El Valor de Bevacizumab en Cáncer Colorrectal Metastásico: desde el Objetivo de Tratamiento hasta la Localización Tumoral

Transcripción

1 El Valor de Bevacizumab en Cáncer Colorrectal Metastásico: desde el Objetivo de Tratamiento hasta la Localización Tumoral Beatriz García Paredes Hospital Clínico San Carlos. Madrid

2 Jose Antonio 58 años Paciente Fit(PS1) Primario en sigma Debut: obstrucción intestinal + mtx hepáticas bilobares múltiples K-RAS WT mcrc (NRAS MT) Directivo en una empresa (importante mantener las relaciones sociales) Cuál sería su elección como tratamiento de 1ªL? 1. FOLFOX + bevacizumab 2. FOLFOX + anti-egfr 3. FOLFIRI + anti-egfr 4. FOLFIRI + bevacizumab 5. FOLFOXIRI + bevacizumab 6. Otro

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4 CÁNCER COLORRECTAL Tercera neoplasia maligna en frecuencia ( ) y la cuarta causa de muerte por cáncer en el mundo (GLOBOCAN 2012). En España es el tumor maligno más frecuente (15% de todas las neoplasias) y la segunda causa de muerte por cáncer (14,3%) considerando ambos sexos de manera conjunta. Gran porcentaje de pacientes con CCR metastásico: 25-30% al diagnóstico (sincrónico). 50% a lo largo de la evolución (metacrónico)

5 Slide 30 Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

6 BEVACIZUMAB (Avastin ) Anticuerpo monoclonal humanizado que se une al VEGF-A, factor clave de la vasculoge nesis y la angioge nesis, inhibiendo su unión a los receptores VEGFR-1 y 2 de la superficie de las ce lulas endoteliales.

7 VERSATILIDAD

8 ESCENARIOS DE TRATAMIENTO EN PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO EN SEGUNDA LÍNEA DE TRATAMIENTO TRAS PROGRESIÓN A UNA 1L CON BEVACIZUMAB

9 OS estimate ESTUDIO ML18147 (TML) Bevacizumab + CT (n=409) CT (n=410) HR=0.81 (95% CI: ) p= (log-rank test) Time (months) BENEFICIO DEL MANTENIMIENTO DE BEVACIZUMAB A LA PROGRESIÓN A UNA PRIMERA LÍNEA CON BEVACIZUMAB Median follow-up: CT, 9.6 months (IQR: ) Bevacizumab + CT, 11.1 months (IQR: ) Bennouna et al. Lancet Oncol 2013

10 ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA EN COMBINACIÓN CON DIFERENTES ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA

11 Oxaliplatino FOLFOX XELOX FOLFOXIRI Irinotecán FOLFIRI XELIRI IFL Capecitabina 5-FU/LV

12 ALTERACIONES MOLECULARES ESTADO MUTACIONAL DE RAS (WT O MUT)

13 RAS MUTADO Zurich treatment algorithm for patients with unresectable metastatic disease (excluding those with oligometastatic disease) Category Fit patients* Treatment goal Cytoreduction (tumour shrinkage) Disease control (control of progression) Molecular profile First-line Preferred choice(s) Second choice Third choice RAS WT RAS MT BRAF MT RAS WT RAS MT BRAF MT CT doublet + CT doublet + EGFR antibody, bevacizumab FOLFOXIRI ± bevacizumab CT doublet + bevacizumab FOLFOXIRI + bevacizumab FOLFOXIRI + bevacizumab CT doublet + bevacizumab CT doublet + bevacizumab OR CT doublet + EGFR antibody CT doublet + bevacizumab FOLFOXIRI ± bevacizumab FP + bevacizumab CT doublet + bevacizumab FOLFOXIRI FOLFOXIRI Van Cutsem et al. Ann Oncol 2016

