Predicción de riesgo de recurrencia en Cáncer de Colon Estadío II

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1 Predicción de riesgo de recurrencia en Cáncer de Colon Estadío II Dr. Hernán de la Fuente Servicio de Cirugía Instituto Clínico Oncológico Fundación Arturo López Pérez

2 Estadío II de Cáncer de Colon y Recto II A : T3 N0 M0 II B : T4a N0 M0 II C : T4b N0 M0 AJCC 7ª edición (2010) T4a : el tumor penetra la superficie del peritoneo visceral T4b : el tumor invade o se adhiere histológicamente a órganos vecinos Depósitos Tumorales Satélites (TD); focos tumorales adyacentes al tumor localizados en la grasapericolonicao mesenterio en ausencia de LN residuales tumorales o carcinomatosis

3 TNM 6 Cáncer de Colon Estadio II Sobrevida IIA /T3 N0 : 61 66% (SEER NCDB) IIB/T4 N0 : 47 55% (SEER NCDB) TNM 7 IIA/T3 N0 : 66% (SEER) IIB/T4aN0 : 58% (SEER) IIC/T4bN0 : 37% (SEER)

4 SVLE a 5 años en Estadío II Bajo Grado Alto Grado SV TA SV TA T3 N0 73% 77% 65% 70% T4 N0 60% 66% 51% 57% Cill et al, JCO 22, 2004

5 Elementos Clínicos utilizados para determinar Riesgo de Recurrencia (RR) en Estadío II de Cáncer Colorectal Perforación u obstrucción intestinal Estadío T Nº de Linfo nodos examinados Grado tumoral Invasión Linfática y vascular Márgenes NCCN v ASCO recommendations on Adjuvant Chemotherapy for Stage II Colon Cancer, JCO, 2004

6 Por lo tanto, en Cáncer de Colon Estadío II: 1. No hay marcadores moleculares predictores de Riesgo de Recurrencia validados en la práctica clínica 2. No hay marcadores validados que identifiquen qué pacientes se benefician o no de Quimioterapia adyuvante 3. Las Guías Clínicas sólo categorizan paciente en Alto Riesgo o Riesgo Estándar 4. De ello se deriva que la decision de administrar Quimioterapia adyuvante a los pacientes de Alto Riesgo se sustente en que se lograría un beneficio de SV

7 Factores Pronósticos (AJCC) CEA preoperatorio Depósitos Tumorales Satélites Intensidad de respuesta tumoral a Neoadyuvancia (CAP) Inestabilidad Microsatelital (MSI) Invasión perineural y linfovascular Mutación del KRAS 18q LOH

8 Otros factores pronósticos (AJCC) Tipo Histológico Mal pronóstico Carcinoma de células pequeñas Carcinoma con células en anillo de sello Carcinomas indiferenciados Buen pronóstico Carcinoma medular Grado Histológico

9 Marcadores Moleculares MSI (Inestabilidad Microsatelital) 18 q LOH Mutación del Transforming Growth Factor β receptor II (TGFBR2) Thymidylate Synthase (TS) Sobreexpresión del EGFR Mutación del KRAS Asociados a pronóstico o respuesta a tratamiento independientemente del estadío tumoral o grado histológico en estudios RETROSPECTIVOS

10 Técnicas de detección de marcadores moleculares MSI 18q LOH TGFBR2 Thymydilate Synthase EGFR K RAS PCR PCR PCR IHC IHC /FISH PCR

11 MSI Microsatelites: secuencias de DNA compuestas de 1 6 bases que se repiten periódicamente en el genoma Pueden mutar por desalineación durante la replicación Normalmente esta anormalidad es reparada por el Mismatch Repair System (MMR) Defectos en 4 enzimas del MMR se han relacionado con CCR (MLH1 MSH2 MSH6 PMS2)

12 MSI En muestras de tejido tumoral si se detectan 2 o + marcadores de MSI comparado con tejido normal se clasifica como MSI alto (1 = bajo /0 = estable MSS) 60 70% de los CCR son MSS 15 20% MSI Bajo 15 20% MSI Alto (asociado a cáncer de colon derecho/tu pobremente diferenciadosmucinosos/ Sd de Lynch)

13 MSI y pronóstico MSI Alto se asocia a > SV MSI Alto se asocia a mala o no respuesta a QMTP (5FU) El MMR juega un rol fundamental en el reconocimiento del daño del DNA producido por la QMTP Si reconoce el daño inicia la apoptosis Dado que el MMR está dañado en los MSI altos este proceso no se inicia

14 18q LOH Pérdida de la heterozigocidad (pérdida de sectores de cromosomas) en el 18q En el 70% de los CCR el cromosoma 18q está borrado Se asocia a MAL pronóstico (menor SV) y a mala respuesta a QMTP con 5FU Factor pronóstico y predictivo

15 TGFBR2 (type 2 transforming growth factor β receptor) 30% de los CCR y 90% de los con MSI Alto Indicador de niveles altos de MSI High Se asocia a > SV

16 TS (Thymidylate Synthase) Altos niveles de TS en el tumor se asocia a POBRE SV, > tasa de recurrencia y mala respuesta a QMTP con 5FU Tumores con altas tasas de TS probablemente NO deberían ser tratados con esquemas de QMTP que contengan 5FU La sola presencia de altas tasas de TS es un factor pronóstico tan potente como tener LN +

17 EGFR y KRAS Sobreexpresión de EGFR y mutación del KRAS se asocian a mal pronóstico en CCR La mutación del codón 12 o 13 del KRAS se asocia a mayor tasa de recurrencia y menor SV En el codón 12 la mutación/sustitución de glicina por valina se asocia a baja SVLE y SV global Sobreexpresión de EGFR está presente en el 80% de los CCR Las mutaciones del KRAS se asocian a pobre respuesta a QMTP

18 Predicción de respuesta a terapia con marcadores moleculares Concepto de Etapificación Molecular Potencialidad para: Predecir evolución clínica Riesgo de recurrencia Sensibilidad a regímenes específicos de QMTP Predecir resistencia específica a QMTP

19 La utilización de marcadores moleculares para predecir el comportamiento clínico de los tumores es el futuro de la Oncología

Historia Clínica Hombre de 54 años con ictericia progresiva. Laboratorio: bilirubina 7.6 mg/dl, fosfatasa alcalina 402 IU/L, transaminasas, amilasa y lipasa normales. US dilatación proximal del colédoco

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