Cáncer colorrectal metastático cómo decidir la mejor secuencia de tratamiento? Cristina Grávalos Hospital Universitario Marqués de Valdecilla

Transcripción

1 Cáncer colorrectal metastático cómo decidir la mejor secuencia de tratamiento? Cristina Grávalos Hospital Universitario Marqués de Valdecilla

2 Introducción - Cáncer colorrectal en España en el año Incidencia ( hombres y mujeres) - Mortalidad Hombres Mujeres Incidencia 2012 Efecto Demográfico

3 - Tratamiento médico Tipos de tratamiento Quimioterapia Antiangiogénicos Anticuerpos monoclonales anti-egfr (RAS WT) - Cirugía y quimioterapia Metástasis hepáticas y/o pulmonares - Cirugía Tumor primario y metástasis en CCRm Tumor primario al diagnóstico vs si síntomático

4 Tratamiento médico: Selección de la 1ª línea

5 Schmoll HJ et al. Ann Oncol 2012 Guía ESMO 2012: 1ª y 2ª líneas

6 Cuál es la mejor secuencia de quimioterapia? FOLFIRI FOLFOX R FOLFOX FOLFIRI n=109 n=111 1ª línea FOLFIRI 2ª línea FOLFOX 1ª línea FOLFOX 2ª línea FOLFIRI RR, % SLP, meses SG, meses Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004;22:

7 SG de secuencia de FOLFOX vs FOLFIRI FOLFIRI/FOLFOX meses FOLFOX6/FOLFIRI 20.6 meses P = Supervivencia global Conclusión: No existen diferencias en SG entre empezar con FOLFOX6 o con FOLFIRI NOTA: No hay estudios fase III que comparen la secuencia XELOX/XELIRI o la inversa (sin AcMo) Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004;22:

8 Cuál es la mejor secuencia de QT con bevacizumab? Efficacy And Safety Of Xeliri + Bevacizumab Followed By Xelox + Bevacizumab Or Reverse Sequence In Metastatic Colorectal Cancer (PASSION) - Fase II randomizado - N= 120 En marcha - Objetivo principal: duración de control de enfermedad - Objetivos secundarios: - RR, duración respuesta - SLP 1ª línea y SLP 2ª línea - SG Promotor: Prof. Dr. Werner Scheithauer NCT

9 - 1ª línea: Bevacizumab - 2ª línea: Bevacizumab (cualquier QT) y Aflibercept (solo FOLFIRI)

10 Estudio fase III TML18147: Diseño QT (con oxa o CPT11) +BEV en 1ª línea (n=820) PD Randomización 1:1 Cambio de QT: Oxaliplatino Irinotecan Irinotecan Oxaliplatino QT de 2ª línea estándar (con oxaliplatino or irinotecan) hasta PD BEV (2.5 mg/kg/s) + QT de 2ª línea estándar (con oxaliplatino o irinotecan) hasta PD Objetivo principal Objetivos secundarios Factores de estratificación Supervivencia global desde randomización Supervivencia lbre de progresión Tasa de respuesta global Seguridad 1ª línea de QT (oxaliplatin-based, irinotecan-based) SLP de la 1ª línea ( 9 meses, >9 meses) Tiempo desde la última dosis de BEV ( 42 días, >42 días) PS ECOG (0/1, 2)

11 Estudio fase III TML: Resultados SLP: No BEV 4.1 meses BEV 5.7 meses SG: No BEV 9.8 meses BEV 11.2 meses

12 Estudio fase III VELOUR: Diseño R Aflibercept 4 mg/kg IV, d1 + FOLFIRI cada 2 semanas N=1.226 R= 1:1 Placebo IV, d1 + FOLFIRI cada 2 semanas Objetivo principal: SG Objetivos secundarios: RR, SLP Factores de estratificación: - ECOG PS (0 vs 1 vs 2) - Bevacizumab previo (Si/No) Van Cutsem et al. JCO 2012; 30: Crossover a la progresión: No permitido

13 Estudio fase III Velour: Resultados Van Cutsem et al. JCO 2012; 30:

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15 Selección de antiangiogénico en 2ª línea - Con quimioterapia distinta de FOLFIRI: - Bevacizumab - Con FOLFIRI: - Aflibercept podría estar más indicado en casos de progresión rápida, dentro de los primeros tres meses del tratamiento con Bevacizumab 1 - Bevacizumab con FOLFIRI en 2ª línea: menos evidencia - Se requiere una comparación head-to-head - Es necesario identificar biomarcadores predictivos de eficacia 1 1 Lee & Chu. Clin Colorectal Cancer 2014

