Cambio de paradigma en cáncer de mama ER+ HER2-: Inhibidores de CDK4/6. Ana Lluch Hospital Clínico Universitario de Valencia

Transcripción

1 Cambio de paradigma en cáncer de mama ER+ HER2-: Inhibidores de CDK4/6 Ana Lluch Hospital Clínico Universitario de Valencia

2 Enfermedad Luminal 2018 cambio de standard en el tratamiento sistémico de la enfermedad luminal Nuevas terapias sistémicas Fulvestrant superior a IA en pacientes de Novo Combinación con Inhibidores de ciclinas como nuevo standard en primera segunda líneas Nuevos Inhibidores de PI3K Mecanismos de resistencia trazables y accionables Mutaciones de PI3K Mutaciones de ESR1

3 Introducción Cáncer de Mama Metastásico Más de 2/3 de los cánceres de mama son receptor hormonal positivo El tratamiento de elección para estas pacientes, es el tratamiento endocrino Con el tiempo, los tumores se convierten en endocrino-resistentes Se precisan nuevos tratamientos efectivos en tumores endocrinoresitentes

4 Las Guías Internacionales de Tratamiento Terapia Endocrina para CMM RH+/HER2 Recomendaciones de ASCO 1 La terapia endocrina, más que la quimioterapia, se debe ofrecer como la primera línea de tratamiento estándar para pacientes con cáncer de mama avanzado/metastático con receptores hormonales positivos, excepto para la enfermedad que ponga en riesgo inmediato la vida o si existe preocupación con respecto a resistencia endocrina. El mayor beneficio es menor toxicidad y mejor calidad de vida para las pacientes asociado a terapia endocrina comparada con quimioterapia (beneficio potencial: alto). El riesgo es que la enfermedad metastática progrese rápidamente y pueda ser fatal de no presentar respuesta, aunque el riesgo es bajo (potencial de riesgo: bajo). Recomendaciones ESMO/ABC2 2 Las Guías ESMO refuerzan la preferencia del uso de terapia endorcina, incluso en presencia de metástasis viscerales, para pacientes con cáncer de mama avanzado, ER positivo, HER-2 negativo. La quimioterapia se reserva para casos de enfermedad rápidamente progresiva o resistencia endocrina probada. Recomendaciones NCCN 3 Las pacientes con enfermedad recurrente o metastática caracterizada por tumores ER+ y/o PR positivos son candidatas apropiadas para terapia endocrina inicial. Menos tóxico Mejor QoL 1. Partridge AH, et al. J Clin Oncol 2014;32: ; 2. Cardoso F, et al. The Breast 2014;23: ; 3. NCCN Guidelines: Breast Cancer. Version

5 Terapia Endocrina para Cáncer de Mama RH+

6 Proporción sin progresión Mejor terapia hormonal IAs superiores a TAM 1.0 TAM IA TTP (meses) p 0.8 Letrozol Tamoxifeno < Anastrozol Tamoxifeno Exemestan o Tamoxifeno Tiempo (meses) IA, inhibidor de aromatasa; TAM, tamoxifeno. Mouridsen, et al. Oncologist 2004;4: ; Bonneterre, et al. Cancer 2001;92: ; Paridaens, et al. J Clin Oncol 2008;26:4883.

7 El Problema de los Tumores RE+ es la Resistencia a la Terapia Endocrina Con la terapia hormonal inicial del cáncer de mama avanzado: Alrededor del 30% tendrán respuesta clínica (PR, CR) Alrededor del 50% tendrá un beneficio clínico (sin progresión durante 24 semanas) Sin embargo, casi todos desarrollan resistencia y, finalmente, tendrán progresión de la enfermedad

8 Mecanismos de Resistencia Hormonal Pérdida de expresión de ER ER-ɑ truncado, Mutación RE SR1 Señalización alternativa (receptor TK): Activación de mtor Activación Post-transcripcional: Mutaciones MYC Sobreexpresión de ciclinas

9 Mecanismos de Resistencia Hormonal

10 Mecanismos de Resistencia Hormonal

11 Mecanismos de Resistencia Hormonal

12 Inhibidores de Ciclinas Son potentes inhibidores selectivos de la actividad kinasa CDK 4/6, que inhiben la proliferación celular por bloquear la progresión del ciclo celular desde la fase G1 a S.

