TUMORES NEUROENDOCRINOS GASTROENTERO-PANCREÁTICOS DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION

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Gonzalo García Ponce
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1 TUMORES NEUROENDOCRINOS GASTROENTERO-PANCREÁTICOS DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION Felip Vilardell, Xavier Matias-Guiu Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Lleida Societat Catalano-Balear d Oncologia, 19 de marzo 2013

Matias-Guiu Hospital Universitari Arnau de Vilanova,

2 NEOPLASIAS NEUROENDOCRINAS GASTROENTEROPANCREÁTICAS Todos son potencialmente malignos, pero: Difieren considerablemente en su capacidad metastatizante. Difieren en su composición hormonal y síndrome hormonal asociado. Notable complejidad biológica, diversidad funcional.

3 Neuroendocrine cells in the Gut and Pancreas Gut Pancreas ECL-cells (Histamine, CgA, gastrocalcin?) G-cells (Gastrin) S-cells (Somatostatin) P-cells (unknown secretory product) EC-cells (Serotonin, Tachykinins, CgA) Other neuroendocrine cells and peptidergic neurons Common stem-cell in the pancreatic ducts β-cell (Insulin) α-cell (Glucagon) D-cell (Somatostatin) PP-cell (Pancreatic polypeptide) D1 (unknown secretory product)

Tachykinins, CgA) Other neuroendocrine cells and peptidergic neurons Common stem-cell in the pancreatic

4 NEOPLASIAS NEUROENDOCRINAS GASTROENTEROPANCREÁTICAS Dificultad de clasificarlos y de predecir su comportamiento biológico: Siegfried Oberndorfer (1907): carcinoide para referirse a ciertos tumores ileales. Clasificación de Williams & Sandler (1963) Clasificación de C. Capella, P.U. Heitz, E. Solcia et al. (1995): Se propone sustituir el término carcinoide por neuroendocrino : Clasificación de E. Solcia et al. de los GEP-NENs (OMS 2000) Clasificación de P.U. Heitz et al. de los NENs pancreáticos (OMS 2004)

Clasificación de Williams & Sandler (1963) Clasificación de C. Capella, P.U. Heitz, E. Solcia et al.

5 CRITERIOS PARA LA CLASIFICACIÓN CLINICOPATOLÓGICA DE LOS TUMORES ENDOCRINOS PANCREÁTICOS (OMS 2004) 1. Tumor endocrino bien diferenciado 1.1 Benigno : Confinado al páncreas, < 2 cm, < 2 mitosis/10 CGA, Ki67 < 2%, no angioinvasivo, no invasión perineural. 1.2 Comportamiento incierto: Confinado al páncreas y una o más de las siguientes características: 2cm, 2-10 mitosis/10 CGA, Ki67 > 2%, invasión angiolinfática o perineural. 2. Carcinoma endocrino bien diferenciado (bajo grado de malignidad): Infiltración local y/o metástasis. 3. Carcinoma endocrino pobremente diferenciado/carcinoma de célula pequeña: Alto grado de malignidad, > 10 mitosis/10 CGA. 4. Carcinoma mixto exocrino-endocrino (MEEC)

2 Comportamiento incierto: Confinado al páncreas y una o más de las siguientes características: 2c

7 PROCEDIMIENTO DIAGNÓSTICO ESTANDARIZADO SOBRE BIOPSIA O PIEZA QUIRÚRGICA Una vez reconocida una morfología con características neuroendocrinas en H&E: 1º Demostración de los marcadores neuroendocrinos: Sinaptofisina Cromogranina A 2º Establecer el grado de diferenciación y proliferación: Grado de diferenciación: Bien diferenciado o pobremente diferenciado. Actividad proliferativa: Número de mitosis en 40 CGAs con la mayor actividad y seleccionando 10 campos (mitosis por 10 CGAs) % Ki67 (MIB1) de 2000 células en áreas de máxima inmunotinción (i.e. contar 20 grupos de 100 células)

Grado de diferenciación: Bien diferenciado o pobremente diferenciado.

8 GRADACIÓN DE LOS GEP-NETs (basado en el nº de mitosis y/o Ki67 ) Grado Mitosis / 10 CGA Índice Ki67 (%) G1 1 2% G % G3 > 20 > 20% CGA = Campo de gran aumento; al menos 40 campos en áreas de máxima densidad mitótica Ki67 (anticuerpo MIB-1), % de 2000 células en áreas de máxima tinción nuclear.

Campo de gran aumento; al menos 40 campos en áreas de máxima densidad

9 NUEVA CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS GASTROENTEROPANCREÁTICOS (GEP-NENs)(OMS 2010) 1. Tumor neuroendocrino (NET) G1 (Ki67 2%) (carcinoide) y NET G2 (Ki %). Nota: NET G1 y NET G2 se consideran tumores bien diferenciados 2. Carcinoma neuroendocrino (NEC) G3 de célula grande (Ki67 > 20%) odecélula pequeña. 3. Carcinoma mixto adenoneuroendocrino (MANEC)

Nota: NET G1 y NET G2 se consideran tumores bien diferenciados 2.

11 OMS 2000 OMS Tumor endocrino bien diferenciado 1.1 Benigno (Ki67 < 2%) 1.2 Incierto (Ki67 > 2%) 2. Carcinoma endocrino bien diferenciado 3. Carcinoma endocrino pobremente diferenciado / célula pequeña 4. Carcinoma mixto exocrino-endocrino 1. NET G1 (Ki67 2%) y NET G2 (Ki %) 2. NEC G3 (Ki67 >20%) 3. MANEC

16 Marcadores Opcionales - Cromogranina B, CD-56, CD-57 - Hormonas - Marcadores específicos de origen: TTF1, CK7, ASH1 en pulmón, PDX1, CDX2, CDH17 en pancreas o intestino -Marcadores pronósticos o predictivos

17 MARCADORES PRONÓSTICOS EN NETs BIOMARCADORES Más en NET G1-G2 Ki67 CD117 Rprogesterona PTEN HEME OX E-Cadherina Angiopoyetina 2 CK19 AKT CD166 PAX8 ERCC1 P53 Más en NEC G3 Ki67 P63 Survivina GLUT1?

