Papel de la Terapia Antiangiogénica en Cáncer de Mama. Eduardo Martínez de Dueñas Hospital Provincial de Castellón

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1 Papel de la Terapia Antiangiogénica en Cáncer de Mama Eduardo Martínez de Dueñas Hospital Provincial de Castellón

2 Sumario Qué beneficio aporta Bevacizumab en cáncer de mama? Es clínicamente relevante? Añade una toxicidad significativa? Cuál es la mejor forma de usar Bevacizumab? Existe algún subgrupo de pacientes que se beneficie más? Existe algún biomarcador capaz de predecir el beneficio? Coste-Eficacia de Bevacizumab en cáncer de mama Otros antiangiogénicos

3 Bevacizumab aumenta la SLP en 1ª línea E2100 AVADO Cape RIBBON-1 Tax/Antra No BV BV No BV BV No BV BV No BV BV SLP 5.9 m 11.3 m 8.1 m 10 m 5.7 m 8.6 m 8.0 m 9.2 m HR (IC 95%) 0.48 ( ) 0.67 ( ) 0.69 ( ) 0.64 ( ) p p< p= p= p< E2100 AVADO RIBBON-1 (Cape)

4 pero sin incremento en la supervivencia E2100 AVADO RIBBON-1 (Cape) RIBBON-1 (Tax/Antra) No BV BV No BV BV No BV BV No BV BV SG (m) HR (IC 95%) 0.88 ( ) 1.03 ( ) 0.85 ( ) 1.03 ( ) p p=0.16 p=0.85 p=0.27 p=0.83 E2100 AVADO RIBBON-1 (Cape)

5 METANÁLISIS de estudios Fase III de 1ª línea con Bevacizumab en CMM Miles 2013 N=2,447 Cochrane 2012 N=2,886 Rossari 2012 N=2,695 No-BEV BEV No-BEV BEV No-BEV BEV SLP Mediana 6,7 m 9,2 m - - HR 0,64 (0,57-0,71) 0,67 (0,61-0,73) 0,70 (0,57-0,86) ORR 32% 49% 33% 50% Odds Ratio 1,81 SG Mediana 26,4 26,7 - - HR 0,98 (0,87-1,09) 0,93 (0,84-1,04) 0,95 (0,85-1,06) (1) Miles et al, Ann Oncol 2013; (2) Wagner et al, Cochrane 2012; (3) Rossari et al, J Oncol 2012

6 Paclitaxel semanal + Bevacizumab Resultados de SLP en estudios prospectivos Estudios N Diseño Tratamiento N PFS E Fase III Paclitaxel sem + Bev ,8 m Robert et al (2011) 485 Fase III Paclitaxel sem + Bev 243 9,2 m CALGB Fase III Paclitaxel + Bev ,6 m TURANDOT 564 Fase III Paclitaxel + Bev m TRIO Fase II Rand Paclitaxel sem + Bev 97 11,5 m Brufsky et al (2011) 187 Fase II Rand Paclitaxel sem + Bev 94 8,8 m Aogi et al (2011) 120 Fase II Paclitaxel sem + Bev ,9 m ATHENA 2,264 Observ Paclitaxel sem + Bev ,6 m

7 Paclitaxel semanal + Bevacizumab Resultados de SLP en estudios prospectivos Estudios N Diseño Tratamiento N PFS E Fase III Paclitaxel sem + Bev ,8 m Robert et al (2011) 485 Fase III Paclitaxel sem + Bev 243 9,2 m SLP CALGB Fase III Paclitaxel + Bev ,6 m TURANDOT 564 Fase III Paclitaxel + Bev m ~10,6 m TRIO Fase II Rand Paclitaxel sem + Bev 97 11,5 m Brufsky et al (2011) 187 Fase II Rand Paclitaxel sem + Bev 94 8,8 m Aogi et al (2011) 120 Fase II Paclitaxel sem + Bev ,9 m ATHENA 2,264 Observ Paclitaxel sem + Bev ,6 m

8 Por qué el consistente beneficio en SLP no se traslada a SG? Estudios con poder estadístico insuficiente Seguimiento inmaduro Efecto de líneas de tratamiento posteriores Crossover de bevacizumab (50% en AVADO y RIBBON-1) Supervivencia post-progresión prolongada Fenómeno de rebote angiogénico post-progresión Aumento malignidad tras anti-angiogénicos Cambios en la sensibilidad a posteriores tratamientos Regímenes terapéuticos subóptimos? QT acompañante subóptima Toxicidad excesiva? Ebos et al, 2009; Páez-Ribes et al, 2009; Miles et al JCO 2011:83-8

