PALOMA-3: Palbociclib + fulvestrant en el cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos, HER2-

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1 PALOMA-3: Palbociclib + fulvestrant en el cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos, HER2- Turner NC, Ro J, André F, et al. Palbociclib in hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 215;373(3): Objetivo: Evaluar la eficacia de palbociclib y fulvestrant en pacientes con cáncer de mama avanzado. Métodos: El estudio PALOMA-3 fue un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego, fase lll, que incluyó mujeres de cualquier edad con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos, HER2 negativo (HER2-) cuyo cáncer había recaído o progresado durante la terapia endocrina previa. Las pacientes fueron aleatorizadas 2:1 para recibir palbociclib (125 mg vía oral al día por 3 semanas, seguido de 1 semana de descanso) y fulvestrant (5 mg intramuscular cada 14 días por las primeras tres inyecciones y posteriormente cada 28 días) o un placebo equivalente y fulvestrant. El tratamiento continuó hasta que se presentara progresión de la enfermedad demostrada objetivamente, efectos tóxicos inaceptables, o se retirara el consentimiento informado. El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por el investigador. Resultados: Entre octubre 7 de 213 y agosto 26 de 214 un total de 521 pacientes de 144 centros en 17 países fueron aleatorizadas para recibir palbociclib y fulvestrant (347 pacientes) o placebo y fulvestrant (174 pacientes), La mediana de edad fue 57 años, 59.7% de las pacientes tenían enfermedad visceral, 79.3% eran posmenopáusicas, y 78.7% tenían cánceres que eran sensibles a la terapia endocrina previa. Todas las pacientes tenían enfermedad con HER2-, 67.% tenían receptor de estrógenos y progesterona positivos, y 26.7% tenían enfermedad con receptores de estrógenos positivos pero receptores de progesterona negativos. Para la fecha de corte para el análisis interino (diciembre 5 de 214), habían ocurrido 195 eventos de progresión de la enfermedad o muerte (12 eventos en el grupo palbociclib + fulvestrant y 93 en el grupo placebo + fulvestrant). El estudio alcanzó su objetivo primario en el análisis interino. La mediana de PFS fue 9.2 meses (IC 95%, 7.5-inestimable) con palbociclib + fulvestrant y 3.8 meses (IC 95%, ) con placebo + fulvestrant (HR para la progresión de enfermedad o muerte:.42; IC 95%, ; p<.1). (Figura 1) Figura 1. Progresión libre de enfermedad Probabilidad de supervivencia libre de progresión (%) Número en riesgo Palbociclib + fulvestrant HR:.42 (IC 95%, ) p<.1 Palbociclib + fulvestrant Meses Placebo + fulvestrant Placebo + fulvestrant Adaptado de Turner NC, Ro J, André F, et al. Palbociclib in hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 215;373(3):

2 La tasa de beneficio clínico (respuesta o enfermedad estable prolongada) en el análisis interino fue de 34.% (IC 95%, ) con palbociclib + fulvestrant y de 19.% (IC 95%, ) con placebo + fulvestrant (p<.1). Los eventos adversos grado 3 ó 4 más comunes fueron neutropenia (62.% en el grupo palbociclib + fulvestrant versus.6% en el grupo placebo + fulvestrant), leucopenia (25.2% versus.6%), anemia (2.6% versus 1.7%) y trombocitopenia (2.3% versus %). Las tasas de neutropenia febril fueron bajas, ocurriendo en dos pacientes (.6%) en el grupo palbociclib + fulvestrant y un paciente (.6%) en el grupo placebo + fulvestrant. Los eventos adversos graves (de cualquier causa) ocurrieron en 9.6% de los pacientes en el grupo palbociclib + fulvestrant y en 14.% de los pacientes en el grupo placebo + fulvestrant. La principal causa para la suspensión del tratamiento fue progresión de la enfermedad, ocurriendo en 85 pacientes (24.5%) en el grupo palbociclib + fulvestrant y 87 pacientes (5.%) en el grupo placebo + fulvestrant. La suspensión de palbociclib o el placebo equivalente debido a eventos adversos ocurrió en 9 pacientes (2.6%) que recibieron palbociclib y en 3 pacientes (1.7%) que recibieron placebo. Conclusiones: El estudio PALOMA-3 mostró que palbociclib con fulvestrant resultó en una PFS más larga y una calidad de vida relativamente mayor que fulvestrant solo en pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos que habían progresado durante la terapia endocrina previa, sin importar el estatus menopáusico de las pacientes. El evento adverso más común en las pacientes que recibieron palbociclib fue neutropenia, sin embargo se observó una incidencia muy baja de neutropenia febril en ambos grupos de tratamiento. 19

