico incrementa la expresión de VEGF, que estaría involucrado en el desarrollo del tumor (Frontiers of Hormone Reaserch, 2006). El incremento de VEGF hipofisario en ratones Drd2 -/- se correlaciona con los niveles séricos de prolactina (Endocrinology, 2005). La expresión de VEGF hipofisario en prolactinomas humanos resistentes a agonistas dopaminérgicos (Endocrine Pathology, 2009).

El incremento de VEGF hipofisario en ratones Drd2 -/- se correlaciona con los niveles séricos de prolactina

6 Introducción Antiangiogénesis

7 Introducción Antiangiogénesis Hasta el año 2011 no había datos sobre terapia antiangiogénica en tumores hipofisarios.

8 Page 8

9 Introducción Estímulo interno o externo HIPOTÁLAMO Factor liberador Factor inhibidor HIPÓFISIS (lactotropos) +/- Síntesis y secreción de prolactina La PRL hipofisaria es secretada por los lactotropos y actúa en las células blanco vía receptores específicos.

y secreción de prolactina La PRL hipofisaria es secretada por

10 Introducción Prolactinomas Son los adenomas hipofisarios más frecuentes. Son de tipo benigno y en general responden bien a un tratamiento con agonistas dopaminérgicos. Un 15 % de los prolactinomas resultan resistentes al tratamiento con agonistas dopaminérgicos y deben ser extirpados por cirugía. Es importante estudiar los mecanismos de regulación en prolactinomas para buscar terapias alternativas.

Un 15 % de los prolactinomas resultan resistentes al tratamiento con agonistas dopaminérgicos y

11 Introducción Modelo experimental 6º semana: mayores niveles de PRL sérica que sus pares WT 8 meses: hiperplasia hipofisaria de lactotropos Ratones hembra Drd2 -/ meses: verdaderos adenomas hipofisarios (la presencia de nódulos multifocales, agrandamiento de la glándula por fuera de la silla turca)

hembra Drd2 -/- 17-18 meses: verdaderos adenomas hipofisarios (la presencia

12 Objetivo 1 Desarrollar y evaluar un tratamiento con VEGF-TRAP en forma local en hipófisis tumorales (provenientes de un ratón Drd2 -/- ) transplantadas en un ratón aceptor (WT).

13 Materiales y Métodos

14 Materiales y Métodos BSA 0,1% VEGF-TRAP 2µg/20µL Donantes Aceptoras hembras Drd2-/-. hembras Wt Grupo Control Grupo Tratado Días Transplante Día 22: Sacrificio y extracción del tubo

hembras Wt Grupo Control Grupo Tratado 0 3 7 10

15 Materiales y Métodos Antiangiogénesis

16 Materiales y Métodos Niveles de prolactina séricos por RIA. Contenido de prolactina intrahipofisaria por RIA. Ratones hembra WT con transplantes de hipófisis de ratones hembra Drd2 -/- de 8 meses Transplante de Hipófisis IHQ Endócrinos: PRL. Angiogénicos: VEGF, CD31, α-sma. Proliferación: PCNA.

Ratones hembra WT con transplantes de hipófisis de ratones hembra Drd2

17 Resultados 1

18 Resultados Fig.1

19 Resultados Fig.2

20 Resultados Fig.3

21 Resultados Fig.4

22 Objetivo 2 Desarrollar y evaluar un tratamiento sistémico con el anticuerpo mab G6-31 en prolactinomas experimentales (tumor espontáneo en un ratón hembra Drd2 -/- ).

23 Materiales y Métodos Ratones hembra Drd2 -/- de 5 meses PBS mab G6-31 5mg/kg Grupo Control Grupo Tratado Días 1ra inyección Día 43: Sacrificio y extracción de la hipófisis

24 Materiales y Métodos Antiangiogénesis

25 Materiales y Métodos Niveles séricos de prolactina y VEGF. Peso corporal. Peso de algunos órganos. Ratones hembra Drd2 -/- de 5 meses Hipófisis Peso de las hipófisis. Contenido de prolactina intrahipofisaria por RIA. Endócrinos: PRL. IHQ Angiogénicos: VEGF, CD31, α-sma. Proliferación: PCNA.