9 Conclusiones divergentes de las Agencias Reguladoras ODAC recomienda no aprobar Bevacizumab No diferencias en SG No placebo Aprobación acelerada FDA (condicionada) ODAC recomienda retirar la aprobación de Bevacizumab (votación 12-1) FDA inicia el proceso de retirada de la indicación Dic-2007 Feb-2008 Sept-09 Julio-2010 Dic-2010 Nov-2011 Aprobación EMEA 1ª línea EMEA aprueba la combinación Bev + Docetaxel CHMP recomienda mantener Aprobación Bev + Paclitaxel EMA Paclitaxel y Capecitabina

10 Sumario Qué beneficio aporta Bevacizumab en cáncer de mama? Es clínicamente relevante? Añade una toxicidad significativa? Cuál es la mejor forma de usar Bevacizumab? Existe algún subgrupo de pacientes que se beneficie más? Existe algún biomarcador capaz de predecir el beneficio? Coste-Eficacia de Bevacizumab en cáncer de mama Otros antiangiogénicos

11 Metanálisis de efectos adversos fatales 16 ensayos clínicos randomizados controlados ( ) N= pacientes con tumores sólidos avanzados Ef. Adversos Fatales: Hemorragias (23%), Neutropenia (12%), Perforación GI (7%) Control Bevacizumab RR (IC 95%) p Efectos Adversos Fatales 2,2% 2,9% 1,33 (1,02-1,73) 0,04 Tipo de tumor: Colo-rectal CPNCP Mama Renal Páncreas Próstata 1,5% 2,5% 1,3% 0,7% 5,6% 1,1% 2,1% 5,3% 0,9% 1,8% 8,8% 4,4% 1,05 (0,63-1,74) 2,12 (0,78-5,78) 0,69 (0,30-1,62) 0,92 (0,41-2,11) 1,58 (0,86-2,87) 3,85 (1,58-9,37) 0,06 Tipo de QT: Taxanos o Platinos Otra QT 1,0% 1,6% 3,3% 1,6% 3,49 (1,82-6,66) 0,83 (0,37-1,85) 0,006 Dosis de Bevacizumab: 2,5 mg/kg sem 5 mg/kg sem 2,8% 1,0% 3,7% 1,9% 1,22 (0,82-1,81) 1,98 (1,20-3,27) 0,32 Ranpura et al, JAMA 2011

12 Metanálisis de 5 estudios fase III de CMM Análisis de efectos adversos específicos grado 3 N=3.784 Control Bevacizumab OR (IC 95%) p Proteinuria 0,0% 2,5% 27,68 (5,09 150) <0,0001 HTA 0,6% 9,7% 12,76 (2,93-55,53) 0,001 Disfunción VI 0,8% 1,7% 2,25 (1,15-4,36) 0,017 Hemorragias 0,3% 1,3% 4,07 (1,49-11,1) 0,006 Perforación GI 0,2% 0,5% 1,84 (0,92-5,49) 0,27 Trombosis venosas 2,6% 2,6% 1,06 (0,70 1,60) 0,77 Trombosis arteriales 0,5% 0,9% 1,49 (0,70-3,19) 0,30 Neutropenia febril 2,8% 4,9% 1,45 (1,0-2,1) 0,052 Muertes tóxicas 1,3% 1,0% 0,64 (0,33-1,23) 0,18 Cortés et al, Ann Oncol 2011

13 Sumario Qué beneficio aporta Bevacizumab en cáncer de mama? Es clínicamente relevante? Añade una toxicidad significativa? Cuál es la mejor forma de usar Bevacizumab? Existe algún subgrupo de pacientes que se beneficie más? Existe algún biomarcador capaz de predecir el beneficio? Coste-Eficacia de Bevacizumab en cáncer de mama Otros antiangiogénicos

14 Paclitaxel-Beva vs Capecitabina-Beva en 1ª línea TURANDOT: Fase III de no-inferioridad N=564 Objetivo principal: No-Inferioridad de SG con BEV-CAP vs BEV-PAC Objetivos secundarios: ORR, PFS, Tiempo hasta la respuesta, DoR, TTF, seguridad y QoL