14 ALTERACIONES MOLECULARES ESTADO MUTACIONAL DE RAS (WT O MUT) ESTADO MUTACIONAL DE BRAF

15 BRAF MUTADO FOIB 1 n=57 TRIBE 2,3 n=252 OPAL 4 n=97 STEAM 5 n=93 MOMA 6 n=232* CHARTA 7,8 n=125 Regimen FOLFOXIRI/ bev FOLFOXIRI/be v vs FOLFIRI/bev FOLFOXIRI/ bev + FP/bev maintenance FOLFOXIRI/be v (seq l vs conc t) vs FOLFOX/bev FOLFOXIRI/bev bev ± metroct FOLFOX/bev ± IRI Response rate 77% 65% 64% 60% 63% 70% Disease control rate 100% 90% 87% 91% 91% 91% Median PFS, months Median OS, months N/A Too early 28.0 *>70% patients with RAS or BRAF mutation 1. Masi et al. Lancet Oncol 2010; 2. Cremolini et al. Lancet Oncol 2015; 3. Loupakis et al. N Engl J Med 2014; 4. Stein et al. Br J Cancer 2015; 5. Bendell et al. ASCO GI 2016; 6. Falcone et al. ESMO 2016; 7. Schmoll et al. ESMO 2016; 8. Schmoll et al. ASCO 2017

16 BRAF MUTADO Loupakis F, et al. N Engl J Med. 2014;371(17):

17 RAS/BRAF WT FOLFOXIRI + bev (n=48): 41.7 months RAS/BRAF WT FOLFIRI + bev (n=45): 33.5 months RAS MT FOLFOXIRI + bev (n=117): 27.3 months RAS MT FOLFIRI + bev (n=119): 23.9 months BRAF MT FOLFOXIRI + bev (n=16): 19.0 months BRAF MT FOLFIRI + bev (n=12): 10.7 months Cremolini et 2014

18 BRAF MUTADO Zurich treatment algorithm for patients with unresectable metastatic disease (excluding those with oligometastatic disease) Category Fit patients* Treatment goal Cytoreduction (tumour shrinkage) Disease control (control of progression) Molecular profile First-line Preferred choice(s) Second choice Third choice RAS WT RAS MT BRAF MT RAS WT RAS MT BRAF MT CT doublet + CT doublet + EGFR antibody, bevacizumab FOLFOXIRI ± bevacizumab CT doublet + bevacizumab FOLFOXIRI + bevacizumab FOLFOXIRI + bevacizumab CT doublet + bevacizumab CT doublet + bevacizumab OR CT doublet + EGFR antibody CT doublet + bevacizumab FOLFOXIRI ± bevacizumab FP + bevacizumab CT doublet + bevacizumab FOLFOXIRI FOLFOXIRI Van Cutsem et al. Ann Oncol 2016

19 ALTERACIONES MOLECULARES ESTADO MUTACIONAL DE RAS (WT O MUT) ESTADO MUTACIONAL DE BRAF PRESENCIA DE INESTABILIDAD DE MICROSATÉLITES

20 INESTABILIDAD DE MICROSATÉLITES Muestras de DNA tumoral (incluyendo kras mutados) Estudio de mutaciones somáticas / ML / MSI Presented By Federico Innocenti at 2017 ASCO Annual Meeting

21 INESTABILIDAD DE MICROSATÉLITES Presented By Federico Innocenti at 2017 ASCO Annual Meeting

22 LOCALIZACIÓN DEL TUMOR PRIMARIO INDEPENDIENTE DE LA LOCALIZACIÓN DEL TUMOR PRIMARIO

23 VALOR PRONÓSTICO DE LA LOCALIZACIÓN DEL TUMOR PRIMARIO

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25 VALOR PRONÓSTICO DE LA LOCALIZACIÓN DEL TUMOR PRIMARIO Arnold et al. Ann Oncol 2017

26 CARÁCTERÍSTICAS MOLECULARES SEGÚN LA LOCALIZACIÓN Right-sided tumours Incidencia: ~40% Pacientes mayores Inestabilidad Microsatélites BRAF mutado KRAS mutado Hipermetilación Diferenciación mucinosa Peor pronóstico Left-sided tumours Incidencia: ~60% Pacientes más jovenes Predominantemente WT EGFR sobreexpresión HER2 sobreexpresión Mejor Pronóstico Bufill. Ann Intern Med 1990; Missiaglia et al. Ann Oncol 2014; Brule. ASCO 2013 Cancer Genome Atlas Network. Nature 2012; Bendardaf. Anticancer Res 2008

