Adenocarcinoma de Ampolla de Vater es la segunda neoplasia maligna más común de la región peri-ampular. 30% de DPC

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2 INTRODUCCIÓN Adenocarcinoma de Ampolla de Vater es la segunda neoplasia maligna más común de la región peri-ampular. 30% de DPC Amplia diferencia en sobrevida entre pacientes: Genera dificil interpretación de estudios y toma de decisiones. Surgen de cualquiera de los 3 epitelios que convergen en su localización: Duodenal Pancreatico Biliar

3 INTRODUCCIÓN Estudios randomizados no han demostrado beneficio con QT adyuvante Algunos estudios sugieren subdivisión según: apariencia histológica marcadores GI: apomucinas, citokeratinas, FT Diferentes fenotipos podrían responder a diferente QT: Gemcitabina: pancreatico FU: intestinal

4 INTRODUCCIÓN En el presente trabajo se validó una clasificación histomolecular con objetivo de: definir grupos pronósticos definir mejores estrategias terapéuticas

5 MÉTODOS Cohorte de entrenamiento: (de Sidney) Se obtuvieron datos clinico-patológicos y resultados de una cohorte de 72 pacientes consecutivos: dx de adenocarcinoma de ampolla de Vater tratados con intento curativo con DPC entre años hospitales escuela asociados al Australian Pancreatic Cancer Genome Initiative (APGI)

6 MÉTODOS Cohorte de validación: 2 cohortes adicionales de 90 y 46 pacientes, obtenidos de manera prospectiva: West of Scotland Pancreatic Unit, Glasgow, UK (entre 1992 y 2010) University Hospital of Verona, Verona, Italia (entre 1992 y 2010) En los 3 cohortes, 2 histopatologos especialistas en páncreas, ciegos, verificaron: diagnostico de adenocarcinoma de ampolla de Vater caracteristicas histopatologicas evaluadas

7 MÉTODOS Se clasificó a las neoplasias según subtipo: intestinal pancreatico-biliar mixto Subtipo intestinal: células columnares altas que forman glandulas elongadas (similar a adenocarcinoma de colon) Subtipo bilio-pancreatico: celulas con nucleo redondo que forman glandulas redondeadas (similar a carcinomas bilio-pancreaticos) Subtipo mixto: > 10% de ambos subtipos. Correspondió a solo 7% de las muestras.

8 MÉTODOS IHQ: En cohorte de Sidney se utilizaron 5 marcadores de rutina: CK7, CK20, MUC1, MUC2, CDX2 En cohortes de validación, solo se usaron los 2 marcadores que fueron pronósticos: CDX2 y MUC1

9 MÉTODOS IHQ: Se asignó score semi-cuantitativo: 0: ausencia de tinción 1+: tinción focal débil 2+: tinción difusa fuerte Para CDX2 se determinó ademas la fracción de celulas con tinción positiva.

10 MÉTODOS IHQ: Expresión CDX2 + se definió según socre H modificado: (intensidad x % celulas positivas): > 35 Expresión MUC1, MUC2, CK20 +: igual a cualquier tincion positiva Expresión CK7 +: tinción 2+

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13 MÉTODOS Analisis estadístico: Sobrevida media se estimó por método de Kaplan Meier y la diferencia fue evaluada usando log-rank test. Variables clinicopatologicas analizadas con P <.25 en log-rank test fueron sometidas a análisis multivariado mediante analisis de Cox de riesgos proporcionales. Objetivos primarios: Sobrevida global (cohortes de Sydney y Verona) y sobrevida enfermedad-específica (cohorte Glasgow)

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20 RESULTADOS Combinación de Criterios Histopatológicos y Moleculares: Fenotipo pancreatico-biliar: tumor con subtipo histologico BP asociado a MUC1 positivo y CDX2 negativo Fenotipo intestinal: tumor con subtipo histologico intestinal asociado a MUC1 negativo y CDX2 positivo.

21 RESULTADOS

22 20 % 0 % RESULTADOS Cohorte Sidney Cohorte Glasgow SV 5 años: 88.4 % SV 5 años: 66.7 % 46.9 % 28.6 %

23 RESULTADOS SV 5 años: 87.5 % 41.7 % 16.7 % Cohorte Verona

24 DISCUSIÓN En este estudio se identificaron fenotipos clinicamente relevantes refinando la clasificación histológica con el agregado de criterios moleculares. Los resultados fueron validados de forma independiente en 2 cohortes adicionales de pacientes. Esta clasificación con valor pronóstico es potencialmente importante en una patología con un rango amplio de resultados en sobrevida. Podría ayudar a seleccionar diferentes esquemas de QT adyuvante.

25 DISCUSIÓN Pacientes con fenotipo histomolecular intestinal, sin compromiso ganglionar, presentaron un pronóstico favorable (SV 5 años 85 %), siendo análogos a adenocarcinoma de colon estadio I-II. Estos pacientes podrían evitar QT adyuvante, disminuyendo morbilidad y costos. Los 2 grupos restantes, presentan un pronóstico relativamente pobre, y el beneficio de QT adyuvante podría ser mayor.

26 DISCUSIÓN Pacientes con fenotipo histomolecular PB podrían ser tratados como adenocarcinomas de pancreas y via biliar, con QT basada en gemcitabina, independientemente del estado ganglionar. Pacientes con fenotipo histomolecular intestinal, con compromiso ganglionar, podrían ser tratados de manera análoga a adenocarcinoma de colon estadio III, con QT basada en 5FU/LV.

27 DISCUSIÓN Estos enfoques podrían ser usados para interpretar estudios pasados y definir mejor el poder de estudios futuros: 40% de pacientes presentan fenotipo intestinal, sin compromiso ganglionar, por lo que un beneficio con QT adyuvante podría ser dificil de detectar. Evaluación prospectiva de este enfoque debería ser estimulada para definir su utilidad en la práctica clinica.

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