15 Estimated probability TURANDOT: Análisis intermedio de SG (Población PP, n=533; seguimiento 19 m) year OS rate: BEV PAC: 81% BEV CAP: 79% BEV PAC BEV CAP BEV PAC (n=268) BEV CAP (n=265) Events, n (%) 89 (33) 92 (35) Median, months (95% CI) HR, stratified (97.5% repeated CI) 30.5 (26.2 NR) 1.04 ( to 1.69) p-value month OS rate: BEV PAC: 68% BEV CAP: 70% 2-year OS rate: BEV PAC: 60% BEV CAP: 55% 26.0 (22.2 NR) Time (months) I. Lang et al, Lancet Oncol, 2013

16 Estimated probability TURANDOT: Análisis de RR y SLP (Población ITT, n=564; seguimiento 19 m) BEV PAC (n=285) BEV CAP (n=279) ORR 44% 27% p-value <0,0001 Median PFS 11.0 m 8.1 m HR, stratified 1.36 p-value BEV PAC BEV CAP Time (months) I. Lang et al, Lancet Oncol, 2013

17 TURANDOT: Efectos adversos grado 3 Patients (%) La 2 TR y SLP eran mejores para el brazo Beva-PAC 0 Discontinuaciones de QT por EA BEV PAC (n=284) BEV CAP (n=277) BEV PAC (n=284) BEV CAP (n=277) 38% 19% En este análisis intermedio la SG era similar para Beva-PAC vs. 6 Beva-CAP, aunque no se pudo demostrar la no-inferioridad La mejor tolerabilidad y comodidad apoyan la selección de Beva-CAP en 1ª línea para un determinado grupo de pacientes I. Lang et al, Lancet Oncol, 2013

18 Sumario Qué beneficio aporta Bevacizumab en cáncer de mama? Es clínicamente relevante? Añade una toxicidad significativa? Cuál es la mejor forma de usar Bevacizumab? Existe algún subgrupo de pacientes que se beneficie más? Existe algún biomarcador capaz de predecir el beneficio? Coste-Eficacia de Bevacizumab en cáncer de mama Otros antiangiogénicos

19 Bevacizumab en el subgrupo Triple-Negativo Estudio de 2ª línea: RIBBON-2 Subgrupo TN (23% del global): Análisis de SLP y SG Brufsky et al, Breast Cancer Res Treat 2012

20 Bevacizumab en Neoadyuvancia NSABP B-40 N=1.206 Χ 2 test: p=0,02 El efecto de Bevacizumab era más pronunciado en el subgrupo RH+ y en el subgrupo docetaxel-capecitabina Bevacizumab aumentaba HTA, mucositis, EPP y disfunción VI, y se asoció a una baja incidencia de complicaciones post-quirúrgicas (2% vs 0%) Bear et al, N Engl J Med 2012

21 Bevacizumab en Neoadyuvancia NSABP B-40 N=1.206 Χ 2 test: p=0,02 El efecto de Bevacizumab era más pronunciado en el subgrupo RH+ y en el subgrupo docetaxel-capecitabina Bevacizumab aumentaba HTA, mucositis, EPP y disfunción VI, y se asoció a una baja incidencia de complicaciones post-quirúrgicas (2% vs 0%) Bear et al, N Engl J Med 2012

22 Bevacizumab en el subgrupo Triple-Negativo Estudios de 1ª línea: SLP mediana SLP Randomizados TN (%) Control Bevacizumab HR E (32%) 5,3 m 10,6 m 0,49 AVADO 110 (23%) 6,1 m 8,1 m 0,68 RIBBON-1 (T/A) 142 (23%) 6,2 m 6,5 m 0,78 RIBBON-1 (C) 137 (22%) 4,2 m 6,1 m 0,72 Observacionales TN (%) Bevacizumab ATHENA 577 (25%) - 7,2 m - ALEMAN 154 (19%) - 8,0 m - Glaspy et al. Eur J Cancer Suppl 2010;8:202(Abstr. 489); O Shaughnessy et al. Cancer Res 2009;69(Suppl. 8)512s(Abstr. 207); I. Smith et al, Breast Cancer Res Treat 2011; Schneeweiss et al, EMCC 2011(Abstr. 5073)