16 Cuál es la mejor secuencia de anticuerpos en RAS WT? 1ª línea con anti-egfr y 2ª línea con antiangiogénico o viceversa? Fase III FIRE-3 Fase II PEAK Fase III CALGB C Análisis de subgrupos del estudio PRIME

17 Estudio FIRE-3: Diseño N= ª línea de CCRm KRAS wild-type Randomización 1:1 FOLFIRI + Cetuximab Cetuximab: 400 mg/m 2 i.v. 120 min initial dose 250 mg/m 2 i.v. 60 min q1w FOLFIRI + Bevacizumab Bevacizumab: 5 mg/kg i.v min initial q2w FOLFIRI q2w: 5-FU: 400 mg/m 2 (i.v. biolus); folinic acid: 400 mg/m 2 Irinotecan: 180 mg/m 2 5-FU: 2,400 mg/m 2 (i.v. 46) Objetivo principal: Tasa de respuesta Objetivos secundarios: SLP, SG, tiempo al fallo de 1ª linea (TFS), profundidad de la respuesta, resección secundaria de mts hepáticas, seguridad y tolerancia Enmienda en octubre 2008: solo inclusión de pacientes KRAS wildtype Heinemann et al., ASCO 2013, # 3506

18 Mutaciones RAS 15% mutaciones en otros exones distintos del exon 2 de KRAS Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E )

19 FIRE-3: Tasa de respuestas Assessable for response ^ (N=526) * ^ Predefined per protocol: 3 cycles of chemotherapy and one CT scan following baseline Heinemann et al., ASCO 2013, # 3506; Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E )

20 FIRE-3: SLP en RAS* wild-type Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E )

21 Evaluación de SG según RAS Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E )

22 Supervivencia global RAS* wild-type Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E )

23 Subsequent anticancer therapy (ITT population) Any 2nd-line therapy, % 2nd-line bevacizumab, % 2nd-line anti- EGFR, % FOLFIRI + Cetuximab N= 297 FOLFIRI + Bevacizumab N= p p = two-sided Fisher s exact test p Heinemann et al., ASCO 2013, # 3506

24 Conclusiones FIRE-3 es el 1º estudio randomizado que ha comparado FOLFIRI + cetuximab versus FOLFIRI + bevacizumab en 1ª línea La primera línea con FOLFIRI + cetuximab produjo una diferencia en SG de 7.5 meses (HR 0.70) vs FOLFIRI + bevacizumab en pacientes RAS WT Heinemann et al., ASCO 2013, # 3506; Modest et al., World GI 2013, # O-0029; Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E )

25 PEAK study mfolfox6 + panitumumab or bevacizumab in 1 st -line treatment of WT KRAS exon 2 mcrc Phase II CRCm WT KRAS exon 2 (n = 285) 1:1 mfolfox6 (Q2W) + panitumumab 6 mg/kg (Q2W) mfolfox6 (Q2W) + bevacizumab 5 mg/kg (Q2W) Tumour Assessment Q8W (±7 days); Treatment administered until disease progression, death, or withdrawal from study Study endpoints: PFS (1 ); OS, ORR, safety, exploratory biomarker analysis No formal hypothesis testing was planned R E n d o f t r e a t m e n t 30 days (+ 3 days) S a f e t y f o l l o w u p P o s t t r e a t m e n t f o l l o w u p Every 3 months (±28 days) until end of study E n d o f s t u d y Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster); Protocol ID: ; ClinicalTrials.gov identifier: NCT ORR, objective response rate; mfolfox6, modified FOLFOX6

26 PEAK study RAS analysis Efficacy data (longer follow-up analysis) Median PFS, months (95% CI) Hazard ratio (95% CI) Median OS, months (95% CI) Panitumumab + mfolfox6 (n = 142) 10.9 ( ) 34.2 (26.6 NR) WT KRAS exon 2 1 WT RAS ( ) P = 0.22 Bevacizumab + mfolfox6 (n = 143) 10.1 ( ) 24.3 ( ) Panitumumab + mfolfox6 (n = 88) 13.0 ( ) 41.3 ( ) 0.66 ( ) P = 0.03 Bevacizumab + mfolfox6 (n = 82) 10.1 ( ) 28.9 ( ) Hazard ratio (95% CI) 0.62 ( ) P = ( ) P = Schwartzberg L, et al. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl):abstract 3631 (and poster); 2. Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). WT RAS, WT KRAS and NRAS exons 2/3/4

