Inhibidores de ciclinas en el tratamiento del cáncer de mama metastásico Jose Manuel Aramendía Clínica Universidad de Navarra

Transcripción

1 Inhibidores de ciclinas en el tratamiento del cáncer de mama metastásico Jose Manuel Aramendía Clínica Universidad de Navarra Coordinador Científico: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander Organizado por: Fundación para el progreso de la oncología en Cantabria, FUPOCAN

2 Volumen de pacientes con cáncer de mama metastásico - España ~ casos/año - Al diagnóstico 5% metastásicas - ~ Localizadas: 15-20% recidivan - ~ Prevalencia a 5 años: - ~ ~ Metastásicas - 2 primeros años > mujeres reciben CDK4/6i + IA en USA. SEOM 2017

3 Tratamiento cáncer de mama metastásico - Depende : - Subtipo intrínseco - Tratamientos previos y TaP - Volumen y localización de la enfermedad - ECOG y comorbilidades - Subtipos intrínsecos - Luminales: líneas Hormonoterapia líneas Quimioterapia - Her2 puro líneas Tratamiento - Triple negativas líneas tratamiento

4 Cáncer de mama: ~2/3 RE+ Mecanismo de acción de estrógenos

5 Mecanismos de resistencia a Inhibidores Aromatasa

6 Regulación Ciclo Celular NATURE REVIEWS CANCER 2015

7 Regulación transición G0/1 a S NATURE REVIEWS CANCER 2015

8 Cáncer y alteración proteínas ciclo celular G0-1/S

9 Mecanismo de acción de antiestrógenos NATURE REVIEWS CANCER

10 Fármacos para revertir resistencia a IA NATURE REVIEWS CANCER 2015

11 Inhibidores pan-cdk Poca eficacia, mucha toxicidad B. O Leary, Nat Rev Clin Oncol T. Otto, Nat Rev Cancer

12 Inhibidores selectivos de CDK4/6 Estudios preclínicos líneas celulares y xenografs: - Luminales RE+ y en Her2+ frecuente la amplificación de Ciclina D1 y CDK4. - Triple negativos frecuente pérdida de Rb y mutación/amplificación de Ciclina E1. - Sinergia de inhibidores CDK4/6 y terapia antiestrógénica - Sinergia de inhibidores CDK4/6 y terapia antiher2 en RE+/Her2+ LM Gelbert LM, Invest New Drugs DW Fry DW, Mol Cancer Ther S Kim, AACR-NCI-EORTC 2013.

13 Comparación características inhibidores CDK4/6 A DeMichele, Clin Cancer Res E Hamilton E, Cancer Treatment Rev JR Infante, Clin Cancer Res MN Dickler, ASCO R Barroso-Sousa, Breast Care

14 Comparación características inhibidores CDK4/6 HJ Burstein, JCO 2017

15 Ensayos aleatorizados Inhibidores CDK4/6 y Antiestrógenos en Mama Re+/Her2- H.J. Burstein, JCO 2017

16 Mecanismos de resistencia a inhibidores de CDK4/6 - Resistencia primaria: - Pérdida de Rb - Expresión de BRK (fosforila p27, activa CDK4) - Resistencia adquirida: - Pérdida Rb - Aumento actividad CDK2 - Amplificación de CDK6 - Amplificación ciclina E1 - Activación PDK1 - Activación vía PI3K/AKT/mTOR Necesarios biomarcadores de respuesta/resistencia en pacientes

17 Racional terapia combinación con inhibidores CDK4/ =>3 Alpelisib Buparlisib Everolimus AI Fulvestrant Tamoxifen Growth factor PI3K mtor ER RTK (eg, EGFR, HER2) RAS RAF MEK Cyclin D Dabrafenib Vemurafenib Cobimetinib Trametinib D Palbociclib Ribociclib Abemaciclib CDK4/ CDK6 X Rb E2F E2F Rb Cell membrane P P Nucleus G1-S transition gene expression

18 Inhibidores de CDK4/6 y PI3K.

19 Inhibidores de CDK4/6 y terapia antiher2 en RE+/Her2+ Sinergia en líneas celulares de inhibidores CDK4/6 y terapia antiher2 RS Finn RS, Breast Cancer Res B O Leary, Nat Rev Clin Oncol

20 Inhibidores de CDK4/6 y terapia antiher2 en RE+/Her2+ Goel et al., 2016, Cancer Cell 29,

21 Inhibidores de CDK4/6 y terapia antiher2 en RE+/Her2+

22 Cuestiones importantes por resolver - Biomarcadores de eficacia/resistencia. - Secuencia de la hormonoterapia. Ausencia de datos de supervivencia global. - Tratamiento a la progresión con CDK4/6i (mantenerlo (PACE), combinaciones). - Comparación frente a quimioterapia (PEARL). - Combinaciones con otros fármacos antidianas. - Papel en Her2+. - Papel en neoadyuvancia/adyuvancia (PENELOPE-B, PALLAS, EarLEE-1). - Adherencia al tratamiento y coste.

23 Conclusiones - La maquinaria del ciclo celular es fundamental en cáncer - Los inhibidores selectivos de CDK4/6 avance disruptivo en cáncer de mama RE+Her2- - CDK4/6i eficacia parecida y distinto perfil de toxicidad - La clave del éxito será identificar combinaciones racionales y las pacientes que se beneficiarán de ellas.