23 Metanálisis de 3 estudios en 1ª línea Análisis de SLP por subgrupos Miles et al. Ann Oncol 2013

24 Sumario Qué beneficio aporta Bevacizumab en cáncer de mama? Es clínicamente relevante? Añade una toxicidad significativa? Cuál es la mejor forma de usar Bevacizumab? Existe algún subgrupo de pacientes que se beneficie más? Existe algún biomarcador capaz de predecir el beneficio? Coste-Eficacia de Bevacizumab en cáncer de mama Otros antiangiogénicos

25 Biomarcadores predictivos Mejor SG en E2100 No confirmado en otros estudios VEGF / VEGFR-2 Polimorfismos Expresión IHQ VEGF-A y Niveles altos VEGFR-2 sérico mayor beneficio séricos en AVADO, AVEREL, BEATRICE y otros Niveles basales altos se asocian a beneficio clínico prolongado Células endoteliales circulantes Amplificación Hipertensión gen VEGFA Peor SLP en E2100

26 Análisis de biomarcadores en AVADO Concentración de VEGF-A Miles et al, Cancer Res. 2010;70(Suppl 24):235s

27 Análisis de biomarcadores en AVADO SLP según la concentración de VEGF-A Miles et al, Cancer Res. 2010;70(Suppl 24):235s

28 MERiDiAN Trial Objetivo principal: SLP (medida por el investigador) por ITT SLP (investig.) en subgrupo con pvegf-a basal Objetivos secundarios: SG, SG-1 año, ORR, DoR, seguridad Miles et al, ASCO 2013

29 Sumario Qué beneficio aporta Bevacizumab en cáncer de mama? Es clínicamente relevante? Añade una toxicidad significativa? Cuál es la mejor forma de usar Bevacizumab? Existe algún subgrupo de pacientes que se beneficie más? Existe algún biomarcador capaz de predecir el beneficio? Coste-Eficacia de Bevacizumab en cáncer de mama Otros antiangiogénicos

30 Análisis fármaco-económico Valoran el coste-eficacia de Paclitaxel-Beva vs Paclitaxel sem con los datos del E2100 Estudio suizo 1 ICER / QALY (> /QALY) NICE 2 ICER / QALY Medicare 3 ICER $ ( ) / QALY (> $/QALY) Chicago 4 ICER $232,720 / QALY Bevacizumab no es coste-efectivo El coste de Bevacizumab tendría que reducirse en un 70-80% (o bien duplicarse la mediana de SLP) para ser coste-efectivo (1) Dedes et al, Eur J Cancer 2009; (2) (3) Montero et al, J Clin Oncol 2011; (4) Refaat et al, Am J Clin Oncol 2013

31 Sumario Qué beneficio aporta Bevacizumab en cáncer de mama? Es clínicamente relevante? Añade una toxicidad significativa? Cuál es la mejor forma de usar Bevacizumab? Existe algún subgrupo de pacientes que se beneficie más? Existe algún biomarcador capaz de predecir el beneficio? Coste-Eficacia de Bevacizumab en cáncer de mama Otros antiangiogénicos

32 Estudios con VEGFR TKIs Estudio Línea Esquema N TR (%) SLP (m) SUN 1064 Bergh, 2010 SUN 1094 Robert, 2010 SUN 1099 Crown, ª Docetaxel ± Sunitinib ª Paclitaxel + Bevacizumab Paclitaxel + Sunitinib ª Capecitabina ± Sunitinib SUN 1107 Barrios, 2010 Tras A/T Capecitabina vs. Sunitinib a favor control Martin, ª Paclitaxel sem + Motesanib Paclitaxel sem + Placebo Paclitaxel sem + Bevacizumab Rugo, ª Docetaxel ± Axitinib Boer, ª Docetaxel ± Vandetanib

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35 Conclusiones El valor clínico de Bevacizumab en CMM es modesto y cuestionable: 1) No beneficio en SG 2) Magnitud del beneficio en SLP clínicamente relevante (E2100), pero no confirmada en otros estudios 3) Toxicidad manejable, con infrecuentes efectos adversos severos El balance beneficio / riesgo es favorable al empleo de bevacizumab en combinación con paclitaxel semanal (E2100) en 1ª línea No se ha identificado ningún subgrupo de pacientes con un mayor beneficio significativo Bevacizumab no es coste-efectivo en CMM Urge identificar nuevos biomarcadores que permitan seleccionar la población que más se beneficia