13 MONARCH-3 PALOMA-2 MONALEESA-2 CDK4/6 en Primera línea RH+ HER2- Estudios Fase III de Registro Nuevas Combinaciones con Inhibidores del ciclo celular Mujeres Postmenopáusicas con CMA, HR+, HER2 (N= 668) Sin tratamiento previo para enfermedad avanzada Aleatorización (1:1) Ribociclib + Letrozol n = 334 Placebo + Letrozol n = 334 Objetivo Primario PFS Objetivos Secundarios OS (key), ORR, CBR, Seguridad, PRO, TTD for ECOG PS Mujeres Postmenopáusicas con CMA, HR+, HER2 (N= 666) Sin tratamiento previo para enfermedad avanzada Aleatorización (2:1) Palbociclib + Letrozol n = 444 Placebo + Letrozol Objetivo Primario PFS Objetivos Secundarios OS, ORR, seguridad, PRO n = 222 Mujeres Postmenopáusicas con CMA, HR+, HER2 (N = 450) Sin tratamiento previo para enfermedad avanzada Aleatorización (2:1) Abemaciclib + NSAI Placebo + NSAI Objetivo Primario PFS Objetivos Secundarios OS, DoR, DCR, CBR, ORR, PRO, seguridad, tolerabilidad

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19 Probabilidad de SLP (%) En un análisis posterior con 11 meses adicionales de seguimiento, la mediana de la SLP fue de 25,3 meses con KISQALI + letrozol frente a 16,0 meses con placebo + letrozol (HR=0,568 [IC del 95%: 0,457-0,704], P <0,0001) Evidencia clínica en combinación: 80 Fase III ASCO Número de eventos, n (%) Mediana SLP, meses (95% CI) Hazard ratio (95% CI) Valor de p Ribociclib Placebo + Letrozole n=334+ Letrozole n= (41.9) 205 (61.4) ( ) 25.3 ( ) ( ) 9.63 x 10-8 No. En Riesgo Ribociclib + Letrozol Placebo + Letrozol Tiempo (Meses) Hortobagyi GN et al. American Society de Clinical Oncology Annual Meeting; 2017; Poster 1038.

20 Análisis por subgrupos: Combinación efectiva en todos los subgrupos

21 MONALEESA-2: Eficacia1,2 Ribociclib consigue mayor TRG y TBC en pacientes con enfermedad medible TBC en pacientes con enfermedad medible: 80% brazo ribociclib vs. 72% brazo placebo (p=0,02) 1. Hortobagyi GN et al. N Engl J Med 2016;375: Hortobagyi GN et al. Ann Oncol 2016;27(Suppl 6): abstr LBA 3552 (oral). 3. André F et al. EORTC-NCI-AACR 2016; abstr LBA 3552 (poster).

22 PROBABILIDAD DE SLP, % MONALEESA-2: Análisis de pacientes con CMA de novo CMA de novo (n=227) 80 Nº en riesgo Sucesos (%) Hazard ratio (IC 95%) Ribociclib + letrozol n= % Tasa de supervivencia libre de progresión, 95% IC) 6 meses 89(81-94) 83(74-89) 12 meses 82(73-88) 66(55-74) Placebo + letrozol n= (19) 42 (37) Tiempo, meses Ribociclib + letrozol Placebo + letrozol O'Shaughnessy J et al. Breast Cancer Res Treat Nov 21.

23 MONALEESA-2: Análisis de pacientes con metástasis viscerales Metástasis viscerales (n=393) 100 SABCS Ribociclib + Letrozol n=197 Placebo + Letrozol n=196 Eventos, n (%) 58 (29.4) 97 (49.5) NR (19.3 NR) 13.0 ( ) SLP mediana, meses (IC95%) Hazard ratio (IC95%) ( ) Burris HA et al. SABCS 2016; Abstract P

24 MONALEESA-2: Análisis de pacientes con alta carga tumoral 1 En pacientes con alta carga tumoral, RIBO + LET prolongó significativamente la SLP vs. PBO + LET, con un HR de 0,456 IMPAKT 2017 La SLP mediana fue 19,3 meses (IC95%: 17,1 NR) vs. 12,8 meses (IC95%: 9,8 16,5) 1. Verma S et al. IMPAKT 2017.

25 MONALEESA 2: Tiempo a la Respuesta para las pacientes que recibieron Ribociclib+Letrozol Janni W. Annals of Oncology (2017. ESMO 2017 Congress)

26 Las pacientes en el brazo de RIB + LET experimentaron una reducción más rápida y mantenida en el tamaño tumoral en comparación con las del brazo de PBO + LET

27 Probabilidad Libre de Evento (%) Tiempo a la Quimioterapia como Primer Tratamiento Subsecuente* 100 SABCS No. Pacientes en Riesgo Ribociclib + Letrozol Placebo + Letrozol Ribociclib + Letrozol n=334 Placebo + Letrozol n=330 Número de eventos, n Mediana de tiempo a QT NR 32.9 Hazard ratio (95% CI) ( ) Tiempo (meses)

28 Quimioterap ia sola Hormonoterapia blanco/otra* Hormonoterapi a sola Sitios más frecuentes de Progresión en 15% de Pacientes en cualquier brazo + terapia Ósea Pulmonar Ganglionar Hepática Ósea Pulmonar Ganglionar Hepática Ósea Pulmonar Ganglionar Hepática 17,8 19,5 21,6 24,1 21,9 28,7 32,4 37,8 37,8 46,7 44,8 46,6 50,0 50,0 49,1 46,9 41,8 40,0 68,9 83,9 89,2 75,9 75,0 67,3 Ribociclib + Letrozol Placebo + Letrozol SABCS 17 *Se incluyen pacientes que recibieron hormonoterapia + terapia blanco + otra Porcentaje basado en número de pacientes en cada primer tratamiento subsecuente. Fecha de corte: Enero 2, Porcentaje de Pacientes Blackwell KL, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium, December , San Antonio, TX, USA. P

29 ML-2: AE in 15% of Patients in Ribociclib + Letrozole Arm Regardless of Relationship to Study Drug 29 Datacutoff: Jan Janni W et al. ASCO 2017; abstr P1047 (poster).