3 PALOMA-3: Calidad de vida con palbociclib + fulvestrant en pacientes con cáncer de mama metastásico HR+, HER2- previamente tratadas Harbeck N, Iyer S, Turner N, Cristofanilli M, et al. Quality of life with palbociclib plus fulvestrant in previously treated hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer: patient-reported outcomes from the PALOMA-3 trial. Ann Oncol. 216 Jun;27(6): Objetivo: Un agente novedoso que potencie la actividad de la terapia endocrina y mantenga una calidad de vida (QoL) adecuada es clínicamente deseable. Cuando se evalúan nuevos tratamientos, es importante evaluar la QoL del tiempo ganado por el retraso en la progresión de la enfermedad. Este estudio tiene por objetivo reportar los resultados informados por las pacientes (PROs) del estudio PALOMA-3. Métodos: PALOMA-3 fue un estudio fase lll, de grupos paralelos, internacional, multicéntrico y doble ciego, en el cual las pacientes se asignaron al azar 2:1 para recibir palbociclib + fulvestrant o placebo + fulvestrant, respectivamente. Los PROs fueron valorados utilizando un cuestionario para evaluar la calidad de vida (EORTC QLQ-C3 v3.) y su sección de cáncer de mama (EORTC QLQ-BR23). Las pacientes completaron estos instrumentos el día 1 de los ciclos 1-4, después en el día 1 de cada ciclo subsecuente iniciando desde el ciclo 6 (por ejemplo, ciclos 6, 8, 1, etc.) y al final del tratamiento. Las pacientes debían completar estos instrumentos en la clínica antes de cualquier prueba y/o discusión de su progreso con el personal de salud. El cuestionario EORTC QLQ-C3 está compuesto de 3 ítems que comprenden 5 subescalas globales (función física, emocional, cognitiva, social y en las actividades cotidianas), 3 escalas de síntomas (fatiga, náusea/vómito y dolor), y 5 escalas de síntomas individuales que evalúan otros síntomas relacionados con el cáncer (disnea, alteración del sueño, pérdida del apetito, estreñimiento y diarrea). El EORTC QLQ-BR23 específico para el cáncer de mama está compuesto de 23 ítems de la EORTC QLQ-C3 y consta de 4 escalas funcionales (imagen corporal, sexual, funcionamiento, disfrute sexual, perspectiva futura) y 4 escalas de síntomas (eventos secundarios sistémicos, síntomas relacionados con la mama, síntomas en los brazos, molestias por la pérdida de cabello). Las respuestas a todos los elementos se convirtieron a una escala de a 1. Para las escalas funcional y global las puntuaciones más altas representan un mejor nivel de funcionamiento; para las escalas orientadas a los síntomas, las puntuaciones más altas representan mayor gravedad de los síntomas. Resultados: De 521 pacientes, 347 fueron asignadas al azar a palbociclib más fulvestrant y 174 al grupo placebo más fulvestrant. Las características basales estaban bien equilibradas entre los grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 57 años. La mayoría de las pacientes tenían metástasis viscerales (palbociclib más fulvestrant: 59.4%; placebo más fulvestrant: 6.3%). En el contexto metastásico, la mayoría de las pacientes tenían 2 líneas de tratamiento y más de un tercio tenían 3 sitios involucrados. Un tercio de las pacientes recibieron quimioterapia en el estadio avanzado (3.8% vs. 36.2%). El promedio de las puntuaciones basales (IC 95%) para la QoL global fueron similares para los 2 grupos (palbociclib más fulvestrant: 65.9 [ ] vs. placebo más fulvestrant: 65.3 [ ]). Se observó un retraso significativamente mayor en el deterioro de la calidad de vida con palbociclib más fulvestrant vs. control (mediana no alcanzada, HR:.641, IC 95%: , p=.65). (Figura 1A) Las puntuaciones basales para las 5 escalas funcionales QLQ-C3 fueron similares entre los grupos con altos niveles de funcionamiento en ambos. Los cambios estimados desde el valor basal fueron significativos para el funcionamiento emocional (2.7 [IC 95%: 1.1, 4.3] vs [IC 95%: -4.2,.5], p=.16) y favorecieron al grupo de palbociclib más fulvestrant. Se observó una disminución significativa del dolor, desde 24