27 Proportion event-free (%) Proportion event-free (%) PEAK study RAS analysis PFS (longer follow-up analysis) 100 WT KRAS exon WT RAS HR* = 0.84 (95% CI, ) P = HR* = 0.66 (95% CI, ) P = Months Months Events n (%) Median (95% CI) months Events n (%) Median (95% CI) months Panitumumab + mfolfox6 (n = 142) 100 (70) 10.9 ( ) Panitumumab + mfolfox6 (n = 88) 57 (65) 13.0 ( ) Bevacizumab + mfolfox6 (n = 143) 108 (76) 10.1 ( ) Bevacizumab + mfolfox6 (n = 82) 66 (80) 10.1 ( ) Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). *Stratified Cox proportional hazards model; No formal hypothesis testing was planned; WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4

28 PEAK study RAS analysis PFS subgroup analysis set (longer follow-up analysis) Favours panitumumab Favours bevacizumab Subpopulation N HR 95% CI Hazard ratio (pmab + mfolfox6 / bev + mfolfox6) All patients Region: North America Region: Western Europe ECOG: ECOG: Prior adjuvant oxaliplatin therapy: yes Prior adjuvant oxaliplatin therapy: no Primary tumour: colon Primary tumour: rectal Number of sites: Number of sites: Number of sites: Location of site: liver Location of site: other Baseline LDH: <1.5xULN Baseline LDH: 1.5xULN Baseline LDH: <2xULN Baseline LDH: 2xULN Age <65 years Age 65 years Age <75 years Age 75 years Sex: male Sex: female Race: White / Caucasian Race: other Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). Pmab, panitumumab; bev, bevacizumab

29 Proportion alive (%) Proportion alive (%) PEAK study RAS analysis OS (longer follow-up analysis) 100 WT KRAS exon WT RAS HR* = 0.62 (95% CI, ) P = Months HR* = 0.63 (95% CI, ) P = Months Panitumumab + mfolfox6 (n = 142) Bevacizumab + mfolfox6 (n = 143) Events n (%) Median (95% CI) months 52 (37) 34.2 (26.6 NR) 78 (55) 24.3 ( ) Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). Panitumumab + mfolfox6 (n = 88) Bevacizumab + mfolfox6 (n = 82) Events n (%) Median (95% CI) months 30 (34) 41.3 ( ) 40 (49) 28.9 ( ) *Stratified Cox proportional hazards model; No formal hypothesis testing was planned; WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4; NR, not reached

30 PEAK study RAS analysis OS subgroup analysis set (longer follow-up analysis) Favours panitumumab Favours bevacizumab Subpopulation N HR 95% CI Hazard ratio (pmab + mfolfox6 / bev + mfolfox6) All patients Region: North America Region: Western Europe ECOG: ECOG: Prior adjuvant oxaliplatin therapy: yes Prior adjuvant oxaliplatin therapy: no Primary tumour: colon Primary tumour: rectal Number of sites: Number of sites: Number of sites: Location of site: liver Location of site: other Baseline LDH: <1.5xULN Baseline LDH: 1.5xULN Baseline LDH: <2xULN Baseline LDH: 2xULN Age <65 years Age 65 years Age <75 years Age 75 years Sex: male Sex: female Race: White / Caucasian Race: other Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). Pmab, panitumumab; bev, bevacizumab

31 PEAK study RAS analysis Conclusions En pacientes con RAS WT con CCRm, los datos sugieren un beneficio en SLP y SG de comenzar con panitumumab + mfolfox6 vs bevacizumab + mfolfox6 PFS HR = 0.66 (95% CI, ; P = 0.03) a favor de pmab OS HR = 0.63 (95% CI, ; P = 0.06) a favor de pmab Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). *WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4; No formal hypothesis testing was planned; AE, adverse event; pmab, panitumumab