OX E-Cadherina Angiopoyetina 2 CK19 AKT CD166

18 MARCADORES PREDICTIVOS EN NETs 1. Receptores de Somatostatina 2. Moléculas de la vía AKT-mTOR 3. Timidilato sintasa 4. P-Akt activada

19 RECEPTORES DE SOMATOSTATINA (SSTR) Tanto los Pan NETs (gastrinomas, glucagonomas, vipomas) como los NETs intestinales expresan SR en el % de casos, de forma bastante homogénea. Los insulinomas muestran menor incidencia de expresión (50-70%). En general, los NET G1 y G2 expresan SSTR, mientras los NET G3 pueden no expresarlos. SST2 es el más expresado, seguido de SST1 y SST5. Actualmente hay disponibles buenos anticuerpos para IHQ anti-sst2.

Los insulinomas muestran menor incidencia de expresión (50-70%).

20 Expresión de mtor activado (pmtor) en GEP NETs Expresión IHQ de p-mtor en: 3 / 11 (27%) NET G1-G2 6 / 9 (67%) NEC G3

21 TIMIDILATO SINTASA es predictiva de respuesta a drogas anti-folatos (5-FU)

22 CARACTERÍSTICAS DE LOS GEP-NETs PANCREÁTICOS (PanNENs) La mayoría son solitarios, bien delimitados y bien diferenciados, de 1-5 cm. Los NENs múltiples son raros (sospechar MEN1 o VHL) Factores pronósticos: >2 cm, infiltración, angioinvasión, actividad proliferativa y metástasis. PanNETs (PanNENs bien diferenciados) pueden ser Funcionantes (insulinomas, gastrinomas, glucagonomas, VIPomas, etc), o No funcionantes

27 CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE LOS GEP-NETs PANCREÁTICOS (PanNENs) Insulinomas: Pequeños. Suelen tener un comportamiento benigno. 8-10% son >2 cm y entonces suelen ser malignos. 4-7% de pacientes con insulinomas son MEN1 o NF1. Gastrinomas: Solitarios, cabeza del páncreas, (descartar origen duodenal) Zollinger-Ellison esporádico y MEN1. Metástasis ganglionares y hepáticas en 30%. El riesgo aumenta con el tamaño. Supervivencia del 65% a 5 años, incluso con metástasis hepáticas es del 40% a 10 años. En pacientes con resección completa del tumor, supervivencia del % a 10 años.

28 CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE LOS GEP-NETs PANCREÁTICOS (PanNENs) Glucagonomas: Solitarios, grandes (3-7 cm) en la cola del páncreas. Eritema necrolítico migratorio Metástasis ganglionares y hepáticas en el 60-70% de casos en el momento del diagnóstico, pero los pacientes pueden sobrevivir muchos años. Vipomas: Solitarios, grandes, en cola del páncreas. Diarrea acuosa Metástasis ganglionares y hepáticas en el 60-70% de casos en el momento del diagnóstico. 94% de supervivencia a 5 años sin metástasis; supervivencia del 60% con metástasis. Somatostatinomas: Más frecuentes en duodeno, suelen ser malignos (NF).

29 CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE LOS GEP- NETs PANCREÁTICOS (PanNENs) PanNETs no funcionantes: Se detectan incidentalmente (cada vez con un menor tamaño) o bien cuando producen síntomas debido al tamaño, invasión de otros órganos o metástasis. Normalmente >2 cm en el momento del diagnóstico (habitualmente 5-6 cm), en cabeza del páncreas y malignos. La supervivencia global a 5 años es del 65%, del 45% a 10 años. Los que se diagnostican midiendo <2 cm se suelen curar con cirugía.

30 PAAF en el diagnóstico de TNEPs La PAAF, bien de masa pancreática o de metástasis hepática suele ser el primer procedimiento diagnóstico en los TNEPs no funcionantes, hallados de manera incidental en exploraciones mediante técnicas de imagen. Una PAAF adecuada, permitirá: Reconocer una morfología sospechosa: Células de aspecto plasmocitoide, aisladas y/o en grupos cohesivos, con ocasionales estructuras rosetoides, y con las características nucleares típicas: núcleos redondos u ovalados, cromatina en sal y pimienta. Con la ayuda de técnicas IHQ sobre el bloque celular, permitirá confirmar la naturaleza neuroendocrina así como orientar el grado del tumor.

31 Estadiaje de TNEPs

34 PROBLEMAS EN EL MANEJO DE LOS TNEPs CON LA CLASIFICACION ACTUAL 1º Valoración de mitosis y Ki 67 en biopsias, especialmente de metástasis. El índice Ki 67 o las mitosis pueden no ser necesariamente representativos de lo que ocurre en la globalidad del tumor 2º Probablemente no es lo mismo un Tumor Neuroendocrino, microscópicamente bien diferenciado, pero con mitosis y Ki 67 en el rango de G3, que un carcinoma neuroendocrino de célula pequeña o grande.

37 TUMORES NEUROENDOCRINOS GASTROENTERO-PANCREÁTICOS DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION Felip Vilardell, Xavier Matias-Guiu Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Lleida Societat Catalano-Balear d Oncologia, 19 de marzo 2013

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