4 el valor basal, con palbociclib más fulvestrant en comparación con placebo más fulvestrant (-3.3 [IC 95%: -5.1, -1.5] vs. 2. [IC 95%: -.6, 4.6]; p=.11) y un deterioro significativamente menor con respecto a la náusea y vómito (1.7 [IC 95%:.4-3.] vs. 4.2 [IC 95%: ]; p=.369). El tiempo hasta el deterioro (TTD) en el dolor fue de 8 meses (IC 95%: 5.6-no estimable) en el grupo de palbociclib más fulvestrant en comparación con 2.8 meses (IC 95%: ) en el grupo placebo más fulvestrant. Lo anterior demostró que el tratamiento con palbociclib más fulvestrant retrasó significativamente el TTD en los síntomas del dolor vs. placebo más fulvestrant (HR:.642 [IC 95%: ], p<.1). (Figura 1B) No se observó una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en el cambio global de las puntuaciones de las escalas funcionales del QLQ-BR23. Con base en la interpretación de los IC 95% del cambio global en cada grupo de tratamiento, se observó una mejora significativa en la imagen corporal y perspectiva futura en el grupo palbociclib. Figura 1. Tiempo de deterioro en la calidad de vida global (A) y el dolor (B) A. Calidad de vida global Pacientes con un evento, n (%) Mediana (IC 95%) del tiempo hasta el deterioro (meses) HR (IC 95%) PAL + FUL 8 (23.9) NE.641 (.45-91) p=.7 PCB + FUL 52 (31.3) NE (5.7-NE) Supervivencia PAL + FUL PCB + FUL B. Dolor Tiempo hasta el deterioro (meses) Pacientes con un evento, n (%) Mediana (IC 95%) del tiempo hasta el deterioro (meses) HR (IC 95%) PAL + FUL 131 (39.1) 8. (5.6, NE) PCB + FUL 83 (5.) 2.8 (2.3, 5.4).642 ( ) p<.1 Supervivencia PAL + FUL PCB + FUL Tiempo hasta el deterioro (meses) NE: no estimable Adaptado de Harbeck N, Iyer S, Turner N, Cristofanilli M, et al. Quality of life with palbociclib plus fulvestrant in previously treated hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer: patient-reported outcomes from the PALOMA-3 trial. Ann Oncol. 216 Jun;27(6):

5 En un subanálisis para los pacientes con metástasis visceral también se mostró una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento favoreciendo a palbociclib más fulvestrant en la QoL global, funcionamiento emocional, náusea/vómito y dolor (QLQ-BR23). Además, se observó una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento para el funcionamiento de las actividades cotidianas favoreciendo a palbociclib más fulvestrant. Conclusiones: Los PROs observados apoyan el concepto de que la mayor eficacia y el favorable perfil de seguridad de palbociclib más fulvestrant se traducen en relativamente mejor QoL en comparación con placebo más fulvestrant. Esto se demuestra por un retraso significativo en el deterioro de la calidad de vida global, los síntomas del dolor, funcionamiento emocional y dolor, y sin aumento significativo en los eventos secundarios de la terapia sistémica. Cuando se añadió palbociclib a un agente endocrino que ya ha demostrado ser bien tolerado (fulvestrant), la combinación permitió a los pacientes mantener una buena calidad de vida y una progresión sustancialmente retardada de la enfermedad mientras recibían un ajuste para su resistencia endocrina. 26

