Abordaje de la 3ª línea del cáncer colorrectal metastásico. Enrique Casado Sáenz

Transcripción

1 Abordaje de la 3ª línea del cáncer colorrectal metastásico Enrique Casado Sáenz

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3 ECOG 0-1 Placebo SLP 1-2 meses SG 5 meses % pacientes tratados Abrams TA. JNCI 2014 Modest DP. JCO 2015

4 Adaptación tumoral 60 Resistencia ttos 50 % RO FOLFOX Primera Línea Segunda Linea Tercera Linea FOLFIRI FOLFOX-BV Regorafenib TAS102 Anti-EGFR Tournigand, JCO 2004; Venook A, ASCO 2014, Pietrantonio, Oncologist 2015; Giantonio, JCO 2007, Grothey, Lancet 2013 Van Cutsem, WCGIC 2015; Price, ASCO GI 2016

5 Objetivos CCRm BEG, Objet.: citorreducir Curar/Cronificar síntomas /Toxic. Aceptable? BEG Objet.: control Cronificar síntomas toxic/desescalar 3ª linea MEG Objet.: paliar síntomas toxicidad Arnold D, adaptado. ESMO, Viena Sept 2015

6 Anti-EGFRs en 3ª línea CCR

7 Anti-EGFRs en CCR quimiorrefractario (fases III) Estudio Brazos RO (%) SLP (meses) SG (meses) 1 BOND (N=329) Irino-refractarios 2 NCI-CO17 (N=572; 230 KRAS w.t) QT-refract/intol (N=463; 243 KRAS w.t) QT-refractarios (n=328, KRAS exon 2 w.t) QT-refract Irino-Cetuxi Irino Cetuxi BSC Panitu BSC 17 0 Panitu BSC O.P 27 (RAS 31) 1.6 (RAS 2.3) (HR 0.4) O.P (RAS 5.2) 1.7 (RAS 1.7) O.P 8.6 ns (HR 0.55) (RAS 18.8) 7.4 (RAS 5.9) O.P 5,6 ASPECCT/A (n=1010, KRAS exon 2 w.t) QT-refract/intol (no inf.) Cetuxi Panitu 22 (BV 15) 20 (BV 22) 4.2 (BV 3.2) 4.4 (BV 4.7) 10.2 (BV 9.8) 9.9 (BV 11.2) O.P 1. Cunningham D, NEJM 2004; 2. Karapetis CS, NEJM 2008; 3. Amado RG, JCO 2008; 4. Kim W, ASCO GI Price TJ, ASCO GI 2016; 6. Peeters M, ASCO GI 2016.

8 Mecanismos múltiples de resistencia a iegfr Mismo individuo Mutaciones EGFR Amplificación EGFR Mutaciones KRAS Amplificación KRAS Amplificación Met Hobor S et al, Clin Cancer Res 2014; Salazar R & Tabernero J, Clin Cancer Res 2014, Morelli, ASCO 2014

9 Inhibición única BRAF (BRAF mut) EGFR N=21 (90% > 2 líneas) PI3K AKT RAS BRAF MEK Vemurafenib 1 RO PFS 2.1 mm no farmacodinámica Kopetz S, JCO 2015

10 Inhibición doble: ibraf + imek (BRAF mut) EGFR N=43 84% > 2 líneas PI3K AKT RAS BRAF MEK Dabrafenib + parcial perk Trametinib 14 % RO (1 largo respondedor) 56% EE Corcoran RB, JCO 2015

11 Inhibición doble: iegfr+ibraf (BRAF mut) N=26 N=23 N=26 N=15 EGFR Cetuxi Cetuxi Panitu Panitu PI3K AKT RAS BRAF MEK Vemurafenib Encorafenib Dabrafenib Vemurafenib 35% RO BRAF mut 23% RO BRAF mut 10% RO BRAF mut 13% RO BRAF mut Elez et al, WCGC 2015, Hong DS, ASCO 2015, Yaeger et al. Clin Cancer Res 2015; Atreya CE, ASCO 2015

12 Triple inhibición: iegfr + ibraf + imek/pi3k N=28 N=35 EGFR Cetuxi Panitu PI3K AKT RAS BRAF MEK + Alpelisib + Encorafenib + Dabrafenib + Trametinib 32% RO BRAF mut 26% RO BRAF mut Elez et al, WCGC 2015, Van Cutsem et al. WCGC 2015

13 2ªL post-bv Anti-VEGFs en segunda línea/más allá de la progresión Estudio Brazos RO (%) SLP (meses) SG (meses) Objet, primario 1 ECOG 3200 N=829 Progr a FP-irinotecán FOLFOX-BV FOLFOX BV (10 mg/kg) (HR 0.61)s (HR 0.75) 2 ML18147 (TML) N=810 (Europa) Prog QT+BV, SLP>3 mm Progr <3 mm últ BV QT(cambio)-BV QT (cambio) (BV 2.5 mg/kg/sem) (HR 0.58) (HR 0.81) 3 VELOUR N=1226 (mundial) Prog FP-oxa, 30% BV FOLFIRI-Afli FOLFIRI (Afli 4 mg/kg) (HR 0.76) (HR 0.82) 4 RAISE N=1072 (mundial) Prog FP+oxa+BV (PS 0-1) Progr < 6 mm últ BV FOLFIRI-Ramu FOLFIRI (Ramu 8mg/kg) (HR 0.79) (HR 0.84) 1. Giantonio BJ, JCO 2007; 2. Bennouna J, Lancet Oncol 2013; 3. Van Cutsem E, JCO 2012; 4. Tabernero J, Lancet Oncol 2015