30 Eventos Adversos Hematológicos Evento Adverso 5% en cualquier brazo, % Ribociclib + Letrozol n=334 Placebo + Letrozol n=330 Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4 Neutropenia Leucopenia Anemia Linfopenia Trombocitopenia Se presentó neutropenia febril en 5 (1.5%)* pacientes en el brazo de ribociclib vs. ninguno en el brazo placebo *5 casos, incluyendo 1 caso de neutropenia febril registrado de forma incorrecta

31 672 Pts

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42 mtor Inhibitor Everolimus CDK 4/6 Inhibitors

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46 1ª Línea Monodroga Terapia combinada IA No-Esteroideos Fulvestrant Letrozol + Palbociclib Letrozol + Ribociclib Letrozol+Abemacicli b 2ª Línea Monodroga Terapia combinada Fulvestrant Exemestane + Everolimus Fulvestrant + Palbociclib

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49 Terapia Endocrina en 2018: Conclusiones Los inhibidores de CDK4/6 introducen un cambio revolucionario en el manejo clínico de las pacientes con enfermedad luminal avanzada.

50 Terapia Terapia Endocrina Endocrina en en 2018: 2018: Conclusiones Conclusiones Los inhibidores CDK4/6 introducen un cambio revolucionario en el manejo clínico de las pacientes con enfermedad luminal avanzada. El elevado beneficio clínico frente a la terapia endocrina clásica (HR PFS 0,56) no viene condicionado por un perfil de toxicidad diferente o un compromiso en la calidad de vida

51 Terapia Terapia Endocrina Endocrina en en 2018: 2018: Conclusiones Conclusiones Los inhibidores CDK4/6, introducen un cambio revolucionario en el manejo clínico de las pacientes con enfermedad luminal avanzada. El elevado beneficio clínico frente a la terapia endocrina clásica (HR PFS 0,56) no viene condicionado por un perfil de toxicidad diferente o un compromiso en la calidad de vida En pacientes con perfil de alta sensibilidad hormonal la combinación de letrozol con Inhibidores de Ciclina en primera línea, ofrece un control de enfermedad superior a cualquier otra opción hormonal y un mejor control global de la enfermedad frente a retrasar la introducción de inhibidores de ciclina a la segunda línea

52 Terapia Terapia Endocrina Endocrina en en 2018: 2018: Conclusiones Conclusiones Los inhibidores CDK4/6 introducen un cambio revolucionario en el manejo clínico de las pacientes con enfermedad luminal avanzada. El elevado beneficio clínico frente a la terapia endocrina clásica (HR PFS 0,56) no viene condicionado por un perfil de toxicidad diferente o un compromiso en la calidad de vida En pacientes con perfil de alta sensibilidad hormonal la combinación de letrozol con Inhibidores de Ciclina en primera línea ofrece un control de enfermedad superior a cualquier otra opción hormonal y un mejor control global de la enfermedad frente a retrasar la introducción de inhibidores de ciclina a la segunda línea En pacientes con perfil agresivo (enfermedad visceral, sintomática) y sin criterios de crisis visceral la opción de Inhibidores de Ciclinas ofrece tasas de respuesta en línea con la mejor opción de quimioterapia con un control más prolongado de la enfermedad.

53 Terapia Terapia Endocrina Endocrina en en 2018: 2018: Conclusiones Conclusiones Los inhibidores CDK4/6 introducen un cambio revolucionario en el manejo clínico de las pacientes con enfermedad luminal avanzada. El elevado beneficio clínico frente a la terapia endocrina clásica (HR PFS 0,56) no viene condicionado por un perfil de toxicidad diferente o un compromiso en la calidad de vida En pacientes con perfil de alta sensibilidad hormonal la combinación de letrozol con Inhibidores de Ciclinas en primera línea ofrece un control de enfermedad superior a cualquier otra opción hormonal y un mejor control global de la enfermedad frente a retrasar la introducción de inhibidores de ciclina a la segunda línea En pacientes con perfil agresivo (enfermedad visceral, sintomática) y sin criterios de crisis visceral la opción de Inhibidores de Ciclinas ofrecen tasas de respuesta en línea con la mejor opción de quimioterapia con un control más prolongado de la enfermedad. En ausencia de datos maduros de supervivencia global que permitan establecer los Inhibidores de ciclina como terapia estándar en primera línea, la pregunta relevante en la practica clínica es qué paciente con enfermedad luminal avanzada no precisan de terapia con Inhibidores de Ciclina de inicio.