27 OS estimate VALOR PREDICTIVO DE LA LOCALIZACIÓN DEL TUMOR PRIMARIO CALGB/SWOG Left bevacizumab: 32.6 months (n=152) Right bevacizumab: 29.2 months (n=78) HR=0.88 (95% CI: ); adjusted p= Left cetuximab: 39.3 months (n=173) Right cetuximab: 13.6 months (n=71) HR=0.55 (95% CI: ); adjusted p= Time (months) Lenz et al. ESMO 2016 Special Session:

28 OS estimate VALOR PREDICTIVO DE LA LOCALIZACIÓN DEL TUMOR PRIMARIO 1.0 FIRE Left bevacizumab: 28.0 months (n=149) Right bevacizumab: 23.0 months (n=50) HR=1.48 (95% CI: ); p=0.04 Left cetuximab: 38.3 months (n=157) Right cetuximab: 18.3 months (n=38) HR=2.84 (95% CI: ); p< Tejpar et al. JAMA Oncol 2016

29 VALOR PREDICTIVO DE LA LOCALIZACIÓN DEL TUMOR PRIMARIO Arnold et al. Ann Oncol 2017

30 OS estimate VALOR PREDICTIVO DE LA LOCALIZACIÓN DEL TUMOR PRIMARIO 1.0 AVF2107g Median OS, months (95% CI) Left CT alone: 18.0 ( ) Left bevacizumab + CT: 24.2 (19.5 NE) Right CT alone: 13.6 ( ) Right bevacizumab + CT: 15.9 ( ) Time (months) Loupakis et al. 0 J Natl Cancer Inst

31 OS estimate VALOR PREDICTIVO DE LA LOCALIZACIÓN DEL TUMOR PRIMARIO NO16966 Median OS, months (95% CI) Left CT alone: 22.0 ( ) Left bevacizumab + CT: 24.7 ( ) Right CT alone: 17.0 ( ) Right bevacizumab + CT: 20.6 ( ) Time (months) Loupakis et al. J Natl Cancer Inst 2015

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33 OBJETIVO DEL TRATAMIENTO INDEPENDIENTE DEL OBJETIVO DEL TRATAMIENTO Van Cutsem et al. Ann Oncol 2016

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35 OBJETIVO: CITORREDUCCIÓN Loupakis F, et al. N Engl J Med. 2014;371(17):

36 OBJETIVO: Avastin CITORREDUCCIÓN + FOLFIRI (n=256) Avastin + FOLFOXIRI (n=252) p value Overall response rate (%) Complete response (%) 3 5 Partial response (%) Stable disease (%) Progressive disease (%) 11 6 Not assessed (%) 4 4 Secondary surgery with radical intent (%) R0 secondary surgery (%) Liver-only subgroup (n=46) (n=59) Secondary surgery with radical intent (%) R0 secondary surgery (%) Loupakis F, et al. N Engl J Med. 2014;371(17):

37 OBJETIVO: CITORREDUCCIÓN CHARTA Therapy-naive, unresecable metastatic CRC ECOG 2 n=250 R Strata: ESMO clinical groups Unresectable lung and/or liver metastasis, potentially resectable after treatment induced downsizing, coorbidity allowing surgery Multiple metastasis, rapid progression, risk of rapid deterioration, unlikely to become resectable Never resectable and no symptoms or risk of deterioration Folfox+beva Bevacizumab 5mg/kg (d1) Oxaliplatin 85mg/m 2 (d1) I-LV 200mg/m 2 (d1) 5-FU 3200mg/m 2 for 48h 6 month Folfoxiri+beva Bevacizumab 5mg/kg (d1) Oxaliplatin 85mg/m 2 (d1) I-LV 200mg/m 2 (d1) 5-FU 3200mg/m 2 for 48h 6 month Maintenance Until PD or toxicty or for up to 12 month After secondary resection maximum of 6 month Bevacizumab 5mg/kg (d1) I-LV 200mg/m 2 (d1) 5-FU 3200mg/m 2 for 48h Or Bevacizumab 7,5mg/kg (d1) Capecitabine 1600mg/m 2 /d (d1-14) Schmoll et 2017