26 Resultados 2

28 Resultados Fig.6

29 Resultados Fig.7

30 Resultados Fig.8

31 Resultados Fig.9

32 Discusión

33 Resumen Drd2 -/- vs WT VEGF-TRAP vs ControlmAb G6-31 vs Control T ipo de tratamiento local en trans plantes s is témico Peso hipófisis Prolactina PRL sérica NS NS Contenido x hipófisis % lactotropos (IHQ) PCNA IHQ (% núcleos) NS (-67%) VEGF IHQ (% área marcada) NS (+ 164%) NS NS CD31 área vas cular relativa DMV NS tamaño vas os NS NS α-sma área vas cular relativa NS NS (-36%) número de vasos x área NS (+42%) NS tamaño vas os NS NS (-42%) NS

34 Conclusiones Prolactinomas experimentales vasculatura índice de proliferación expresión de VEGF VEGF-TRAP vasculatura proliferación niveles de prolactina intrahipofisaria mab G6-31 vascularización contenido de prolactina intrahipofisaria

35 Conclusiones La importancia de la angiogénesis en el desarrollo de los adenomas hipofisarios. Los resultados permiten evaluar las consecuencias que tendría el bloqueo de la angiogénesis en hipófisis tumorales. VEGF podría convertirse en un futuro blanco terapéutico para el tratamiento contra aquellos adenomas de hipófisis que no responden a los tratamientos convencionales. Los resultados obtenidos resultan de gran interés para la investigación y aplicación en medicina humana, y podrían ser considerados no solamente en el tratamiento de prolactinomas sino en distintas formas de cáncer que necesitan de vascularización para progresar.

36 Page 36

37 Objetivo Reportar el caso de un tumor hipofisario maligno al cual se le administró una terapia antiangiogénica.

38 Introducción Adenoma hipofisario productor de ACTH: - Corticotropo funcionante - Corticotropo silente.

39 Materiales y Métodos Paciente - Masculino de 38 años de edad : Adenoma corticotropo celular, agresivo y silente. Los carcinomas corticotropos silentes / no funcionantes constituyen el 0,05% de los tumores hipofisarios.

40 Materiales y Métodos Temozolomida (TZM) - Tratamiento de tumores cerebrales, melanoma, entre otros. - Agente alquilante. - Produce daño en el ADN. - Cápsulas para administración vía oral. Desde el 2006 se demostró que la TZM resulta efectiva los tumores hipofisarios agresivos, con una respuesta del 60%.

41 Materiales y Métodos Antiangiogénesis

42 Resultados

47 Resumen - Case Report 1) 4 cirugías y radioterapia. Tumor persiste y crece. 2) Se realizó una resección parcial. 3) TZM: 200 mg/m 2 /día 5/28 x 8 meses. No hay respuesta. 4) Cirugía. 5) TZM: 200 mg/m 2 /día 5/28 x 16 meses. Metástasis vertebrales(2). Dosis: tiene en cuenta la altura y el peso del paciente. 5/28: Día 1 al 5 cada 28 días.

48 MGMT: 06-methylguanine-DNA methyltransferase. Enzima que repara el ADN. 6) TZM: 75 mg/m 2 /día continuo. 7) Radioterapia focal en columna vertebral. 8) Crecimiento tumoral selar. 9) Cirugía. 8 meses después. Tumor sin modificaciones histológicas. VEGF en citoplasma de céls tumorales. Dosis metronómica: dosis pequeñas y constantes.

49 VEGF 10) Bevacizumab: intravenoso 10 mg/kg cada 2 semanas. Ausencia de progresión tumoral. 10 meses después. 11) Continua el tratamiento con Bevacizumab x 16 meses más. 26 meses después de Bevacizumab: Estabilización de la enfermedad. Sin nuevas metástasis encontradas.

50 Conclusiones Primer caso de carcinoma hipofisario tratado con Bevacizumab que resultó en una estabilización de la enfermedad por, al menos, 26 meses. Este resultado propone a la terapia anti-angiogénica como una nueva alternativa para el tratamiento de tumores hipofisarios agresivos. Se necesitan más casos para efectivamente recomendar la terapia. Y se debe tener cuidado con los posibles efectos secundarios del Bevacizumab.

Documentos relacionados

Unidos por la esperanza

Unidos por la esperanza Contenido Nivel de desempeño 3 Preguntas que puedes hacer a tu oncólogo sobre el tratamiento 3 Medicamentos para el control de síntomas 4 Medicamentos y dispositivos en investigación