6 PALOMA-3: Tratamiento post-progresión en mujeres con cáncer de mama avanzado HR+, HER2- con resistencia endocrina que recibieron palbociclib + fulvestrant Turner N, André F, Cristofanilli M, et al. Treatment Postprogression in Women With Endocrine-Resistant HR+ HER2 Advanced Breast Cancer Who Received Palbociclib Plus Fulvestrant in PALOMA-3. P Poster presented at the 39th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 6 1, 216; San Antonio, TX, USA Objetivo: En el estudio PALOMA-3, palbociclib combinado con fulvestrant demostró una mejoría significativa en la supervivencia libre de progresión (PFS) versus placebo + fulvestrant en mujeres con cáncer de mama avanzado HR+, HER2- cuya enfermedad había progresado con la terapia endocrina previa. El estudio se detuvo de forma temprana en un análisis intermedio (5 de diciembre de 214) porque había cumplido con los límites de eficacia previamente especificados. En este estudio se evaluó la efectividad de las terapias post-progresión estándar después de la interrupción del tratamiento en el estudio en PALOMA-3 para determinar si el beneficio significativo de PFS conferido por palbociclib + fulvestrant se extiende al tratamiento subsiguiente. Los objetivos de este estudio fueron describir el patrón de progresión de la enfermedad, describir los patrones de las terapias subsiguientes y evaluar el efecto del tratamiento de estudio en las terapias subsiguientes. Métodos: Se estudiaron mujeres mayores de 18 años con cáncer localmente avanzado o metastásico con HR+, HER2- que recayeron o tuvieron progresión de la enfermedad con terapia endocrina previa (inhibidores de la aromatasa para las mujeres posmenopáusicas y tamoxifeno para las mujeres pre/perimenopáusicas). Se permitió un ciclo previo de quimioterapia para el cáncer de mama avanzado. El tratamiento del estudio se continuó hasta la progresión objetiva de la enfermedad. Resultados: A la fecha de corte, el 23 de octubre de 215, la mediana de seguimiento fue de 15.8 meses para los pacientes tratados con palbociclib + fulvestrant y de 15.3 meses para los pacientes que habían recibido placebo + fulvestrant. Se observaron un total de 333 eventos de PFS; 2 eventos en el grupo de palbociclib y 133 en el grupo placebo. La mediana de la PFS en el grupo de palbociclib en la población ITT fue de 11.2 meses (IC 95%: ) vs. 4.6 meses ( ) con placebo; HR:.5 (IC 95%:.4-.62), p<.1. En ambos grupos de tratamiento, los sitios más comunes de progresión de la enfermedad fueron el hígado (149 [75.3%] y 94 [72.3%]) y el hueso (55 [27.8%] y 43 [33.1%]) en los grupos palbociclib y placebo, respectivamente. Hubo 328 (63.%) pacientes con progresión de la enfermedad, 198 (57.1%) en el grupo palbociclib y 13 (74.7%) en el grupo placebo. 29 pacientes recibieron terapia sistémica post-progresión, 172 (86.9%) en el grupo palbociclib y 118 (9.8%) en el grupo placebo. Los regímenes de post-progresión más frecuentes fueron everolimus (3 [15.2%] palbociclib y 3 [23.1%] placebo), capecitabina (57 [28.8%] y 32 [24.6%]), paclitaxel (22 [11.1%] y 23 [17.7%]), y exemestano con o sin everolimus (34 [17.2%] y 28 [21.5%]). Para los pacientes con progresión de la enfermedad post-estudio, la mediana de tiempo hasta el inicio del tratamiento subsecuente fue más larga en el grupo palbociclib que en el grupo placebo, y al final del tratamiento, la mediana de tiempo también fue larga en el grupo palbociclib, independientemente de la modalidad post-tratamiento. (Figura 1) El análisis del tiempo transcurrido hasta el final de la siguiente línea de tratamiento mostró que la razón de riesgo entre los grupos de tratamiento fue de.62 (IC 95%: , p=.1) a favor del tratamiento con palbociclib, similar al aná- 22

7 lisis actualizado de la población con ITT, apoyando el hecho de que el tratamiento con palbociclib no tiene un efecto sobre el beneficio de los tratamientos posteriores. Conclusiones: El análisis actual demuestra que el efecto del tratamiento de palbociclib combinado con fulvestrant se mantiene a través de la siguiente línea inmediata de tratamiento después de la progresión, y que la progresión después del tratamiento con palbociclib no tiene efecto sobre el beneficio terapéutico derivado de tratamientos posteriores. Figura 1. Estimados Kaplan-Meier de la duración del tratamiento (post-estudio) para los pacientes con progresión de la enfermedad Tiempo desde la primera dosis hasta el final del tratamiento de estudio Tiempo desde el inicio hasta el final de las terapias subsiguientes n=142 PAL+FUL 6.9 ( ) Todas las terapias 4.3 ( ) n=17 PBO+FUL 3.7 ( ) Todas las terapias 5.7 ( ) n=124 PAL+FUL 6.1 ( ) CTX 4.8 (3.7-6.) n=88 PBO+FUL 3.7 (2.3-4.) CTX 5.9 ( ) n=57 PAL+FUL 7.6 ( ) ET 3.4 ( ) n=47 PBO+FUL 4.2 ( ) ET 4.4 ( ) n=44 PAL+FUL 7.1 ( ) TT 3.4 ( ) n=42 PBO+FUL 4. ( ) TT 5. ( ) Mediana del tiempo (IC 95%), meses CTX: quimioterapia; ET: terapia endocrina; FUL: fulvestrant; PAL: palbociclib; PBO: placebo; TT: terapia blanco Adaptado de Turner N, André F, Cristofanilli M, et al. Treatment Postprogression in Women With Endocrine-Resistant HR+ HER2- Advanced Breast Cancer Who Received Palbociclib Plus Fulvestrant in PALOMA-3. P Poster presented at the 39th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 6-1, 216; San Antonio, TX, USA 23