38 Folfox+beva (A) Folfoxiri+beva (B) female / male 69%/56% 79%/65% age >60 65% 69% <60 56% 67% ECOG 0 75% 69% 1, 2 50% 69% ESMO groups 1 56% 69% 2 62% 69% 3 61% 78% Ras/BRAF mutations risk score (Koehne) Ras mut. 80% 83% BRAF mut. 62% 72% low 73% 62% intermediate 66% 71% high 35% 65% localization left 59% 68% right 63% 73% Schmoll et 2017

39 OBJETIVO: CITORREDUCCIÓN Cremolini C, et al Annals of Oncolgy :

40 CITORREDUCCIÓN Y RESECCIÓN DE METÁSTASIS Pacientes seleccionados con enfermedad metastásica confinada al hígado Estudio Población Esquema RC (%) RP (%) RO (%) NCCTG BOXER GONO Gruenberger Inicialmente irresecable Inicialmente irresecable + SINCRONICO Inicialmente irresecable Inicialmente resecable FOLFOX XELOX + BVZ FOLFOXIRI + BVZ FOLFOX + BVZ OLIVIA Resecables alto riesgo o irresecables FOLFOX + BVZ FOLFOXIRI + BVZ

41 CITORREDUCCIÓN Y RESECCIÓN DE METÁSTASIS Pacientes seleccionados con enfermedad metastásica confinada al hígado Study Experimental arm n NO Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4 R0 resection rate (%) ,1 First-BEAT 1 Bevacizumab + chemotherapy ,1 ETNA 2 Bevacizumab + chemotherapy BOXER 3 Bevacizumab + XELOX GONO 4 Bevacizumab + FOLFOXIRI Okines, et al. Br J Cancer 2009; 2. Smith, et al. ESMO Wong, et al. Ann Oncol 2011; 4. Masi, et al. Lancet Oncol 2010

42 Major pathological response (%)* CITORREDUCCIÓN Y RESECCIÓN DE METÁSTASIS Bevacizumab + QT mejora significativamente la TASA DE RESPUESTAS PATOLÓGICAS MAYORES p< % % Chemotherapy (n=50) Avastin + chemotherapy (n=50) 28% absolute improvement in major pathological response (p<0.0001) *Major pathological response = TRG1 + TRG2 Klinger, et al. Ann Surg Oncol 2010

43 Major pathological response (%) CITORREDUCCIÓN Y RESECCIÓN DE METÁSTASIS Bevacizumab + QT mejora significativamente la TASA DE RESPUESTAS PATOLÓGICAS MAYORES 60 p< % % 10 0 CT alone (n=50) Avastin (n=81) 22% absolute improvement in major pathological response with Avastin + 5-FU + oxaliplatin (p<0.001) *Major pathological response = TRG1 + TRG2 5-FU + oxaliplatin Adapted fromblazer, et al. JCO 2008

44 CALGB/SWOG CITORREDUCCIÓN Y RESECCIÓN DE METÁSTASIS N=733 CHEMO + BEV N = 369 (%) CHEMO + CETUX N = 364 (%) ORR 57% 66% CR 3% 7.4% PR 54% 58% SD 37% 26% PD 6% 8% Venook et al ESMO 2014

45 CALGB/SWOG CITORREDUCCIÓN Y RESECCIÓN DE METÁSTASIS QT + BEV QT + CETUX TOTAL RESECTED NED RESPONSE (CR,PR) NON- RESPONSE (82%) 50 (68%) 87 (78%) (21%) Venook et al ESMO 2014

46 OBJETIVO DEL TRATAMIENTO INDEPENDIENTE DEL OBJETIVO DEL TRATAMIENTO Van Cutsem et al. Ann Oncol 2016

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48 OBJETIVO: CONTROL DE LA ENFERMEDAD

49 OBJETIVO: CONTROL DE LA ENFERMEDAD

50 OBJETIVO: CONTROL DE LA ENFERMEDAD

51 FACTORES DEPENDIENTES DEL PACIENTE INDEPENDIENTE DE LA EDAD / ESTADO GENERAL

52 CCR Y ANCIANOS El CCR es una enfermedad mayoritariamente de ancianos: Edad media de presentación: 70 años. Aproximadamente el 50% de los casos en mayores de 70 años. La incidencia y la mortalidad aumentan con la edad. Grupo infradiagnosticado, infratratado y no representado dentro de los ensayos clínicos. Grupo muy heterogéneo: individualizar el tratamiento en base a una adecuada valoración médica y geriátrica.

53 CCR Y ANCIANOS Trial Age yrs N Median PFS (m) Median OS (m) PFS HR (95% CI) P value OS HR (95% CI) P value AVF2107 & AVF2192 pooled analysis 1 > vs vs p< p=0.006 BRITE 2 > n/a n/a NO16966, AVF2107, AVF2192, & E3200 pooled analysis 3 > vs vs ( ) 0.80 ( ) ARIES 4 > n/a n/a 1 Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol. 2008;27: ; 2 Kozloff MF, et al. Oncology. 2010;78:329 39; 3 Cassidy J, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136:737 43; 4 Kozloff MF, et al. J Clin Oncol. 2011;29 (suppl; Abst. 3625).

54 CCR Y ANCIANOS Previously untreated mcrc, age 70 years N=280 Randomize 1:1 Capecitabine 1000 mg/m 2 b.i.d. days 1 14, q21d + Bevacizumab 7.5 mg/kg day 1, q21d Capecitabine 1000 mg/m 2 b.i.d. days 1 14, q21d

55 PFS estimate AVEX PFS CCR Y ANCIANOS Cape + BEV (n=140) Cape (n=140) 0.6 HR=0.53 (95% CI: ) P< mo 9.1 mo Number at risk Time (months) Cape + BEV Cape Cunningham D et al Lancet Oncol 2013; 14:

56 AVEX ORR / DCR CCR Y ANCIANOS Outcome % Cape + BEV (n=140) Cape (n=140) ORR (CR + PR) P=0.042 CR PR SD PD Disease control rate (CR + PR + SD) P=0.005 Missing Cunningham D et al Lancet Oncol 2013; 14:

57 CASSIOPPE n=402 CCR Y ANCIANOS Patients aged 75 years with previously untreated mcrc (N=402) Bevacizumab + standard chemotherapy Follow-up to 24 months The most common chemotherapies were FOLFOX (37%), FOLFIRI (29%) and iv 5-FU/LV (21%) In total, 54% of patients were 80 years and 19% had ECOG PS 2 or 3 Francois et al. ASCO Abstract 3547

58 CASSIOPPE n=402 CCR Y ANCIANOS Median PFS, months 24-month PFS rate, % Median OS, months 24-month OS rate, % Efficacy population (n=358) Safety population (n=383) Patients aged <80 years Patients aged 85 years Patients >85 years Grade 3 AEs 40% Bevacizumabrelated grade 3 AEs 10% Francois et al. ASCO Abstract 3547

59 CONCLUSIONES Bevacizumab en CCRm ha demostrado eficacia con independencia de: 1. Línea de tratamiento (1L y 2L). 2. Progresión a bevacizumab en 1L. 3. Diferentes esquemas de quimioterapia. 4. Alteraciones moleculares: RAS, BRAF, MSI. 5. Localización del tumor primario. 6. Objetivo del tratamiento. 7. Factores dependientes del paciente (edad/ecog).

60 Jose Antonio 58 años Paciente Fit(PS1) Primario en sigma Debut: obstrucción intestinal + mtx hepáticas bilobares múltiples RAS WT mcrc Directivo en una empresa (importante mantener las relaciones sociales) Cuál sería su elección como tratamiento de 1ªL? 1. FOLFOX + bevacizumab 2. FOLFOX + anti-egfr 3. FOLFIRI + anti-egfr 4. FOLFIRI + bevacizumab 5. FOLFOXIRI + bevacizumab 6. Otro

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62 GRACIAS POR SU ATENCIÓN

63 Tiene en cuenta la lateralidad a la hora de tomar decisiones terapéuticas? 1. Si, siempre. 2. No, nunca. 3. Depende del objetivo del tratamiento. 4. No sabe.

64 Cuál es su tratamiento de elección de 1L en un paciente con un tumor en colon izquierdo RAS NATIVO? 1. Doblete + anti-egfr. 2. Doblete + bevacizumab. 3. Triplete + bevacizumab. 4. Depende del objetivo de tratamiento. 5. Depende de las preferencias del paciente.