SEGUNDAS LÍNEAS: RAMUCIRUMAB, UN ESTÁNDAR QUÉ PACIENTES PUEDEN BENEFICIARSE MÁS? Mayte Cano Osuna Hospital Universitario Reina Sofía-IMIBIC, Córdoba

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1 SEGUNDAS LÍNEAS: RAMUCIRUMAB, UN ESTÁNDAR QUÉ PACIENTES PUEDEN BENEFICIARSE MÁS? Mayte Cano Osuna Hospital Universitario Reina Sofía-IMIBIC, Córdoba

2 INCIDENCIA EN ESPAÑA 2015 INTRODUCCIÓN

3 INTRODUCCIÓN BSC (1) FAMTX (2) C+S1 (3) CF (4) IF (5) EOF (6) DCF (4) ECF (6) ECX (6) XP (7) EOX (6) Trastuzumab + X/FC (8) HER2 IHC 2+ / FISH+ and IHC 3+ Chemotherapy Median OS m Months 1 Murad et al 1993; 2 Vanhoefer et al 2000; 3 Ajani et al 2009; 4 Van Cutsem et al 2006; 5 Dank et al 2008; 6 Cunningham et al 2008; 7 Kang et al 2009; 8 Van Cutsem et al y OS 25%

4 ESMO GUIDELINES Gastric cancer treatment algorithm E. C. Smyth et al. Ann Oncol 2016;27:v38-v49

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6 Kim HS, et al. Ann Oncol 2013 Janovitz T, et al. Br J cancer 2016 QMT vs BSC IRINOTECAN vs BSC DOCETAXEL vs BSC

7 1424 pacientes ECOG 0-1: 95% experimental vs 83% control 908 pacientes tratados: 231 pts Quimioterapia 677 pts Terapias dirigidas.

8 RESULTADOS

9 CONCLUSIONES El beneficio de la QT es más evidente en pacientes asintomáticos y con ECOG 0 ( reducción riesgo muerte 43%) comparado con pacientes sintomáticos ( 21%). Este porcentaje se aumenta con el uso de Ramucirumab ( 32%). La comparación indirecta indicó que cualquier terapia es más eficaz que BSC en pacientes ECOG 1. Sugiere que los pacientes con enfermedad sintomática no deben ser excluidos de tratamiento.

10 2ª LÍNEA REFERENCIA BRAZOS N SVG (m) TOXICIDAD QoL Okines AF, et al. Oncology 2010 Thuss-Patience PC, et al. Eur J cancer 2011 Kang JH, et al J Clin Oncol 2012 Ford HER, et al. COUGAR-02 Lancet Oncol 2014 Hironaka S, et al J Clin Oncol 2013 RETRATAMIENTO QMT NO IRINOTECAN BSC DOCETAXEL IRINOTECAN BSC DOCETAXEL BSC PACLITAXEL IRINOTECAN 21 4* PS SVG 5 66 a 9 5.2* m * Toxicidad. 84 QoL * QMT QMT QM QMT QMT QMT NO NO SI NO

11 ANTIANGIOGÉNESIS

12 Survival rate (%) Tasa de supervivencia en el cáncer de estómago después de una resección potencialmente curativa (por la expresión tumoral del VEGF [inmunohistoquímica]) VEGF expression correlates with poor survival in: Colorectal cancer Gastric cancer Pancreatic cancer Breast cancer Prostate cancer Lung cancer Melanoma Hepatocellular carcinoma Ovarian cancer Months after surgery Takahashi et al. Clin Cancer Res 1996;2(10): Maeda et al. Cancer 1996;77(5): Clarke JM and Hurwitz HI. Expert Opin Biol Ther 2013;13:

13 Ac monoclonal humano IgG1 que se une de manera específica al receptor 2 del VEGF, bloqueando la unión del VEGF-A, el VEGF-C y el VEGF-D. RAMUCIRUMAB Ramucirumab ramu (prefijo) + cir (sistema circulatorio) + u (humano) + mab (monoclonal)

