LA QUIMIOTERAPIA A QUIEN? CUANDO? COMO? Jaume Capdevila. GI and Endocrine Tumor Unit Vall d Hebron University Hospital

Transcripción

1 LA QUIMIOTERAPIA A QUIEN? CUANDO? COMO? Jaume Capdevila GI and Endocrine Tumor Unit Vall d Hebron University Hospital

2 ESMO GUIDELINES GEP-NETs Öberg K, et al. Ann Oncol 2012

3 FASES DEL CICLO CELULAR

4 MECANISMOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR

5 RELACIÓN CICLO CELULAR Y FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS

6 Cumulative survival G1 G2 G G1 G G3 G1 vs G2 G1 vs G3 G2 vs G3 P =.040 P.001 P Time (months) Pape UF, et al. Cancer. 2008

7 Grande E, et al. Clin Transl Oncol. 2010

8 ESTREPTOZOCINA Finales de los 50s Streptomyces achromogenes Mitad de los 60s se descubrió su afinidad para las cels β de los islotes pancreáticos 1982 aprobación FDA para el tratamiento pnets

9 ESTUDIOS CON ESTREPTOZOCINA Regimen Phase No. of Pts Tumour RR (%) Median OS (mos) PFS (mos) Year Prospective Studies STZ + 5-FU III STZ III STZ + DOX III STZ + 5-FU III CLZ III Retrospective Studies STZ + DOX + 5-FU STZ + 5-FU + Cisplatin

10 Evaluaciones tumorales: Alteraciones físicas Hepatomegalia tumoral Rx Torax Imagen isotópica hepática (lesiones >5 cm) Marcadores tumorales / hormona séricas Moertel C, et al. N Engl J Med, 1992

11 Moertel C, et al. N Engl J Med, 1992

12 Moertel C, et al. N Engl J Med, 1992

13 ESTUDIO RETROSPECTIVO STREPTOZOCINA + DOXORRUBICINA + 5FU Enfermedad evaluable por TC / RM RECIST Kouvaraki MA, et al. J Clin Oncol. 2004

14 STREPTOZOCINA + DOXORRUBICINA + 5FU Kouvaraki MA, et al. J Clin Oncol. 2004

15 Sun W, et al. J Clin Oncol ESTRETOZOCINA + 5FU EN CARCINOIDES Régimen ORR (%) PFS (m) OS (m) FU/Dox FU/STZ

16 TEMOZOLAMIDA EN TNEs Regimen Phase No. of Pts Tumour RR (%) Median OS (mos) PFS (mos) Prospective Studies DTIC II Temozolomide + thalidomide II NR* NR* Temozolomide + bevacizumab II Temozolomide + everolimus I/II Retrospective Studies Temozolomide (diverse regimens) Temozolomide (single agent) Temozolomide + capecitabine Year

17 TEMOZOLAMIDA EN TNEs Kulke M, et al. Clin Cancer Res 2009

18 Kulke M, et al. Clin Cancer Res 2009

19 TEMOZOLAMIDA EN TNEs Kulke M, et al. Clin Cancer Res 2009

20 ESTUDIO RETROSPECTIVO TEMOZOLAMIDA + CAPECITABINA Capecitabine 750 mg/m 2 x 2 x tgl. (days 1 14) Temozolomide 200 mg/m 2 x 1 (days 10 14); every 28 days Progressive Disease Partial Response G3 4 adverse events (12%): anaemia, thrombocytopenia, elevation of liver enzymes 70% PR (RECIST) n=30: 22 NF; 2 gastrinoma; 2 insulinoma; 2 VIPoma; 1 glucagonoma; 1 gastrinoma/glucagonoma Strosberg JR, et al. Cancer 2011

21 Strosberg JR, et al. Cancer 2011 ESTUDIO RETROSPECTIVO TEMOZOLAMIDA + CAPECITABINA mpfs: 18 months

22 ESTUDIO RETROSPECTIVO TEMOZOLAMIDA + CAPECITABINA Lopez C, Jimenez P, Crespo G, et al. ESMO 2013

23 THE STANDARD TREATMENT FOR G3 NECS CISPLATIN + ETOPOSIDE pts OR Response duration (months) Median Survival (months) Moertel % 8 19 Mitry % 9 15 Fjallskog % 9 - Welin 2011 (TMZ+CPC+BV) 25 33% 19 22

24 COMO INTEGRAR CARGA TUMORAL/AGRESIVIDAD Treatment goals: For Tumor Control and QoL Advanced, unresectable, well-to moderately differentiated NETs: Primary Treatment Goals High Tumor Response/Control & QoL Tumor Response/Control Rapid Tumor Response Tumor Burden QoL & Tumor Control Tumor Control & QoL Tumor Control/ Response QoL & Tumor Control Tumor Control & QoL Tumor Control & QoL Low Low Tumor Aggressiveness (e.g. Ki67) Moderate (up to Ki67=20%)

25 MTTs/CHT Liver-Directed PRRT Chemotherapy MTTs Liver-Directed PRRT Surveillance SSA MTTs Liver-Directed PRRT MTTs/CHT Liver-Directed PRRT

26 POSICIONAMIENTO DE LA QT EN TNEs ELEVADA CARGA TUMORAL SINTOMATOLOGÍA RELACIONADA CON CARGA TUMORAL BIOMARCADORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA A QT Ki 67 MGMT? NO EVIDENCIA EN ADYUVANCIA. NEOADYUVANCIA?

27 PROS Y CONTRAS DE LA QT Y LAS TERAPIAS DIRIGIDAS QUIMIOTERAPIA A FAVOR Mayores tasas de respuestas Mayor probabilidad de mejoría sintomática relacionada con la carga tumoral EN CONTRA Pequeñas cohortes prospectivas o series retrospectivas Estudios muy antiguos (problemas metodológicos) Sin evidencia de impacto en supervivencia Toxicidad TERAPIAS DIRIGIDAS A FAVOR Alto nivel de evidencia (estudios fase III controlados con placebo) Aumento en Supervivencia Libre de Progresión Mejor perfil de seguridad Posibilidad de tratamiento prolongado EN CONTRA No evidencia de Aumento en Supervivencia Baja tasa de respuestas (<10%) QoL a largo plazo

28 CLINICALTRIALS.GOV

29 ESTUDIO GETNE1206 (SEQTOR) Randomized phase III open label cross-over study to compare the efficacy and safety of everolimus followed by chemotherapy with STZ- 5FU upon progression or the reverse sequence, chemotherapy with STZ-5FU followed by everolimus upon progression, in advanced progressive pnets Arm A: Everolimus Everolimus (10 mg, daily) (10 mg, daily) Progression Arm B: STZ-5FU STZ-5FU (Moertel or Uppsala) (Moertel or Uppsala) Primary Endpoint: Rate of second progression free survival at 84 weeks of treatment

30 GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN