Cáncer colorrectal metastásico. Jorge Aparicio Urtasun

Transcripción

1 Cáncer colorrectal metastásico Jorge Aparicio Urtasun

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3 Epidemiología CCR en España nuevos casos (15%) muertes (14%) Mortalidad = 52% (CFR) La mitad de ptes con CCR será M+ 25% estadio IV inicial 33% recaídas en estadios II y III Hígado como principal localización SV a 5 años = 13%

4 Aproximación inicial Confirmación histológica Sólo si presentación atípica Perfil molecular: RAS, BRAF e IMS Estadificación BQ, CEA, TAC Papel complementario de PET Tratamiento multidisciplinario (EMD) Curabilidad (metastatectomía)

5 CCRM: 25 años de progreso Enfermedad aguda (SV = 12 meses) 5-FU como único fármaco activo Dudosa utilidad del tto. sistémico Sin supervivientes a largo plazo Mitos terapéuticos 1990

6 CCRM: 25 años de progreso Enfermedad crónica (SV > 30 meses) 5 fármacos activos (bioquimioterapia) Utilidad del tto. sistémico (1ª - 3ª L) Curaciones definitivas (cirugía) Superación de mitos 2017

7 Cáncer colorrectal metastásico CIRUGIA - Tumor C-R primario - Metástasis hepáticas

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9 NCI s SEER (n=64,157)

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11 Mito #1 debe realizarse de entrada la cirugía del tumor primario

12 Mito #1 debe realizarse de entrada la cirugía del tumor primario

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14 Resecabilidad (EMD) Irresecable Enfermedad extrahepática no controlable Subóptima Factores pronóstico Imposibilidad de: QT > 4 lesiones - obtener márgenes pericir Tamaño > 5 cm quirúrgicos negativos I.L.E. < 1 año - conservar >30% de tejido hepático CEA > 200 ng/ml remanente sano Borderline Tumor primario N+ - mantener adecuado flujo vascular hepático

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16 Nordlinger B et al, Ann Oncol 2009

17 Información pronóstica Tratamiento perioperatorio Malo Bueno FOLFOX o Doblete + biológico neoadyuvante FOLFOX Perioperatorio Conversión con doblete (FOLFOX, FOLFIRI) o triplete (FOLFOXIRI) + agente biológico Excelente Nada o FOLFOX adyuvante Van Cutsem E. ESMO guidelines. Ann Oncol 2016 Fácil Difícil Criterios técnicos

18 35% 25%

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20 Van Cutsem E. ESMO guidelines. Ann Oncol 2016

21 Mito #2 el cáncer colorrectal metastásico es una enfermedad incurable

22 Mito #2 el cáncer colorrectal metastásico es una enfermedad incurable

23 Cáncer colorrectal metastásico TRATAMIENTO SISTEMICO (BQT) - Quimioterapia - Nuevas dianas

24 Fármacos disponibles Fluoropirimidinas Tox. G-I, sdr. mano-pie Irinotecán Oxaliplatino Antiangiogénicos Diarrea, alopecia, M.O. Neurotox, trombopenia HTA, trombosis arterial Inhibidores EGFR Piel, hipersensibilidad Coste económico

25 Evolution of medical treatment for mcrc KRAS mutation guides EGFR inhibitor use 11 NRAS mutation in 1% 7% CRC and extended KRAS mutations in 10% 11,12 BSC, best supportive care. 1. Cunningham 1998; 2. Van Cutsem 2004; 3. de Gramont 2000; 4. Hurwitz 2004; 5. Cunningham 2004; 6. Van Cutsem 2009; 7. Van Cutsem 2007; 8. Van Cutsem 2012; 9. Grothey 2012; 10. Tabernero 2015; 11. Vaughn 2011; 12. Douillard 2013; 13. Mayer 2015

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27 Principios de quimioterapia Superior al tratamiento de soporte Mejor tratamiento inmediato que diferido Fluoropirimidina: columna vertebral Doblete mejor que monoterapia Tto. secuencial como alternativa FOLFOX = XELOX = FOLFIRI Triplete superior a doblete Tras progresión a 1ª L, cruzamiento en 2ª Exposición más importante que secuencia

28 FOLFIRI vs FOLFOX Tournigand C J Clin Oncol 2004;22:229

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30 FOLFIRI FOLFOXIRI p RR (%) RO surg (%) PFS (m)

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32 Mito #3 el cáncer colorrectal es una enfermedad quimiorresistente