14 Estudio Población Diseño Obj 1º REGARD RAINBOW REVEL Gástrico m UGE ( 2ª L) Gástrico UGE (2ª L) CPNMM (2ª L) RAMUCIRUMAB Resultados (m) Valor p Rmb vs Pcb SG 5,2 vs 3,8 0,0473 Paclitx + Rmb vs Paclitx + Pcb Docetx+ Rmb vs Docetx + Pcb SG 9,6 vs 7,4 0,0169 SG 10,5 vs 9,1 0,02 ROSE RAISE CMM HER2- ( 1ª L) CCRM ( 2º L) Docetx+ Rmb vs Docetx + Pcb FOLFIRI+ Rmb vs FOLFIRI SLP 9,5 vs 8,2 0,077 SG 13,1 vs 11,7 0,0219 REACH CHC (2ª L) Rmb vs Pcb SG 9,2 vs 7,6 0,13

15 Lancet Oncol 2014

16 Lancet Oncol 2014

17 Characteristic REGARD Ramucirumab (N=238) Placebo (N=117) n % n % Age, median (range), years 60 (30-86) 60 (24-87) Gender, male ECOG performance status a Weight loss over prior 3 months 10% <10% Number of metastatic sites Peritoneal metastases Progression-free interval on prior therapy <6 months months

18 REGARD Fuchs CS, et al. Lancet 2014

19 REGARD RAMUCIRUMAB + BSC PLACEBO + BSC GRADO (%) CUALQUIERA G 3 CUALQUIERA G 3 ASTENIA DOLOR ABDOMINAL ANEMIA HTA SANGRADO-HEMORRAGIA TROMBOSIS ASTERIAL TROMBOSIS VENOSA PERFORACIÓN GI < 1 < 1 < 1 < 1 Fuchs CS, et al. Lancet 2014

20 REGARD Fuchs CS, et al. Lancet 2014

21 RAINBOW RAM+Pac (N=330) PBO+Pac (N=335) Region, n (%) Australia/Europe/Israel/United States 198 (60) 200 (60) South/Central America 23 (7) 21 (6) Asia 109 (33) 114 (34) Age, years Median (range) 61 (25-83) 61 (24-84) 65, n (%) 126 (38) 123 (37) Male, n (%) 229 (69) 243 (73) ECOG performance status score of 1, n (%) 213 (65) 191 (57) Weight loss, 10% over prior 3 months, n (%) 53 (16) 47 (14) Primary tumor location, n (%) Gastric 264 (80) 264 (79) Gastroesophageal junction 66 (20) 71 (21) Time to progressive disease on first-line therapy, n (%) <6 months 250 (76) 256 (76) During first-line therapy 227 (69) 217 (65) Metastases, n (%) 3 sites 121 (37) 103 (31) Peritoneal metastases 163 (49) 152 (45) Ascites 130 (39) 107 (32)

22 RAINBOW Wilke H, et al. Lancet Oncol 2014

23 % G1/ 2 RAINBOW RAMUCIRUMAB + PACLITAXEL G3 G4 G5 G1/ 2 PACLITAXEL + PLACEBO G3 G4 G5 ASTENIA NEUROPATÍA DOLOR ABDOMINAL <1 0 HTA NEUTROPENIA ANEMIA <1 0 HEMORRAGIA - SANGRADO 38 4 <1 < <1 <1 Wilke H, et al. Lancet Oncol 2014

24 Al-Batra S-E, et al. Ann Oncol 2016

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31 CONCLUSIONES Se observan beneficio con RAM tanto en SG como en SLP entre poblaciones jóvenes y ancianas en ambos estudios. Los perfiles de toxicidad fueron similares entre los grupos. La calidad de vida determinada por el estado de salud global fue satisfactoria en todos los grupos de edad. A pesar de algunas limitaciones con respecto al número de pacientes en algunos subgrupos de edad, este análisis exploratorio de subgrupos apoya el uso de RAM para el tratamiento del cáncer gástrico, independientemente de la edad.

32 HER 2 + Trastuzumab/QT o Ramucirumab/QT en 2 nd línea? No se ha publicado hasta ahora un E. Clínico directo. No hay datos en fase III que comparen estos enfoques en primera línea. Datos no concluyentes en los estudios de Ramucirumab sobre la población HER2+ ( análisis de subgrupos) Resultados de estudios Observacionales.

33 Fuchs et al IIT population Tissue TR Population Ramuc Plac Ram Plac n NO Prior Trastuzumab (%) 232 (97.5) 117 (100) 96 (96) 52 (100) N =147 IHC 3+ or FISH+: 21 (14%) HER 2

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35 Estudio Observacional n = 93. Población no seleccionada Características n (%) Género H/M 80/12 (86%/14%) ECOG 0 21 (22.6%) 1 69 (74.2%) 2 1 (1.1%) 3 1 (1.1%) Clasificación de Lauren Intestinal 65 (69.9%) Difuso 18 (18.9%) Mixto 5 (5.4%) No disponible 4 (4.3%) HER2 Positivo (3+) 64 (68.8%) Positivo (2+ y FISH+) 28 (30.1%) Localización de las metástasis Hígado 54 (58.1%) Pulmón 28 (30.1%) Hueso 15 (8.6%) Peritoneo 48 (33.3%) Otros 22 (16.1%) Fdez Garcia et al. SEOM 2016

36 No n, (%) Targeted agent Trastuzumab n, (%) Ramuciruma b n (%) N, (%) 42 (42.1) 33 (34.4) 18 (19.35) Capecitabine 2 (2.3) 1 (3) 0 Folfiri 3 (4.7) 3 (9.1) 0 Irinotecan 19 (44.2) 10 (30.3) 3 (16.7) Paclitaxel 18 (41.9) 15 (42.9) 11 (61.1) Ramucirumab 0 4 (12.1) 2 (11.1) Xelox (5.6 Docetaxel (5.6) Med OS months (CI95%) 15.8 ( ) 20.1 ( ) 14.8 ( ) 3ª linea (%) 27% 66% 41% Fdez Garcia et al. SEOM 2016

37 REFERENCIA BRAZOS N SVG (m) TOXICIDAD QoL Okines AF, et al. Oncology 2010 Thuss-Patience PC, et al. Eur J cancer 2011 RETRATAMIENTO QMT NO IRINOTECAN BSC * 2.4 QMT NO Kang JH, et al J Clin Oncol 2012 COUGAR Ford HER, et al. Lancet Oncol 2014 Hironaka S, et al J Clin Oncol 2013 DOCETAXEL IRINOTECAN BSC PACLITAXEL IRINOTECAN * 6.5* QMT QM DOCETAXEL RESUMEN * QMT BSC TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA QMT QMT NO SI NO Wilke H, et al Lancet Oncol 2014 RAINBOW PACLIT + RAMUC. PACLIT + PLACEBO * 7.4 QMT+ QMT SI Fuchs CS, et al. Lancet 2014 REGARD RAMUCIRUMAB BSC * 3.8 SI

38 REFERENCIA BRAZOS N SVG (m) TOXICIDAD QoL Okines AF, et al. Oncology 2010 Thuss-Patience PC, et al. Eur J cancer 2011 Kang JH, et al J Clin Oncol 2012 COUGAR Ford HER, et al. Lancet Oncol 2014 Hironaka S, et al J Clin Oncol 2013 Wilke H, et al Lancet Oncol 2014 RAINBOW Fuchs CS, et al. Lancet 2014 REGARD RETRATAMIENTO QMT NO IRINOTECAN BSC DOCETAXEL IRINOTECAN BSC DOCETAXEL BSC PACLITAXEL IRINOTECAN PACLIT + RAMUC. PACLIT + PLACEBO RAMUCIRUMAB BSC * * 6.5* * * * 3.8 QMT QMT QM QMT QMT QMT QMT+ QMT NO NO SI NO SI SI

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