32 KRAS WT y MT PRIME - Fase III randomizado - CCR no resecable R FOLFOX4 + Panitumumab (6mg/kg c/2s) n=1183 1:1 FOLFOX4 Objetivo principal: SLP Objetivos secundarios: RR, SG, seguridad y QoL Resultados analizados prospectivamente por intención por tratar por estado de KRAS Douillard JY et al. JCO 2010; 28:

33 PRIME Análisis final SLP por estado de mutación de KRAS 100% KRAS WT 100% KRAS MT 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Meses Meses Panitumumab + FOLFOX4 Mediana (IC95%) meses 10.0 ( ) Panitumumab + FOLFOX4 Mediana (IC95%) meses 7.4 ( ) FOLFOX4 8.6 ( ) FOLFOX4 9.2 ( ) HR=0.80 (IC95% ) P=0.01 HR=1.27 (IC95% ) P= 0.02 Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl):3510 (oral presentation).

34 PRIME Análisis final SG por estado de mutación de KRAS 100% KRAS WT 100% KRAS MT 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Meses Meses Mediana (IC95%) meses Mediana (IC95%) meses Panitumumab + FOLFOX ( ) Panitumumab + FOLFOX ( ) FOLFOX ( ) FOLFOX ( ) HR=0.88 (IC95% ) P= 0.17 HR=1.17 (IC95% ) P=0.15 Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl):3510 (oral presentation).

35 CCRm RAS WT, 1ª L con Pmab y 2ª con antivegf Peters et al. Biomarkers 2013

36 CCRm RAS WT tratados con Pmab + FOLFOX y 2ªL Peters et al. Biomarkers 2013

37 Conclusión y comentarios La SGm de pacientes con CCRm RAS WT tratados con Pmab + FOLFOX seguido de anti-vegf es 40 meses vs 26 meses sin anti- VEGF Comentarios La 2ª línea no es randomizada No se incluyen los pts que no recibieron 2ªL No se incluyen los pts que no toleraron anti-vegf Es un área a investigar Peters et al. Biomarkers 2013

38 CALGB-C80405: Head-to-head study of cetuximab and/or bevacizumab + CT in 1st line mcrc Open-label, randomized, multicenter Phase III Cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI q 2 wks Patients with untreated KRAS wt mcrc N=2234 R Bevacizumab + FOLFOX/FOLFIRI q 2 wks Primary endpoints OS Secondary endpoints RR, PFS, time to treatment failure Duration of response Bevacizumab +cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI* *Arm closed to accrual as of 09/10/2009 Available at clinicaltrials.gov/ct2/show/nct

39 CCRm RAS WT Fase n Esquemas RR SLP SG FIRE 3 III Cmab+ FOLFIRI Bev + FOLFIRI 65% 59.6% (ns) 10.4 m 10.2 m (p=0.5) 33.1 m 25.6 m (p=0.011) PEAK II Pmab + FOLFOX Bev + FOLFOX m 10.1 m (p=0.03) 41.3 m 28.9 m (p=0.06) PRIME III (subanálisis de tratados con Pmab + FOLFOX ) Con Bev en 2ª L Sin Bev en 2ª L m 26 m (p=0.02) CALGB III 2234 (KRAS WT) Cmab + QT Bev + QT Pendiente Pendiente Pendiente Cmab: cetuximab. Pmab: panitumumab. Bev: bevacizumab. QT: quimioterapia

40 - Tratamiento médico Tipos de tratamiento Quimioterapia Antiangiogénicos Anticuerpos monoclonales anti-egfr (RAS WT) - Cirugía y quimioterapia Metástasis hepáticas y/o pulmonares - Cirugía Tumor primario y metástasis en CCRm Tumor primario al diagnóstico vs si síntomático

41 Resección del tumor primario en CCRm Controversia

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43 Cuales son las mejores secuencias?

44 Conclusiones Tratamiento médico No diferencias en FOLFOX/FOLFIRI vs FOLFIRI/FOLFOX No selección por mutación de RAS 2ª línea con antiangiogénico No definido si en 2ªL es mejor Bev + FOLFIRI vs Aflibercept + FOLFIRI RAS WT Se sugiere beneficio de 1ª línea con anti-egfr vs 1ª línea con Bevacizumab Pendiente resultados del fase III CALGB Tratamiento quirúrgico del tumor primario En estudio Selección de pacientes