8 Fulvestrant más palbociclib vs. fulvestrant más placebo para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con RH+, HER2- que progresó después de la terapia endocrina (PALOMA-3): Análisis final Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormonereceptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 216;17(4): Objetivo: Confirmar los resultados previos con un seguimiento extendido y mostrar los resultados de los análisis por subgrupos y biomarcadores. Métodos: En este ensayo clínico, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, fase lll, mujeres mayores de 18 años con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos, HER2 negativo (HER2-), que progresaron posterior a la terapia endocrina fueron estratificadas por sensibilidad a la terapia hormonal previa, estatus menopáusico y la presencia de metástasis viscerales en 144 centros en 17 países. Las pacientes elegibles fueron aleatorizadas para recibir palbociclib oral (125 mg diarios por 3 semanas seguido de una semana de descanso por ciclos de 28 días) más 5 mg de fulvestrant (intramuscular en los días 1 y 15 del ciclo 1, posteriormente en el día 1 de ciclos de 28 días subsecuentes) o placebo más fulvestrant. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, la aparición de efectos tóxicos inaceptables, retiro del consentimiento, o muerte. El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por los investigadores. El análisis fue en la población por intención a tratar. Resultados: Entre octubre 7 de 213 y agosto 26 de 214, se incluyeron 521 pacientes y fueron aleatorizadas para recibir fulvestrant y palbociclib (n=347) o fulvestrant y placebo (n=174). De las cuales 347 (67%) presentaban metástasis a dos o más sitios, y 46 (78%) presentaban enfermedad medible. Hasta el 16 de marzo de 215, ocurrieron 259 eventos de PFS, 145 eventos en 347 pacientes en el grupo palbociclib y 114 eventos en 174 pacientes en el grupo control. La mediana de seguimiento fue de 8.9 meses (rango intercuartílico [IQR] ), en ese momento 191 pacientes (55%) en el grupo palbociclib y 51 pacientes (29%) en el grupo control permanecían en tratamiento. En el grupo fulvestrant más palbociclib 128 (37%) de 347 pacientes suspendieron el tratamiento debido a la progresión de la enfermedad en comparación con 17 (61%) de 174 pacientes en el grupo fulvestrant más placebo. La mediana de PFS fue 9.5 meses (IC 95%, ) en el grupo palbociclib en comparación con 4.6 meses (IC 95%, ) en el grupo placebo (HR:.46; IC 95%, ; p<.1). (Figura 1) El análisis por subgrupos fue generalmente consistente con los resultados de la población global. La eficacia de fulvestrant más palbociclib o la probabilidad de presentar progresión de la enfermedad más de 6 meses después de la inclusión al estudio no se asociaron significativamente con los niveles de expresión de los receptores de estrógeno o de progesterona, ni con la presencia de mutaciones en el gen PIK3CA. Los eventos adversos grado 3 ó 4 más comunes fueron neutropenia (223 [65%] en el grupo palbociclib y uno [1%] en el grupo placebo), anemia (1 [3%] y tres [2%]) y leucopenia (95 [28%] y dos [1%]). Ocurrieron eventos adversos graves en 44 pacientes (13%) de 345 en el grupo palbociclib y 3 (17%) de 172 pacientes en el grupo placebo. La neutropenia febril fue poco común en ambos grupos (tres pacientes vs. un paciente). No ocurrieron muertes en ningún grupo como resultado de eventos tóxicos relacionados con el tratamiento durante el estudio o en los 28 días de seguimiento posteriores a la última dosis. 2

9 Conclusiones: Seleccionar como objetivo CDK4 y CDK6 representa un nuevo, eficaz y seguro abordaje terapéutico para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico, sin importar el grado de sensibilidad a la terapia endocrina, los niveles de expresión de receptores estrogénicos y de progesterona, o las mutaciones en PI3K. La combinación fulvestrant más palbociclib puede ser considerada como una opción de tratamiento en pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos, HER2-, recurrente, que ha progresado posterior a terapia endocrina. Figura 1. Curva Kaplan-Meier de la evaluación por los investigadores de la supervivencia libre de progresión entre las pacientes en la población por intención a tratar Supervivencia libre de progresión (%) Fulvestrant + palbociclib Fulvestrant + placebo 2 HR.46 (IC 95% ; p<.1) Número en riesgo Tiempo (meses) Fulvestrant + palbociclib Fulvestrant + placebo Adaptado de Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 216;17(4):