14 y en 3ª línea?? Pre-tratamiento 8 meses 10 meses 12 meses ivegf Mancuso, JCI 2006

15 Biochemical activity IC 50 mean ± SD nmol/l (n) VEGFR-1 13 ± 0.4 (2) Mur. VEGFR ± 1.6 (10) Mur. VEGFR-3 46 ± 10 (4) TIE ± 46 (4) PDGFR-β 22 ± 3 (2) FGFR ± 18 (6) KIT 7 ± 2 (4) RET 1.5 ± 0.7 (2) RAF ± 0.6 (4) B-RAF 28 ± 10 (6) B-RAF V600E 19 ± 6 (6) Otras dianas RAF/BRAF/ RET/C-Kit Angiogénesis Permeabilidad Migración Proliferación Supervivencia

16 Regorafenib TAS-102 Study CORRECT CONCUR RECOURSE Prior biologics 100% BEV 100% EGFR mabs 60% 100% BEV 100% EGFR mabs Rego BSC Rego BSC TAS-102 BSC N pts mos (mos) HR 0.77 p= HR 0.55 p= HR 0.69 p< mpfs (mos) HR 0.49 p< HR 0.31 p< HR 0.48 p< RR (%) Main AEs Tratamiento del CCR quimiorrefractario PS 0-1 HFSR Fatigue Neutropenia Diarrhea Grothey, van Cutsem et al., Lancet Li et al., WCGIC 2014; Mayer RJ, ASCO GI 2016

17 PFS TAS 102 y Regorafenib (RECOURSE y CORRECT)

18 PFS TAS 102 y Regorafenib (RECOURSE y CORRECT)

19 Análisis subgrupo KRAS Regorafenib n = 505 Placebo n = 255 HR (95% CI) KRAS mutation, % No NA Yes NA Median OS, months KRAS wild-type ( ) KRAS mutant ( ) Median PFS, months KRAS wild-type ( ) KRAS mutant ( ) Van Cutsem E et al. ASCO 2012; abstract 3502.

20 Cavitación metástasis pulmares (> 10 mm) en la semana 8ª: < tasa de progresiones (EP, CORRECT) N=73 EP 29.6% (cavitación) vs 60.9% (no c.) (p=0.015) Ricotta R et al. ECCO 2015

21 CONSIGN (fase III IV, N= 2864 pac): Regorafenib en CCR refractario Van Cutsem, Eur J Cancer 2015; 51 (Suppl 3): abs 2139

22 TAS-102 Toxicidad Principalmente hematológica (Grado 3) Grade 3 (%) Grade 4 (%) Leucopenia 19 3 Neutropenia Anemia 18 - Trombopenia Mínima no hematológica Van Cutsem et al., ESMO 2014

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25 Reintroducción de fármacos?

26 Reintroducción de oxaliplatino: SLP > 6 meses N=285 (OPTIMOX 1+2) intervalo libre de platino < 6 mm SG > 6 meses <6 meses Chibaudel B, EJC 2013

27 Reintroducción de anti-egfrs (tras intervalo libre de iegfr) N=39 pacs, IL cetuxi > 6 meses, 54 % RO (Santini) Santini, Ann Oncol 2012; Morelli, Ann Oncol 201; Siravegna, Nat Medicine 2015

28 IL oxali/anti-egfrs/ retratamiento

29 Eficacia de la QT tras Regorafenib (n = 33) Best Response N (%) PD 11 (33%) Not evaluable 2 (6%) OR or SD 20 (61%) Reintroduction of Tx previously discontinued without definitive PD Re-challenge with Tx previously discontinued due to PD 8 (24%) 4 (12%) New Tx with no prior exposure 8 (24%) Kidd MT, ASCO GI 2014.

30 Varón 68 a CCRm K/NRAS w.t Enfermedad EH potencialmente resecable Cirugía hepática+primario + FOLFOX-Cet periop*12 (SLE 10 mm) FOLFIRI-Beva (SLP 4 mm) RF DebIRI-- >?? a) XELOX b) Regorafenib c) Anti-EGFR d) TAS 102

31 Varón 68 a CCRm K/NRAS w.t Enfermedad EH potencialmente resecable Cirugía hepática+primario + FOLFOX-Cet periop*12 (SLE 10 mm) FOLFIRI-Beva (SLP 4 mm) RF DebIRI-- >?? XELOX (SLP 5 mm) REGO (SLP 8 mm) PANITU (SLP 5 mm) a) XELOX b) Regorafenib c) Anti-EGFR d) TAS 102

32 Δ meses SG ICER > $/QALY Beva > $/QALY (1ªL $/QALY) i-egfrs mill/ly 1.5 % PIB fármacos Esperanza Se sigue intentando toxicidad Goldstein DA, JCO 2015; Lange Eur J Cancer 2014; Saltz LB JCO 2015

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34 11 mcrc MSI (100 % >2 L); 21 mcrc MSS; 9 non-crc MSI KEYNOTE-164! Pembro 10 mg/kg/2 sem Le DT, NEJM 2015

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