33 Mito #3 el cáncer colorrectal es una enfermedad quimiorresistente

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35 Bevacizumab + QT en 1ª línea Esquema Estudio n TR SLP SG IFL + Bev IFL FOLFOX / XELOX + Bev FOLFOX / XELOX 5-FU + Bev 5-FU Cape + Bev Cape AVF2107 (2004) NO16966 (2008) AVF2192 (2005) AVEX (2013) % 35% p= % 38% p=n.s. 26% 15% p= % 10% p= p< p= p= p< p< p= p= (p=0.18)

36 BRiTE ARIES BEAT BICC-C TREE-2 ARTIST CAIRO-2 PACCE HORIZON III 1ª línea con Bevacizumab % RR - PFS 9-12 m - OS m - Toxicidad reproducible

37 Anti-EGFR + QT en 1ª línea (pacientes con KRAS nativo) Esquema Estudio n TR SLP SG FOLFOX + Cet FOLFOX FOLFIRI + Cet FOLFIRI FOLFOX + Pan FOLFOX OPUS (2009) CRYSTAL (2009) PRIME (2010) % 37% p= % 43% p= % 48% p= p< p= p=0.02 N.R. N.R HR= p=0.072

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39 7% 8% 45% 40% Nativo K RAS mut N RAS mut BRAF mut

40 K- RAS vs RAS

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44 Mito #4 one size fits all (tratamiento igual para todos los pacientes)

45 Mito #4 one size fits all (tratamiento igual para todos los pacientes)

46 Cáncer colorrectal metastásico ESTRATEGIA TERAPEUTICA - Selección de 1ª línea - Trat. Individualizado

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48 Decisión del tratamiento de 1ª L en CCRM: por qué es importante? 100% 1ª línea 2ª línea La proporción de patientes que recibe QT disminuye en líneas sucesivas 50-70% 3ª línea 30-45% Cohorte USA (n=4877), JNCI 2014 Estudio FIRE 3 (n=592), JCO 2015

49 La eficacia depende de la línea de tratamiento Parámetro 1ª línea 2ª línea Líneas post. ORR, %* , , ,9 PFS, mediana en meses* , , ,9 * Intervalo de resultados para brazos con terapias dirigidas en los ensayos fase II y III clave (KRAS wt [exon 2] para estudios de inhibidores de EGFR 1. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26: ; 2. Maughan TS, et al. Lancet 2011;377: ; 3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22: ; 4. Hurwitz H, et al. New Engl J Med 2004;350: ; 5. Langer C, et al. ESMO 2008 (Abstract No. 385P); 6. Peeters M, et al. J Clin OncoI 2010;28: ; 7. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2007;25: ; 8. Grothey A, et al. Lancet 2013;38: ; 9. Karapetis CS, et al. N Engl J Med 2008;359:

50 2017: un caso típico de CCRM 3 meses Fase preterminal 3 meses Reexposición 5 meses Inducción, 1ª línea 3 meses 3ª línea Supervivencia 30 meses 6 meses Mantenimiento 3 meses Pausa 4 meses 2ª línea 3 meses Reintroducción (o tratamiento tras la progresión)

51 Resumen de las opciones terapéuticas en CCRM RAS WT RAS MT FIRST 1ª L LINE Cetuxi mab Panitumu mab Bevacizu mab Bevacizu mab 2ª L Cetuxi mab Afliber cept Panitumu mab Ramuciru mab Bevacizu mab Bevacizu mab Afliber cept Ramuciru mab 3ª L Cetuxima mab b Panitumu mab Regorafe nib Tas-102** Regorafe nib Tas-102*

52 PEAK FIRE-3 CALGB Sponsors/ Collaborators Amgen University of Munich Klinikum Grosshadern Merck CALGB NCI SWOG Trial design Publication Number of patients Phase II, randomized, open label J Clin Oncol 2014; 32: 2240 Phase III, randomized, open label Lancet Oncol 2014; 15: 1065 Phase III, randomized, double-blind Pending Patient population Untreated KRAS wild type mcrc patients Untreated KRAS wild type mcrc patients Untreated KRAS wild type mcrc patients Primary endpoint Progression free survival (PFS) Overall response rate (ORR) Overall survival (OS) Secondary endpoints OS, ORR, safety PFS, OS, resection rate, and safety PFS, ORR, resection rate, and safety Chemotherapy partner FOLFOX FOLFIRI FOLFOX or FOLFIRI

53 PEAK FIRE-3 CALGB WT K-RAS ORR (%) 57.8 vs (N.S.) 62.0 vs (N.S.) 66.0 vs (<0.05) PFS (months) 10.9 vs (N.S.) 10.0 vs (N.S.) 10.4 vs (N.S.) OS (months) 34.2 vs (0.009) 28.7 vs (0.017) 29.9 vs (N.S.) WT RAS ORR (%) 65.0 vs (N.S.) PFS (months) 13.0 vs. 9.5 (0.029) 10.4 vs (N.S.) 11.4 vs (N.S.) OS (months) 41.3 vs (N.S.) 33.1 vs (0.011) 32.0 vs (N.S.) ORR (%) rew 72.0 vs (0.003)

54 Overall Survival for Stage IV CRC from SEER <br />by Tumor Location, Diagnoses Presented By Deborah Schrag at 2016 ASCO Annual Meeting

55 Effect of Tumor Location on Outcome in Presented By Axel Grothey at 2016 ASCO Annual Meeting

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57 Drivers for decision making in mcrc Patient characteristics Molecular characteristics Comorbidities Age Prior adjuvant treatment Performance status 1L 2L RAS MSI-high BRAF HER2 Tumour burden Tumour characteristics Tumour location Resectability 3L 4L Quality of life Treatment characteristics Patient preference Toxicity profile Therapy tailored according to individual patient needs

58 2016 ESMO Consensus Guidelines for management of mcrc Clinical condition of the patient Fit Unfit (but may be suitable) Unfit Fluoropyrimidine ± bevacizumab Reduced dose doublet Anti-EGFR BSC Cure Cytoreduction** Disease control Surgery alone Surgery with perioperative/ postoperative CT RAS WT RAS MT BRAF MT RAS WT RAS MT BRAF MT CT Doublet + anti-egfr Combination CT + bevacizumab CT + bevacizumab CT doublet + biological agent Re-evaluation/assessment of response every 2 3 months* CT doublet + bevacizumab CT triplet + bevacizumab Cytoreduction** (shrinkage) Disease control Progressive disease Continue; maintenance, or pause Progressive disease Continue Continue; maintenance, or pause 2L 2L *After two re-evaluations, consider maintenance; **Includes 2 subgroups: (1) those for whom intensive treatment is appropriate with the goal of cytoreduction (tumour shrinkage) and conversion to resectable disease; (2) those who need an intensive treatment, although they will never make it to resection or local ablative techniques, since they need a rapid reduction of tumour burden because of impending clinical threat, impending organ dysfunction, severe symptoms. Van Cutsem E et al. Ann Oncol 2016

59 CCRM, fit y RAS wt Objetivo Poblaciones Tratamiento Evaluación y actitud Citorreducción (tumor shrinkage) - Conversión a resecabilidad - Carga tumoral elevada - Riesgo inminente de síntomas Doblete + + anti-egfr FOLFOX o FOLFIRI Reevaluación cada 2 meses: RECIST (ETS y DoR) Considerar CIR Control de la enfermedad (prevent progression) - Nunca resecable - Baja carga tumoral - Riesgo mínimo de síntomas Doblete + + anti-vegf XELOX, FOLFOX, FOLFIRI Reevaluación cada 3 meses: CC Morfológicos Considerar mantenimiento, desintensificación o pausa

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62 Definition of heterogeneity: clinical relevance Molecular characteristics RAS BRAF HER2 MSI status Gene expression Tumour characteristics 1. Neumann et al. Pathol Res Pract 2009; 2. Schirripa et al. Int J Cancer 2015; 3. Normanno et al. Ann Oncol 2015; 4. Koopman et al. Br J Cancer 2009; 5. De Roock et al. Lancet Oncol 2011; 6. Laurent-Puig et al. J Clin Oncol 2009; 7. Naccarati Mutagenesis 2012; 8. Seo et al. PLoS One 2014 Tumour location Predictive and prognostic value

63 Primary Tumor Location and Potential Treatments Presented By Axel Grothey at 2016 ASCO Annual Meeting

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65 Guinney, J. et al. Nat Med 2015; 21:

66 Slide 9 Presented By Heinz-Josef Lenz at 2017 ASCO Annual Meeting

67 Slide 18 Presented By Heinz-Josef Lenz at 2017 ASCO Annual Meeting

68 Conclusiones Enfermedad heterogénea Subtipos menos comunes Mejoría progresiva del pronóstico Dobletes + anti-vegf o anti-egfr Aproximación multidisciplinar Cirugía hepática Tratamiento individualizado Análisis genómico

69 Perspectivas Estudios de estrategia (secuencia) Grupos clínicos y moleculares Biomarcadores predictivos Heterogeneidad tumoral Biopsias repetidas / Biopsia líquida Nuevos ensayos clínicos Diseños enriquecidos Estudios «umbrella» y basket

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